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1、新藥研發(fā)過程及項目管理,提綱,一、研發(fā)流程及項目管理 二、藥學研究及管理 原料藥研究 制劑研究 質(zhì)量研究 三、正大天晴研發(fā)管理制度簡介,新藥研發(fā)流程,臨床前研究 (GLP),臨床研究 (GCP),工業(yè)化生產(chǎn) (GMP),申報臨床,申報生產(chǎn),兩報兩批,以化學藥為例,項目啟動,合成路線確立,制備粗品、小試樣品和精制品,實驗室放大,車間放大,申報臨床,批臨床,申報生產(chǎn),處方工藝研究,車間放大,申報臨床,批臨床,臨床試驗,申報生產(chǎn),批生產(chǎn),批生產(chǎn),處方工藝研究 小試樣品試制,車間放大,申報臨床,批臨床,生產(chǎn)臨床樣品,申報生產(chǎn),項目啟動,合成路線確立,制備粗品、小試樣品和精制品,實驗室放大,生產(chǎn)臨床樣品

2、用原料藥,制劑研發(fā),原料藥研發(fā),全過程： 質(zhì)量研究,研發(fā)項目管理,藥物研究院,南京研究所,連云港研究所,質(zhì)量管理部,項目發(fā)展部,化學部,制劑部,分析部,中藥室,新藥篩選室,生物藥物室,化學1部,化學2部,分析部,制劑部,共建實驗室,博士后工作站,植化室,生化室,注冊事務部,醫(yī)學事務部,藥理事務部,科研管理辦公室,組織機構(gòu),吸入送藥中心,氘代藥物中心,立項調(diào)研,該課題產(chǎn)品的主要特點、技術(shù)創(chuàng)新點、國內(nèi)外專利情況，市場需求狀況、競爭產(chǎn)品情況、是否存在商業(yè)機會。 該課題產(chǎn)品的經(jīng)濟費用預測。包括：生產(chǎn)制造成本、能源消耗、環(huán)保情況、未來定價及預期盈利情況。 本公司對該產(chǎn)品生產(chǎn)的適應情況。如：生產(chǎn)能力是否適

3、應、技術(shù)能力能否達到等。 該課題投入開發(fā)的時間，包括分階段時間及費用開支等。 整理立項報告（研發(fā)中心、市場部、知識產(chǎn)權(quán)部） 批準立項,課題組成立,課題組成員組成及分工 課題協(xié)調(diào)人:原料+制劑 課題負責人：原料或制劑 課題成員，包括：工藝研究、質(zhì)量研究、中試研究、藥理毒理監(jiān)查、臨床監(jiān)查等等 課題組成員備案,課題協(xié)調(diào)人工作職責 建立并逐步完善課題小組 制訂研發(fā)計劃 組織實施：直到生產(chǎn)上市，至少6批 全過程監(jiān)督管理 合作開發(fā)課題，與合作單位聯(lián)系溝通：資料交接、工藝交接、樣品交接、質(zhì)量研究方法轉(zhuǎn)移等等。,研發(fā)計劃及實施,課題組成立，制訂研究計劃 著手準備申報資料 質(zhì)量標準形成初稿 申報資料基本成型 申

4、報資料最終定稿（召開全體會議） 收到補充資料通知 課題遇到問題,課題組會議,季度任務目標管理,課題組制訂季度計劃 部室負責人匯總 批準計劃 個人制訂計劃 總結(jié)本季度工作 自我總結(jié)評價 部室主管評價 激勵制度：彈性業(yè)績考核,技術(shù)資料的審查,課題組成員 部室負責人 原料/制劑負責人 總協(xié)調(diào)人 注冊事務部：形式審查 質(zhì)量管理部：技術(shù)總監(jiān),原料藥研究,原料藥研究內(nèi)容,工藝開發(fā) 中試放大 工藝驗證 質(zhì)量研究及質(zhì)量控制,工藝開發(fā),路線設(shè)計 查閱文獻，確定擬開發(fā)原料藥的名稱和化學結(jié)構(gòu)； 對文獻報道的各種合成路線的優(yōu)缺點進行分析、比較，設(shè)計或選擇合成路線，要求避開專利、成本可控、操作簡易、便于工業(yè)化。,工藝參

5、數(shù)研究 以提高收率和純度、簡化操作和便于工業(yè)化生產(chǎn)、穩(wěn)定工藝為目的。結(jié)合TLC或HPLC、GC等監(jiān)控手段，對包括反應溶劑、試劑、催化劑、投料比、溫度、壓力、時間等進行優(yōu)化； 對工藝參數(shù)優(yōu)化結(jié)果按步驟列表總結(jié)，比較內(nèi)容包括選擇溶劑、試劑、反應溫度、時間、收率、純度、殘留雜質(zhì)情況等。,打通合成路線 參考文獻方法，通過化學反應、純化分離等手段，按照設(shè)計路線得到各步中間體和終產(chǎn)品； 通過質(zhì)譜、核磁等手段對各步驟中間體和成品進行結(jié)構(gòu)鑒定。以鑒定的結(jié)果是否和目標化合物相符為標志，確認路線是否打通； 根據(jù)打通路線的初步工藝參數(shù)研究結(jié)果，設(shè)計工藝優(yōu)化方案。,中試放大,過程控制和雜質(zhì)譜分析 在工藝參數(shù)研究過程中

6、，結(jié)合分析檢測人員的雜質(zhì)追蹤結(jié)果，從起始原料開始逐步分析雜質(zhì)譜，建立和完善過程控制； 雜質(zhì)譜分析：反映從起始原料至中間體直至成品的雜質(zhì)衍化和去除途徑，包括降解雜質(zhì)的分析； 過程控制：應包括原輔料質(zhì)量控制、工藝參數(shù)控制、設(shè)備操作控制、反應過程監(jiān)控、后處理監(jiān)控、中間體質(zhì)量控制、粗品質(zhì)量控制、成品質(zhì)量控制。,質(zhì)量研究與質(zhì)量控制,雜質(zhì)制備 在申報路線基本確立后，基于雜質(zhì)譜分析結(jié)果，制備雜質(zhì)譜列表中所列雜質(zhì)。成品中實際檢出雜質(zhì)或主要降解雜質(zhì)，應優(yōu)先制備； 雜質(zhì)制備的基本方法：化學反應制備、分離純化制備、破壞分離純化制備。,鹽、晶型和粒度研究 1.1類新藥需對成藥的鹽進行研究，根據(jù)生物利用度研究結(jié)果，確定

7、擬開發(fā)的鹽。 對藥物的多晶現(xiàn)象進行研究，并和原研上市晶型進行對比，對擬定開發(fā)晶型的穩(wěn)定性進行研究?？诜y溶性固體制劑，尤須關(guān)注。根據(jù)制劑處方要求，對粒度進行控制； 晶型的主要影響因素包括：純度、溶劑、溫度、攪拌。需找到最佳的工藝結(jié)合點，穩(wěn)定制備所需晶型； 粒徑：會影響原料藥的均勻度，一般應為分散的粉末。根據(jù)制劑處方工藝的需要，有時需要進一步加工成具體粒度。,樣品檢驗和雜質(zhì)追蹤： 樣品首次送檢 送檢人員需提供反應物料平衡方程式，分析人員根據(jù)反應物料平衡方程式開發(fā)分析方法； 送檢人員需提供樣品的溶解性、酸堿中的穩(wěn)定性等基本信息，分析人員需對樣品的待測溶液穩(wěn)定性進行初步研究。 起始原料 外購起始原料

8、，需提供檢驗報告、制備路線、中間體和粗品，以便于分析人員開發(fā)分析方法。,雜質(zhì)追蹤 基本確立申報路線后，工藝人員需按步驟提供反應原料、反應液、粗品、精制品、精制母液供分析，以確定工藝過程的雜質(zhì)衍化和去除途徑，并列表總結(jié)。對單雜大于0.5%，并在下步發(fā)生轉(zhuǎn)化的雜質(zhì)，必須解析其結(jié)構(gòu)，推測并驗證轉(zhuǎn)化途徑。 雜質(zhì)限度研究 按步驟對雜質(zhì)限度進行研究，至少提供一批限度以下的樣品進行工藝研究，以提供限度制定依據(jù)。,樣品制備和使用： 精制工藝 終產(chǎn)品不僅有關(guān)物質(zhì)要求合格，同時含量、溶劑殘留、晶型、熾灼殘渣、干燥失重、重金屬等均要求合格。需合理設(shè)計精制工藝流程，一般包括溶解、吸附、過濾、結(jié)晶、干燥、粉碎等步驟。應

9、明晰每一環(huán)節(jié)所去除的雜質(zhì)種類或目的。 終產(chǎn)品的精制原則：通過合理設(shè)計，有效去除各種雜質(zhì)，獲取符合藥用要求的終產(chǎn)品。,樣品制備 按擬定申報路線和工藝制備樣品 樣品檢驗 樣品使用前，必須經(jīng)過HPLC、GC等檢驗，關(guān)鍵質(zhì)量指標合格后方可交給有關(guān)部門使用。 樣品統(tǒng)計 需按項目分類列表統(tǒng)計樣品信息，包括批號、批量、檢驗報告、使用量、剩余量、使用部門、使用日期等信息。,工藝驗證,制訂工藝規(guī)程 設(shè)計工藝驗證方案 連續(xù)生產(chǎn)三批,制劑研究,處方開發(fā)過程,按藥物性狀分,固體制劑 液體制劑 氣霧劑 半固體制劑 ,按給藥途徑分,口服 注射 外用 ,以口服固體制劑( 仿制 )為例,選擇劑型： 原料藥 基本性質(zhì)：化學名稱

10、結(jié)構(gòu)式分子式分子量性狀、引濕性、生物藥劑學分類. 用量（規(guī)格） 晶型 溶解度：不同PH 粒度 穩(wěn)定性 輔料相容性,處方工藝開發(fā) 輔料篩選： 粘合劑、崩解劑、增溶劑、潤滑劑、包衣成分 型號、用量 粉體學性質(zhì)比較：休止角、堆密度、振實密度、壓縮指數(shù)、豪斯比、可壓性、中間體含量均勻度 溶出度比較：溶出曲線,初步確定處方、制法 實驗室樣品與參比制劑溶出曲線相似度比較 處方工藝再調(diào)整 溶出曲線再比較： 相似因子高于50，差異因子低于15。 確定工藝,中試工藝,中試放大制備 多批次比較（與參比制劑） 有關(guān)物質(zhì) 溶出度 含量 雜質(zhì)譜 溶出曲線：四種溶出介質(zhì),對原輔料的要求,保存好發(fā)票復印件； 供應商審計報告

11、，注冊證； 質(zhì)量標準，或進口注冊標準； 批號、廠家檢驗報告 自檢，自檢報告； 領(lǐng)發(fā)料做好記錄,直接接觸藥品的包裝材料,保存好發(fā)票復印件； 供應商審計報告，注冊證； 質(zhì)量標準，或進口注冊標準； 批號、廠家檢驗報告 自檢，自檢報告； 領(lǐng)發(fā)料做好記錄,儀器設(shè)備,設(shè)備和儀器，專人管理，運行狀況良好； 使用時做好記錄,成品儲存及使用,成品倉庫，儲存條件，需經(jīng)過穩(wěn)定性考察 做好成品入庫及使用記錄，批號、規(guī)格、入庫數(shù)量、領(lǐng)用量、剩余量。 包裝材料、包裝規(guī)格與將來市售規(guī)格一致,參比制劑,保存好發(fā)票復印件； 內(nèi)、外包裝完整； 參比制劑的數(shù)量滿足實驗需求； 參比制劑的批號、規(guī)格、生產(chǎn)廠家等信息及時記錄 保存好參比

12、制劑說明書,穩(wěn)定性試驗,設(shè)計試驗方案：試驗溫度，濕度，考察時間，取樣點，取樣數(shù)量，考察指標等 檢查恒溫恒濕箱的溫度及濕度是否符合要求，是否有報警系統(tǒng)； 樣品放置前做好穩(wěn)定性試驗記錄：樣品批號、試驗時間、儀器設(shè)備、檢測數(shù)據(jù)等； 試驗過程中，保存照片、圖譜信息； 做好留取樣記錄；,質(zhì)量研究,原料質(zhì)量研究過程,項目啟動 交流和查閱文獻，初步了解原料晶型、雜質(zhì)等相關(guān)情況 試驗材料準備 合成路線確立 初步摸索檢測條件：HPLC 、GC 起始原料、中間體、雜質(zhì)的跟蹤、鑒定、純度等。,制備粗品、小試樣品和精制品 優(yōu)化檢測條件，參與過程跟蹤、鑒定、純度； 確定晶型和其它理化性質(zhì)； 初步研究物料、中間體、粗品，

13、成品雜質(zhì)譜； 初步影響因素試驗，了解穩(wěn)定性和降解雜質(zhì)。 制劑：進行處方開發(fā)（研究內(nèi)容略）,原料質(zhì)量研究過程,實驗室放大 再優(yōu)化檢測條件， 檢測樣品，需符合要求； 初步穩(wěn)定性試驗，預判穩(wěn)定性情況符合預期。 進一步研究雜質(zhì)譜；擬定物料、中間體、成品、對照品標準。 制劑：進行中試處方開發(fā)（研究內(nèi)容略）。,原料、制劑質(zhì)量研究過程,車間放大 檢測物料、中間體和成品； 根據(jù)測定結(jié)果充分分析，進一步完善相關(guān)質(zhì)量標準。 選擇連續(xù)放大三批進行穩(wěn)定性試驗。 制劑：進行工業(yè)化生產(chǎn)工藝開發(fā)，確定生產(chǎn)工藝參數(shù)，進行穩(wěn)定性試驗。（研究內(nèi)容略）,申報臨床 完善試驗和質(zhì)控項目，總結(jié)申報資料，經(jīng)研究院內(nèi)部規(guī)范流程審核后申報；部

14、分項目申報后可能有補充試驗。 批準臨床/生產(chǎn)臨床樣品用原料藥 配合檢驗中心檢驗和結(jié)果分析。,申報生產(chǎn) 根據(jù)臨床批件相關(guān)要求，結(jié)合臨床樣品，報產(chǎn)樣品的質(zhì)量情況，穩(wěn)定性試驗情況，查閱最新文獻，補充和完善相關(guān)質(zhì)量研究試驗。 重新完善標準，總結(jié)報產(chǎn)資料； 與檢驗中心進行方法轉(zhuǎn)移； 與生產(chǎn)車間、技術(shù)部門合作完成工藝驗證 現(xiàn)場考核后配合省所標準復核和樣品檢驗。,質(zhì)量研究基本要求,及時做好記錄：完整、規(guī)范； 儀器：按規(guī)定定期校驗，電子圖譜保存好，定期備份，做好使用記錄； 對照品：統(tǒng)一管理，并按照規(guī)定條件儲存；標準溶液和試液按期標化；做好取用記錄； 方法學驗證：要求完整、規(guī)范。,正大天晴研發(fā)管理制度,管理制度

15、分類,綜合管理類 ADM SOP的制訂、審核、管理 實驗室安全衛(wèi)生管理 物料采購管理 合同管理 固定資產(chǎn)管理 .,檔案管理 ARC 檔案管理部門職責 檔案管理辦法 電子檔案管理,實驗記錄、表格編號和計算DAT 實驗記錄本的領(lǐng)取和管理 檢驗報告書管理 常規(guī)計算公式 異常數(shù)據(jù)的判別和處理 數(shù)學修約規(guī)則 .,人員管理HRM 新進員工實習制度 培訓管理 健康檔案管理 人員檔案管理 入職離職管理,健康、安全、環(huán)保HSE 職業(yè)健康與安全環(huán)保 危險化學品安全管理 實驗室廢棄物的處理,實驗儀器類EQM 儀器標準操作規(guī)程SOP 設(shè)備標準操作規(guī)程SOP 附：SOP圖片,實驗方法及工作流程類MET 原始記錄的填寫、修改與原始數(shù)據(jù)處理原則 標準品與對照品的管理 儀器校準與檢定的管理 藥品注冊工作程序 藥代動力學實驗方案的制訂 .,上市藥品： “安全、有效”，安全至上！ 研發(fā)工作： “有序、整潔”，質(zhì)量唯一！,謝謝聆聽！,