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1、抗糖尿病藥物的合理應(yīng)用 亳州市醫(yī)院內(nèi)分泌科 周玉森,糖尿病控制目標(biāo),近期目標(biāo) 控制糖尿病，防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥 遠(yuǎn)期目標(biāo) 預(yù)防慢性并發(fā)癥，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量,口服降糖藥（OAD）問世已經(jīng)50多年，近來又開發(fā)了多種不同作用機(jī)制的新藥，使我們?cè)谶x擇藥物時(shí)有了更多的機(jī)會(huì)，同時(shí)又增加了我們?cè)谶x擇藥物時(shí)要作更多的思考。 理想的是應(yīng)該選用降糖作用最強(qiáng)，有保護(hù)胰島功能優(yōu)點(diǎn)，能長(zhǎng)期控制血糖，失效率低，使用方便、價(jià)格便宜，副作用少，還能防治糖尿病慢性并發(fā)癥的。 但實(shí)際上是非常困難的，也就是說目前還沒有那一個(gè)口服藥能滿足我們的理想要求。 因此，在臨床工作中合理選用藥物，使作用達(dá)到最大化，

2、副作用最小化，是我們面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。,選擇的困惑,一、糖尿病的治療原則,1）全面控制 2）綜合治療 3）長(zhǎng)期控制,（一）全面控制,1）控制血糖 FBG 6.1mmol/L, P2hBG8.1mmol/L HbA1c6.5% 2）控制血壓 BP130/80mmHg；有蛋白尿，BP125/75mmHg 3）調(diào)脂治療 總膽固醇（mmol/L） 1.1 甘油三脂 <1.5 4）抗凝、抗血小板、并發(fā)癥處理等,（二）綜合治療,綜合治療-五駕馬車，持之以恒 手段：1 糖尿病教育是前提 2 合理的飲食計(jì)劃 3 適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng) 4 藥物治療是重要的輔助手段 5 血

3、糖監(jiān)測(cè)是理想控制的重要保證,,,,,,基礎(chǔ),二、抗糖尿病藥物 (anti-diabetic drugs),抗高血糖藥物 降血糖藥物 中藥,（一）抗高血糖藥物（anti-hyperglycemic agents),包括：TZD、雙胍類和糖苷酶抑制劑 特點(diǎn)：降低高BG，單獨(dú)使用一般不導(dǎo)致低BG， 對(duì)血糖正常者無明顯作用。 適應(yīng)證：?jiǎn)斡糜诜逝只虺氐?型糖尿病 可與降BG藥物聯(lián)合治療2型或1型糖尿病 IGT的干預(yù)治療 TZD和雙胍類藥物：PCOS、脂肪肝等,（二）降血糖藥物（hypoglycemic agents),包括：胰島素促分泌劑（磺酰脲類、 苯甲酸衍

4、 生物和氨基酸衍生物）和胰島素。 特點(diǎn)：降低高BG，可導(dǎo)致低BG，對(duì)血糖正常者 也有降低作用。 適應(yīng)證：首選用于非肥胖2型糖尿病 與抗高血糖藥物聯(lián)合應(yīng)用2型糖尿病 1型糖尿病(胰島素),（三）中藥（Chinese drugs),有一定的降血糖作用，純中藥制劑單一應(yīng)用一般不會(huì)導(dǎo)致低血糖，可作為輕型糖尿病和一些糖尿病的輔助治療。 一些中成藥聯(lián)合有西藥如消渴丸（含優(yōu)降糖），也可致低血糖，應(yīng)注意。 優(yōu)勢(shì)：防治糖尿病慢性并發(fā)癥,三、各類抗糖尿病藥物,,口服抗糖尿病藥物,胰島素促泌劑：促使胰島素分泌 磺酰脲類（SU） 非磺酰脲類（苯甲酸衍生物） 類胰高糖素肽-1（GL

5、P-1） 噻唑烷二酮類（TZDs）：改善胰島素抵抗 羅格列酮 吡格列酮 a-糖苷酶抑制劑(Acar)：抑制a-糖苷酶 阿卡波糖 伏格列波糖 雙胍類：改善胰島素抵抗，抑制肝糖輸出 苯乙雙胍 二甲雙胍,,胰島素, 動(dòng)物胰島素 正規(guī)胰島素（RI）長(zhǎng)效胰島素（PZI） 人胰島素 短效胰島素 中效胰島素（NPH）諾和靈NPH 甘舒霖NPH 預(yù)混胰島素：諾和靈30R 諾和靈50R 優(yōu)泌林30R 優(yōu)泌林50R 甘舒霖30R 胰島素類似物： 超速效Lispro或Aspart 超長(zhǎng)效人胰島素類似物 Detemir（NN304）；Gargine（H

6、OE901）HOE901 胰島素類似物預(yù)混制劑 BIAsp30（Aspart30%+NPH70%） NOVOMix30(諾和銳30)： Aspart30%+ 魚精蛋白Aspart70%； NOVOMix50 Aspart50%+ 魚精蛋白Aspart50%； NOVOMix70 Aspart70%+ 魚精蛋白Aspart30% HumalogMix25；Lispro25%+NPL75%-魚精蛋白Lispro HumalogMix50：Lispro50,,胰島素促泌劑,磺脲類藥物 第一代磺酰脲類 甲苯磺丁脲(D860), 氯磺丙脲 第二

7、代磺酰脲類 格列本脲（優(yōu)降糖） 格列齊特（達(dá)美康,美齊特） 格列吡嗪（美吡噠,迪沙片,瑞易寧) 格列喹酮（糖適平） 第三代磺酰脲類 格列美脲（亞莫利,瑞平,萬蘇平等） 非磺脲類藥物 瑞格列奈（諾和龍，孚乃迪） 那格列奈（唐力）,,降糖藥的藥理機(jī)制,促胰島素分泌劑 比喻： 磺脲類藥和格列奈類藥都是刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素的藥物，好比是“馬鞭子”，馬累了，跑得慢了，打它一鞭子馬會(huì)跑得快一點(diǎn)兒，拉車的仍然是馬（胰島素），不是馬鞭子。 藥物：磺脲類藥：格列笨脲（優(yōu)降糖、消渴丸） 格列奇特（達(dá)美康、舒降糖） 格列吡嗪（美吡達(dá)、瑞易寧、迪沙片） 格列喹酮（糖適平） 格列美脲（亞莫利、伊瑞、

8、迪北） 格列奈類藥：瑞格列奈（諾和龍、孚來迪） 那格列奈（唐力、萬蘇欣）,胰島素促泌劑適應(yīng)證和注意事項(xiàng),適應(yīng)證 2型糖尿病的一線用藥，首選非肥胖患者 可與其他幾種抗糖尿病藥物聯(lián)合使用 注意事項(xiàng) 低血糖：尤其是長(zhǎng)效制劑如優(yōu)降糖（老年 人慎用），小劑量開始 劑量：不要超過每日最大劑量（一般為6片） 腎功能不全時(shí)可考慮：糖適平和瑞格列奈,雙 胍 類（Biguanides),苯乙雙胍（降糖靈） 我國(guó)以往采用，目前已較少應(yīng)用 應(yīng)用不慎，可引起乳酸酸中毒； 二甲雙胍（美迪康、格華止、迪化糖錠） 為目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類 引起乳酸酸中毒的機(jī)會(huì)較少，但仍應(yīng)警惕,,,雙胍類藥物作用機(jī)制,減少胰島

9、素分泌負(fù)擔(dān),減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,,,降糖藥的藥理機(jī)制,二甲雙胍 藥理： 降低肝糖從細(xì)胞內(nèi)輸出，以致肝糖原異生（脂肪和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化成葡萄糖）增加組織對(duì)葡萄糖的利用。 比喻： 該藥好比“倉(cāng)庫保管員”，當(dāng)基礎(chǔ)血糖低時(shí)，將倉(cāng)庫大門打開一個(gè)小縫，使糖釋放到血里少一點(diǎn)，使基

10、礎(chǔ)血糖升高的幅度小，使有限的基礎(chǔ)胰島素能發(fā)揮降低基礎(chǔ)血糖的作用，真正起降糖作用的還是胰島素,二甲雙胍只起到“幫幫胰島素的忙而以”。,二 甲 雙 胍 適 應(yīng) 證,2型糖尿病一線用藥，尤其肥胖或超重者 1型糖尿病，用胰島素治療的血糖不 甚穩(wěn)定，輔用二甲雙胍，能夠有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素量。 IGT干預(yù)治療 多囊卵巢治療（PCOS),,二甲雙胍副作用及禁忌癥, 最常見的為消化道反應(yīng) 腹瀉、惡性、嘔吐、腹脹、厭食； 最重要的為乳酸性酸中毒 肝腎功能不全,缺氧、惡性腫瘤和妊娠禁 用，術(shù)前和應(yīng)用造影劑前停用。,,,,糖苷酶抑制劑獨(dú)特的作用機(jī)制,碳水化合物,十二指腸,空腸,回腸,,,無拜唐蘋 使用

11、拜唐蘋,,,,空腸,回腸,空腸,回腸,無拜唐蘋,使用拜唐蘋,碳水化合物吸收,碳水化合物,,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,,葡萄糖苷酶抑制劑 比喻： 小腸前1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超載”，糖尿病病人胰島素少，好比車?yán)粍?dòng)，葡萄糖苷酶抑制劑比作“禁止超載”，每輛車少裝點(diǎn)兒（餐后血糖高峰降低），多裝幾輛車（延長(zhǎng)消化吸收的時(shí)間），車就拉得動(dòng)了，但是，沒有車（沒有胰島素）貨物（餐后的血糖矮峰）仍然拉不走（不能下降）。 藥物： 阿卡波糖（拜唐蘋、卡博平） 伏格列波糖（倍欣） 米格列醇（奧恬蘋）,用法和副作用,用法 阿卡波糖: 50mg300mg/d，23次/d。進(jìn)餐時(shí)服用

12、，嚼碎。 付格列波糖：0.2mg0.6mg/日，分次口服，小劑量開始 副作用 腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉；經(jīng)數(shù)周后即減輕、消失。 單獨(dú)用不引起低血糖；如與其他降 糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生低血糖時(shí)， 應(yīng)給予葡萄糖治療，其他糖類無效。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,TZD,,,,,,,TZD,,TZD的主要作用位點(diǎn),噻唑烷二酮的適應(yīng)癥,適應(yīng)癥 2型糖尿病，肥胖以胰島素抵抗為主 單獨(dú)應(yīng)用 聯(lián)合應(yīng)用；TZD

14、s+SU， TZDs+Met, TZDs+Acar, TZDs+胰島素 IGT 多囊卵巢綜合征,,降糖藥的藥理機(jī)制,噻唑烷二酮類藥 藥理： 增加組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，使細(xì)胞在胰島素的作用下啟動(dòng)PPAR蛋白，使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4增多，打開葡萄糖通道，使血中的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而減少胰島素的需要量（好比往生銹的車軸里上潤(rùn)滑油）。 比喻： 該藥使細(xì)胞對(duì)胰島素再敏感，如果沒有胰島素也不會(huì)發(fā)揮降糖作用（車軸里上的潤(rùn)滑油再多沒有馬拉車也不會(huì)走）。 藥物： 羅格列酮類：馬來酸羅格列酮（文迪雅） 羅格列酮鈉（太羅） 吡格列酮類：鹽酸吡格列酮（艾可拓、艾汀、卡斯平、 瑞彤、

15、安可妥）,羅格列酮對(duì)胰島素抵抗綜合征的多方面作用降低心血管多種危險(xiǎn)因子,,,,,,,,,,,胰島素抵抗,,,血糖控制持續(xù)改善,,,,中央性肥胖 ,內(nèi)源性胰島素、胰島素原,,,舒張壓 ,,血管炎性因子標(biāo)記,PAI-1 ,ROSIGLITAZONE,微量白蛋白尿,內(nèi)皮功能 ,雙胍類藥物有一些類似的效果,,PCOS,,噻唑烷二酮注意事項(xiàng), 注意事項(xiàng) 1）不宜單用于18 歲與胰島素可合用 2）活動(dòng)性肝病，ALT高于上限2.5倍不用 3）水腫患者慎用 4）心功能不全3 4級(jí)患者不用； 5）聯(lián)合用藥時(shí)，有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，注意減量； 6）腎功能不全者，老年，無需調(diào)整劑量， 7）可能導(dǎo)致絕經(jīng)期前伴胰島素抵抗患者

16、排卵，注意避孕 8）過敏者不用。,,,降糖藥的選擇: 有效性,= 水平降低,,,,= 水平升高,= 無明顯作用,胰島素促泌劑,二甲雙胍,TZDs*,FPG/HbA11,血漿胰島素水平1,2,,胰島素抵抗3,,胰島素分泌4,有效性,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,,,降糖藥,,-糖苷酶抑制劑,,,,,,,,,,= 單一治療中不常見,抗糖尿病藥物的安全性,,= 治療相關(guān)的不良事件,,安全性和耐受性,,體重增加1,2,,,,,,胃腸道副作用1,,,,,,乳酸性酸中毒1,,,,,,水腫3,,,,,降糖藥,,-糖苷酶抑制劑,TZDs*,胰島素,1DeFronzo RA. Ann Intern

17、 Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853. 3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.,*TZDs =噻唑烷二酮,,胰島素促泌劑,二甲雙胍,,三、口服抗糖尿病藥物的合理選擇,,肥胖或超重以胰島素抵抗為主者 首選抗高血糖藥物如TZD如羅格列酮、雙胍類-二甲雙胍或糖苷酶抑制劑-拜糖蘋等。 消瘦或以細(xì)胞功能缺陷為主者 首選胰島素促分泌劑（如SU-達(dá)美康;苯甲酸衍生物-瑞格列奈;氨基酸衍生物-那格列奈)。,,從保護(hù)細(xì)胞的角度出發(fā)（2型糖尿病起病后，血糖控制的不斷惡化與B細(xì)胞功

18、能的衰退密切有關(guān)） TZD（如羅格列酮）對(duì)細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。 胰島素促分泌劑中，改善或恢復(fù)胰島素第1時(shí)相的胰島素促分泌劑如苯甲酸衍生物（瑞格列奈-孚來迪或諾和龍：餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑）、氨基酸衍生物（納格列奈）和格列美脲等相對(duì)有益。,,避免長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用胰島素促分泌劑，尤其是強(qiáng)效刺激劑如優(yōu)降糖等（一般不超過日最大劑量的2/3） 老年患者首選作用較弱的OAD（如糖適平、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈)或一些長(zhǎng)效的SU如達(dá)美康緩釋片等. 1型糖尿病應(yīng)用胰島素血糖控制不穩(wěn)定者或劑量較大者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用抗高血糖藥物,,輕中度腎功能不全者可選擇的OAD有： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈-諾和龍或孚來迪）、SU-

19、格列奎酮和格列美脲、TZD如羅格列酮和糖苷酶抑制劑-如拜唐蘋等，根據(jù)情況可選擇。 為什么可用??； 避免藥物對(duì)腎臟損害??,四、抗糖尿病藥物的聯(lián)合應(yīng)用,UKPDS的研究顯示 2型糖尿病的自然病程是B細(xì)胞的逐漸衰竭，隨著病程的延長(zhǎng)，任何單一治療均難以達(dá)到血糖的長(zhǎng)期良好控制，而需要采取各種不同的聯(lián)合治療。 現(xiàn)不少學(xué)者建議：從獲得藥物的協(xié)同或相加的效果以及為避免單一藥物治療劑量較大所帶來的副作用，應(yīng)早期采取作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。,抗糖尿病藥物的聯(lián)合治療,聯(lián)合治療的方案很多，目前常用的6大類作用機(jī)制不同的抗糖尿病藥物在 2型糖尿病中均可相互聯(lián)合，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇最佳治療。,胰

20、島素促分泌劑,雙胍類,糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮衍生物,胰島素,噻唑烷二酮衍生物,,,,,,,,,中藥,,磺脲類 Glipizide Glyburide Glimepiride,胰島素 人和動(dòng)物 類似物,2型糖尿病藥物治療 2000 及其以后,二甲雙胍 Glucophage,A糖甘酶抑制劑 Precose Glyset,餐時(shí)調(diào)節(jié)劑 Prandin,胰島素及口服藥聯(lián)合,口服藥物聯(lián)合治療,噻唑烷二酮 Actos Avandia,120 種可能性,,,早期聯(lián)合治療方案,如果3個(gè)月后 HbA1 6.5%*飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用聯(lián)合治療/胰島素,,,,如果診斷時(shí) HbA1 9% 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)

21、用聯(lián)合治療/胰島素,0,1,2,3,4,5,6,如果診斷時(shí) HbA1< 9% 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用單一藥物治療,,診斷后的月數(shù),,,6個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1< 6.5% 的標(biāo)準(zhǔn)*,,,* 空腹/餐前血漿葡萄糖 < 110 mg/dL (6.0mmol/L) （如果沒有條件檢測(cè)HbA1c） 聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物,,,,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,抗糖尿病藥物聯(lián)合治療的原則,早期聯(lián)合，比單一用一種藥物替代有效 作用機(jī)制相同或相似的藥物一般不聯(lián)合使用如：SU藥物之間；SU類藥物不與其他種類胰島素促分泌劑聯(lián)合

22、 OAD之間可采取二聯(lián)或三聯(lián)治療，不建議采取更多種類的OAD聯(lián)合，以二聯(lián)較合理 胰島素可與一種或二種OAD進(jìn)行聯(lián)合 肥胖或超重的2型糖尿病應(yīng)以抗高血糖藥物如雙胍類或TZDs為主，聯(lián)合胰島素促分泌劑或胰島素,抗糖尿病藥物聯(lián)合治療的原則,消瘦的2型糖尿病以胰島素促分泌劑或胰島素為主聯(lián)合抗高血糖藥物 空腹高血糖者，聯(lián)合Met或睡前加NPH；餐后高血糖者聯(lián)合糖苷酶抑制劑或速效胰島素 OAD血糖控制不良應(yīng)早期聯(lián)合胰島素或替代胰島素 目的：發(fā)揮不同藥物的作用特點(diǎn) 起協(xié)同或相加的作用，改善血糖控制（112) 避免單一藥物劑量過大，增加副作用,,五、胰島素的合理使用,,（一）概述 1型糖尿

23、病需終身胰島素替代治療，不可中斷 胰島素也是2型糖尿病的重要治療手段，目前的觀點(diǎn)是建議早期使用。國(guó)外報(bào)道胰島素使用比例占30%40%。 在所有使用胰島素治療的患者中，2型糖尿病占70%80%。 應(yīng)用胰島素,不應(yīng)太遲,該用時(shí)早用，切忽用時(shí)方恨晚??！,胰島素分泌和代謝,基礎(chǔ)狀態(tài):血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h；三餐后胰島素分泌量相當(dāng)與基礎(chǔ)分泌量。正常情況下：4050u/d，一般不超過1U/(Kg.d) 高血糖時(shí):分泌5u/1h 低血糖時(shí) (30mg/dl ):停止分泌 內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝; 門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍 半壽期:

24、內(nèi)源胰島素5min, 靜脈注射外源胰島素20min C-P :5%在肝臟代謝; C-P半壽期:11.1 min; C-P外周血濃度是胰島素的5倍,（三）2型糖尿病胰島素的應(yīng)用的指證,,,1）口服抗糖尿病藥物（OAD：oral anti- diabetic drugs）原發(fā)性失效,OAD藥物原發(fā)失效(?),新診斷的糖尿病，用OAD一月以上FBG11.1mmol/L，劑 量達(dá)日最大劑量的1/2或2/3以上，排除應(yīng)激等因素。 占2型糖尿病的30%。 原因 1）診斷時(shí)已是自然病程晚期殘余B細(xì)胞分泌功能 基本喪失。 2）可能為L(zhǎng)ADA 胰島素治療 1）單一胰島素替代治療 2）OAD+胰島素

25、聯(lián)合治療 3）短期胰島素強(qiáng)化治療 飲食+運(yùn)動(dòng)+或藥物,,,2）初診糖尿病顯著空腹高血糖伴明顯癥狀者。 （FBG16.7mmol/L或11.1mmol/L或其他??),(2) 初診糖尿病顯著高血糖伴明顯癥狀者,空腹血糖越高，胰島B細(xì)胞功能越低 短期胰島素強(qiáng)化治療，可改善B細(xì)胞功能 何時(shí)強(qiáng)化？ 強(qiáng)化多長(zhǎng)時(shí)間？ 胰島素泵或多次皮下注射? 強(qiáng)化治療對(duì)遠(yuǎn)期代謝控制的影響？,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,,,,,,,,,,,FPG < 8 mmol/L,FPG 18

26、 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.40,1.00,0.80,0.60,胰 島 素 平 均 濃 度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時(shí)間 (分鐘),,,,,,,,,正常人和2型糖尿病的病理生理學(xué):一相消失、餐時(shí)胰島素分泌不足隨空腹血糖升高而加重,nmol/L,,高血糖毒性:可

27、以引起細(xì)胞分泌衰減 加重胰島素抵抗。 高血糖毒性或脂毒性短期得到控制: 細(xì)胞分泌 胰島素抵抗 2型DM 短期的胰島素強(qiáng)化治療，可以得到 較長(zhǎng)的非藥物治療期的血糖穩(wěn)定.,,,早期聯(lián)合治療方案,如果3個(gè)月后 HbA1 6.5%*飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用聯(lián)合治療/胰島素,,,,如果診斷時(shí) HbA1 9% 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用聯(lián)合治療/胰島素,0,1,2,3,4,5,6,如果診斷時(shí) HbA1< 9% 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用單一藥物治療,,診斷后的月數(shù),,,6個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1< 6.5% 的標(biāo)準(zhǔn)*,,,* 空腹/餐前血漿葡萄糖 < 110 mg/dL (6.0mmol/L

28、) （如果沒有條件檢測(cè)HbA1c） 聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物,,,,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,,3）口服抗糖尿病藥物繼發(fā)性失效者。 目前應(yīng)用的OAD均可能發(fā)生繼發(fā)性失效，但一些患者經(jīng)短期應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療后，可再獲得對(duì)OAD的反應(yīng)性，而停用胰島素。,繼發(fā)性口服藥物失效,或稱為：繼發(fā)性O(shè)AD控制不良或不達(dá)標(biāo)，每年的發(fā)生率約為5%10。 開始治療有效一年。 隨后血糖逐漸上升，OAD劑量達(dá)最大劑量的1/2或2/3以上（如優(yōu)降糖達(dá)4#/d）。 持續(xù)時(shí)間1個(gè)月 空腹血糖8mmol/L，餐后血糖10mmol/L

29、，HbA1c 8%。 排除干擾因素如運(yùn)動(dòng)不足、飲食控制不良、應(yīng)激和藥物等。,OAD失效率,藥物 原發(fā)性 繼發(fā)性 SU 1530% 510%/年 雙胍類 10% 510%/年 -糖苷酶抑制劑 ？ ？ TZDs 可能高達(dá)25% ？,,,,,2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化或替代治療 重新恢復(fù)口服藥治療指征 空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平 全日胰島素總量已減少到30u以下 空腹血漿C肽0.4nmol/L， 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 應(yīng)激已消除,,4）合并應(yīng)激狀態(tài)如感染（尤其是肺結(jié)核）、手術(shù)、 創(chuàng)傷、燒傷及心腦血管事件急性期，多數(shù)僅需短

30、 期使用 5）伴急性并發(fā)癥如高滲非酮癥昏迷、酮癥酸中毒和 乳酸酸中毒者 6）伴嚴(yán)重慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、 神經(jīng)病變、 心臟病變、下肢壞疽及肝功能不全者 7）合并營(yíng)養(yǎng)不良 8）準(zhǔn)備妊娠或合并妊娠，經(jīng)飲食控制餐后2小時(shí)血 糖<6.7 mmol/L者,胰島素應(yīng)用方案（皮下）,皮下胰島素常用方案和適應(yīng)證 方案 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 適應(yīng)證 方案1 RI RI RI NPH 強(qiáng)化治療、手術(shù)前血糖控制 超短效 超短效 超短效 NPH或超長(zhǎng)效或PZI 方案2 RI+PZI RI+PZI 維持治療 預(yù)混胰島素

31、預(yù)混胰島素 維持治療 預(yù)混胰島素類似物 預(yù)混胰島素類似物 維持治療 NPH NPH 維持治療 方案3 RI+PZI RI NPH 維持治療 預(yù)混胰島素 諾和靈R NPH RI RI RI 少用或不建議（1DM),,,,胰島素與OAD聯(lián)合治療,方案 適應(yīng)證 方案1 OAD睡前NPH OAD原發(fā)性或繼發(fā)性失效 方案2 胰島素糖苷酶抑制劑 伴餐后高血糖 方案3 胰島素Met和/或TZD 伴空腹高血糖或胰島素劑量 較大或肥胖型糖尿病 OA

32、D：oral anti-diabetic drugs-口服抗糖尿病藥物。,,,胰島素替代治療使用程序,1型糖尿病 確定起始量（ 0.5-0.8U/Kg.d） 強(qiáng)化分次（三短+NPH或PZI或超長(zhǎng)效） （早RI 25-30% 中RI15-20% 晚RI 20-25% 睡前NPH20%） 根據(jù)血糖調(diào)整劑量 血糖控制穩(wěn)定，轉(zhuǎn)為一日兩次（預(yù)混胰島素或 RI+PZI：早2/3，晚1/3左右）,,,,,胰島素替代治療使用程序,2型糖尿病 確定起始量（ 0.3-0.8U/Kg.d） 強(qiáng)化分次（三短+NPH或PZI或超長(zhǎng)效） （早RI 25-30% 中RI15-20% 晚RI 20-25% 睡前NPH20

33、%） （ 三次：總量除3得均數(shù)，早均數(shù)+2，中均數(shù)-2；晚均數(shù)） 根據(jù)血糖調(diào)整劑量 血糖控制穩(wěn)定，轉(zhuǎn)為一日兩次或改飲食+口服藥物）,,,,,2型糖尿病胰島素聯(lián)合治療,口服藥失效(2種或3種聯(lián)合) 維持口服藥劑量不變+睡前NPH或PZI或超長(zhǎng)效 起始量:0.1-0.2U/kg.d 根據(jù)空腹血糖調(diào)整劑量,調(diào)整睡前胰島素劑量 血糖控制理想,減少口服藥物;若NPH用量大于30U/d,?？?服藥物改胰島素替代治療,,,,（四）胰島素新的給藥途徑,吸入胰島素 胰島素滴鼻：生物利用度低，吸收變異度大，臨床不實(shí)用。 肺吸胰島素: 安全有效，可

34、降低餐后血糖，依從性較好 胰島素泵 體外便攜式：皮下持續(xù)輸注，模擬生理性胰島素分泌 植入型胰島素泵：腹腔內(nèi)導(dǎo)入胰島素，體外控制器調(diào)節(jié) 植入型血糖感受器+植入型胰島素泵閉環(huán)系統(tǒng)，自動(dòng)調(diào)節(jié) 口服或口含胰島素 利用各種載體如表面活性劑、脂質(zhì)體、酶抑制劑和納米顆粒等減 少胃腸道對(duì)胰島素的破壞和降解并促進(jìn)吸收。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，臨床療效有待進(jìn)一步明確。,傳 統(tǒng) 注 射 器,筆 形 注 射 器,高 科 技 電 子 給 藥 器,胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展,1922年,1985年,1999年,,注意胰島素的規(guī)格 筆式人胰島素：100Uml（300U單位/瓶） 瓶裝胰島素： 40Uml。（400U

35、單位/瓶） 胰島素的儲(chǔ)存 貯存在2 8度，有效期內(nèi)安全使用。 避免冰凍和日曬。 瓶裝在室溫（大約25度）可儲(chǔ)存六周左右。 筆式胰島素在被裝入胰島素筆中使用后，可使用或攜帶四周左右，不應(yīng)再將其儲(chǔ)存在冷藏室中。,,基因治療 通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使胰島B細(xì)胞外的體細(xì)胞獲得合成、調(diào)控和分泌胰島素的能力，用于治療胰島素缺乏的糖尿病，可望徹底根治糖尿病。目前主要在進(jìn)行體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用到臨床上尚需相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。,,胰島B細(xì)胞替代治療 胰腺移植：成功可治愈糖尿病，但免疫抑制劑所帶來的風(fēng)險(xiǎn)和價(jià)格可能超過了其治療作用 胰-腎聯(lián)合移植：有價(jià)值 胰島移植：人胰島自體移植、人胰島（成人或胚胎胰 島）

36、同種異體移植、異種移植（豬） 可反復(fù)進(jìn)行、微創(chuàng)、有效，但仍存 在免疫排 斥的問題，須權(quán)衡利益-風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 腎移植-聯(lián)合胰島移植：有條件可開展 胰島干細(xì)胞移植: 在實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究階段,可能的副作用,低血糖：劑量過大、劑量錯(cuò)誤、飲食未合理配合、運(yùn)動(dòng)量增加、聯(lián)合用藥等。 其他：胰島素抵抗、下肢浮腫、過敏反應(yīng)、屈光不正、皮下脂肪萎縮、體重增加等。,胰島素治療的“抵抗”,來自患者 懼怕注射帶來的疼痛 給生活帶來一些不便，公眾場(chǎng)合 擔(dān)心“低血糖” 認(rèn)識(shí)未到位： 2型糖尿病為“非胰島素依賴性”、所謂的“成癮性”和“依賴性”等 視力障礙，老年高齡 來自醫(yī)務(wù)人員 胰島素應(yīng)用指征掌握不

37、當(dāng)，該用未用 胰島素的應(yīng)用方法和劑量的調(diào)整掌握不夠 沒有時(shí)間向病人介紹和解釋 認(rèn)識(shí)未到位；5 擔(dān)心低血糖。,2型糖尿病治療的新希望,,腸促胰素及其類似物,腸促胰島素的生理功能,腸促胰島素: 是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng) 進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng) 腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,腸促胰

38、島素：GLP-1 及 GIP,GLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素： 胰高糖素樣肽1 (GLP-1) 主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌 作用于體內(nèi)多個(gè)部位: 胰腺 細(xì)胞和 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的 葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP) 主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 細(xì)胞; 也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21

39、:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,艾塞那肽 (Exendin-4) 人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì) 與人GLP-1約有50的同源性 體外試驗(yàn)中與人 細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合,對(duì)GLP-1受體的激活作用至少和GLP-1相近 能抵抗DPP-4降解滅活作用,艾塞那肽: 一種腸促胰島素分泌激素?cái)M似物,,Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Pep

40、tides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.,,DPP-4滅活位點(diǎn),,H G E G T F T S

41、D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2,艾塞那肽,人GLP-1,,,,,,,,,,,2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小結(jié),增加1相及2相胰島素反應(yīng)1 抑制胰高糖素分泌的不適當(dāng)升高2 延緩食物胃排空時(shí)間3 降低空腹及餐后血糖4 降低24小時(shí)血糖譜5 3年內(nèi)持續(xù)改善 A1C *,6 3年內(nèi)持續(xù)降低體重*,6,* Open-label uncontrolled extensions of

42、 30-wk placebo-controlled trials 1. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997; 2. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089; 3. Linnebjerg H, et al. Regul Pept. 2008 Jul 16. Epub ahead of print; 4. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.; 5. Schwartz SL, et

43、al. Clin Ther. 2008;30:858-867; 6. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.,DPP-4抑制劑作用機(jī)制,DPP- 4 抑制血漿 GLP-1水平,DPP- 4 抑制劑可阻止活性GLP-1降解, 但不刺激GLP-1分泌或阻止GLP-1從腎臟的快速清除1-3 DPP- 4抑制劑還可能通過對(duì)L細(xì)胞的負(fù)反饋抑制作用降低 GLP-1的分泌3,4 歐洲有兩種DPP-4抑制劑上市: 西他列汀和維格列汀5 美國(guó)僅有西他列汀上市6,1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:133

44、5-1343; 2. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:4612-4619; 3. DPP-4: Updated June 9, 2008. Accessed June 25, 2008 4. Deacon DF, et al. J Endocrinology. 2002;172:355-362. 5. Vildagliptin approval: http://www.drugdevelopment- Accessed June 25, 2008; 6. FDA News: http://www.fda.gov/bbs/t

45、opics/NEWS/2006/NEW01492.html. Published October 17, 2006. Accessed August 7, 2008.,2型糖尿病患者中DPP-4抑制劑作用小結(jié),防止活性 GLP-1降解1,2 改善胰島素分泌1,2 降低胰高糖素水平1,2 不延緩胃排空 2 降低餐后血糖2,3 降低空腹血糖4,5 降低 A1C4,5 不降低體重5,6,1. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:4612-4619; 2. Vella A, et al. Diabetes. 2007;56:1475-

46、1480; 3. Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632-2637; 4. Pi-Sunyer FX, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76:132-138; 5. Zerilli T and Pyon EY. Clin Ther. 2007;29(12):2614-2634; 6. Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10:82-90.,*當(dāng)艾塞那肽與磺脲類合用時(shí)，會(huì)增高低血糖風(fēng)險(xiǎn),,*當(dāng)艾塞那肽與磺脲類合用時(shí)，會(huì)增高低血糖風(fēng)險(xiǎn),艾塞那肽,,,HbA1c與2型糖尿病的治療策略,選擇抗糖尿病藥物原則,安全第一,有效第二,適當(dāng)考慮價(jià)格 小劑量開始,個(gè)體化治療 早期聯(lián)合,合理搭配 早期聯(lián)合和替代胰島素,明確科學(xué)道理 正確運(yùn)用基礎(chǔ)知識(shí) 不能生搬硬套外來規(guī)律 以中國(guó)人的生活習(xí)慣和實(shí)際情況制定診治方案 按正確的監(jiān)測(cè)和治療順序治療疾病,謝謝,