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1、小兒遺傳性 肌肉系統(tǒng)疾病的診治,1,肌肉解剖生理,2,病因、分類及臨床特點,3,進行性肌營養(yǎng)不良,4,先天性肌病,5,代謝性肌病,目,錄,CONTENTS,肌肉疾病通常指骨骼肌疾病,人體有600多塊肌肉, 重量約占成人 體重的40% 骨骼肌是機體運動、能量代謝的主要器官,骨骼肌由縱向排列的肌纖維(肌細胞)組成，肌纖維長2cm-15cm, 直徑7-100um, 肌纖維為多核細胞,肌膜下縱向排列數(shù)千個細胞核 外為漿膜(肌膜) 內(nèi)含肌漿, 肌漿內(nèi)有肌原纖維、縱管、細胞器(線粒體等),一、肌肉解剖生理,肌原纖維在肌纖維內(nèi)平行排列, 由粗肌絲細肌絲組成, 肌原纖維在縱軸上出現(xiàn)明區(qū)(I帶)和暗區(qū)(A帶)

2、兩條Z線間為一個肌節(jié) 粗肌絲含肌球蛋白(myosin),固定于肌節(jié)的暗帶(A帶);細肌絲含肌動蛋白(actin），一端固定于Z線, 另一端伸向暗帶。Z線兩側(cè)僅含細肌絲，稱為明帶(I帶) 靜息狀態(tài)下, 細肌絲兩端相距較遠, 收縮狀態(tài)時Z線兩側(cè)細肌絲向暗帶滑動, 使肌節(jié)縮短,收縮蛋白包括： 肌球蛋白 肌動蛋白 調(diào)節(jié)蛋白包括 原肌球蛋白(tropomyosin) 肌鈣蛋白(troponin) 伴肌動蛋白(nebulin) 在Ca+作用下, 收縮蛋白與調(diào)節(jié)蛋白完成肌肉收縮&舒張 所需能量來自ATP, 由線粒體氧化代謝提供,二、肌肉疾病病因、分類及臨床特征,病因 原發(fā)性損傷 遺傳性： 炎性肌?。焊腥拘?、

3、免疫性 繼發(fā)性損傷 神經(jīng)源性：脊肌萎縮癥、周圍神經(jīng)病 內(nèi)科疾病合并癥：營養(yǎng)缺乏、內(nèi)分泌代謝異常,分類 肌細胞膜內(nèi)病變：肌營養(yǎng)不良，先天性肌病 線粒體肌病和線粒體腦肌病 代謝性肌病 肌細胞膜電位異常：離子通道病,肌肉疾病特點 臨床特點 肌無力：近端、對稱。最重要、最常見的臨床表現(xiàn) 肌萎縮：常落后于肌無力出現(xiàn) 肌肉疲勞：休息后可緩解 肌張力低下：新生兒、嬰幼兒的重要體征 感覺：正常 腱反射：明顯無力區(qū)域反射減退或消失,輔助檢查疾病特點 肌電圖 波幅低、多相短棘波 纖顫波、正尖波 其他實驗室檢查 血清CK 肌肉活檢 基因檢測,一組遺傳性肌肉變性病, 多有家族史, 1/3患兒散發(fā) 特點: 緩慢進行性加

4、重的對稱性肌無力、肌萎縮，病變累及肢體、軀干、頭面肌, 少數(shù)累及心肌 根據(jù)遺傳方式、發(fā)病年齡、受累肌肉分布、肌肉假肥大、病程、預(yù)后等分為不同的臨床類型,三、進行性肌營養(yǎng)不良 (progressive muscular dystrophy),二,臨床類型,DMD/BMD假肥大型肌營養(yǎng)不良（性聯(lián)） FSHD面肩肱型肌營養(yǎng)不良（常顯） LGMD肢帶型肌營養(yǎng)不良（常顯、常隱） CMD先天性肌營養(yǎng)不良（常隱） EDMD Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良（性聯(lián)） OPMD眼咽型肌營養(yǎng)不良（常顯） OMD眼型肌營養(yǎng)不良（常顯） DD遠端肌營養(yǎng)不良-遠端肌?。ǔｏ@、常隱）,DMD和BMD：X-linke

5、d R, Xp21, dystrophin Dys 跨度2300kb, cDNA 14kb，79 exon,3685aa Dys 427kD, 細胞骨架蛋白，分布于骨骼肌&心肌細胞膜質(zhì)膜面, 起細胞支架、抗牽拉、防撕裂作用 Dys數(shù)量減少和結(jié)構(gòu)異常引起肌纖維膜不穩(wěn)定可導(dǎo)致肌纖維壞死,1.假肥大型肌營養(yǎng)不良病因、發(fā)病機制,最常見類型, X性連鎖隱性遺傳, 主要影響男性 Duchenne(1868)首先描述 發(fā)病率約1/3500男嬰, 無明顯地理或種族差異,Duchenne型肌營養(yǎng)不良 (Duchenne muscular dystrophy, DMD),假肥大,臨床表現(xiàn),骨盆帶肌肉無力-走路向兩

6、側(cè)搖擺(鴨步) 髂腰肌&股四頭肌無力-登樓&蹲位站立困難 背部伸肌無力-腰椎前凸 Gower征-本病特征性表現(xiàn), 腹肌、髂腰肌無力仰臥位站起須先俯臥位用雙手臂攀附身體直立 翼狀肩胛-前鋸肌、斜方肌無力, 不能固定肩胛內(nèi)緣肩胛游離, 雙臂前推時尤明顯,翼狀肩胛,腰椎前凸,Gower征示意圖,90%的患兒腓腸肌假肥大(首發(fā)癥狀)-體積增大/堅硬&無力, 也見于臂肌/三角肌/岡下肌/股四頭肌 約30%的患兒精神發(fā)育遲滯 多伴心肌損害：心律不齊、瓣膜關(guān)閉不全等 病程：12歲不能行走；2030歲呼吸和心力衰竭死亡,1967年Becker首先報告, 與DMD等位基因病，1/10 肌肉Dys水平正常, 但蛋

7、白性質(zhì)改變(良性型) 具有DMD基本特征: X連鎖隱性遺傳, 腓腸肌假肥大, 近端肌無力, 血清CK水平, 肌源性損害EMG 不同點: 發(fā)病(515歲)&死亡年齡較晚,進展慢,12歲仍能行走, 通常不伴心肌受累&認知功能缺損, 預(yù)后較好,(2) Becker型肌營養(yǎng)不良 (Becker muscular dystrophy, BMD),輔助檢查： EMG-典型肌源性損害 血清CK(CK50倍以上), 病程晚期心臟受累, ECG異常 基因檢測 病理：肌纖維小圓形，大小不一，分布廣泛； 玻璃樣變，核內(nèi)移，壞死、再生； 間質(zhì)內(nèi)大量脂肪、結(jié)締組織增生填充,19,可編輯,常染色體顯性遺傳 遺傳缺陷: 4

8、q35, KpnI酶切位點相關(guān)3.3kb重復(fù)片段，正常人10-100次,而患者少于8次,2.面肩肱(Landouzy-Djerine)型 (facioscapulohumeral dystrophy),兒童期至中年期起病, 多在青春期發(fā)病 肌無力典型局限于面、肩、臂肌, 常見翼狀肩胛, 心臟不受累,臨床表現(xiàn),表情肌無力, 眼瞼閉合不全，吹哨、鼓腮困難，斧頭臉 逐漸侵犯上肢帶肌如三角肌、岡上肌、岡下肌, 以及肱二頭肌、肱三頭肌、胸大肌上半部；翼狀肩胛 口輪匝肌假肥大, 口唇變厚微噘的肌病面容；三角肌、腓腸肌偶見假肥大 病情進展緩慢,可向軀干、骨盆帶肌蔓延（20%輪椅） 接近正常生命年限,臨床表現(xiàn)

9、,EMG顯示肌源性損害 肌肉活檢表現(xiàn)肌病征, 但組織學改變較輕 血清CK水平正常或輕度增高,輔助檢查,包含一組肌營養(yǎng)不良變異型 常染色體顯性(LGMD1)或隱性遺傳(LGMD2), 散發(fā)病例不少見 LGMD1:AE LGMD2:AH (90%) 病變主要累及肢體近端 一般包括: 不符合DMD、BMD或面肩肱型肌營養(yǎng)不良診斷標準, 但表現(xiàn)肢帶肌無力患者,3.肢帶型 (limb-girdle dystrophy）,1020歲起病 與Duchenne型和Becker型相比, 肩帶肌、骨盆帶肌幾乎同等程度受累 首發(fā)癥狀: 骨盆帶肌萎縮, 腰椎前凸, 呈鴨步, 上樓&坐位站起困難 逐漸發(fā)展到肩胛帶肌，可

10、見肌萎縮、抬臂、梳頭困難、翼狀肩胛 病情進展緩慢, 病后平均20年喪失勞動能力,輔助檢查 EMG &肌活檢均為肌源性損害 血清CK明顯 ECG正常,4.先天性肌營養(yǎng)不良,先天性肌營養(yǎng)不良 (CMD）是一組異質(zhì)性遺傳性肌肉病，該疾病的分型有十余種，其中的先天性肌營養(yǎng)不良1A型占總CMD的30%-40%，迄今國內(nèi)共報道15例。與編碼 Laminin-2的LAMA2 基因突變有關(guān) 生后 6個月內(nèi)起病，生后早期即表現(xiàn)出明顯的肌張力低下，運動發(fā)育遲滯，以端坐延遲、不能扶站就診者居多，最大獲得運動功能多為獨坐 血清學檢查見 CK水平明顯升高，數(shù)倍至數(shù)十倍升高,治療,糖皮質(zhì)激素 延緩病情進展，改善肺部功能

11、成肌細胞移植（Dys缺陷鼠） 基因治療（mini gene） 氨基糖甙類藥物治療（影響終止密碼子） 干細胞治療,Duchenne型肌營養(yǎng)不良研究進展,建立了Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥的誘導(dǎo)型多 能 干 細 胞心 肌 細 胞 模 型。 近 年 來 ，關(guān) 于Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥第51外顯子跳躍治療的臨床研究發(fā)展十分迅速，業(yè)已順利通過和a期臨床試驗，目前正在進行b和期臨床試驗 隨機雙盲對照臨床試驗結(jié)果表明氯沙坦與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥心臟損害具有同等療效,四、先天性肌病,先天性肌病是指出生時或青少年期發(fā)生的肌肉疾病，多數(shù)為遺傳性，多數(shù)進展緩慢，肌肉組織

12、病理、組織化學或超微病理檢查可發(fā)現(xiàn)諸如軸空、中央核、桿狀體、管狀積聚物等具有特征性的改變。 1. 中央軸空病(central core disease) 2. 多軸空病或微軸空?。╩ulticore /minicore disease） 3. 桿狀體肌病（rod myopathy） 4. 肌管肌病/中央核肌病(myotubular myopathy/ central nuclear myopathy),臨床表現(xiàn),患兒大多生后即有四肢肌無力和肌張力低下，多以近端受累為主，運動發(fā)育遲緩， 多數(shù)患兒身材消瘦，臉型較長，幾乎均有硬腭抬高。常于疾病早期即可見到關(guān)節(jié)攣縮、脊柱側(cè)彎。 腱反射減弱或消失。,輔

13、助檢查,血清CK多正?；蜉p微升高。 肌電圖正?；蚣≡葱該p害。 病理分析：無明顯的肌纖維變性、壞死，多數(shù)病例存在肌纖維類型分布異常。,線粒體 脂質(zhì) 糖原,五、代謝性肌病 (Metabolic myopathy）,四,代謝（能量產(chǎn)生）障礙 而引起的肌肉功能障礙、 肌纖維變性壞死 和多臟器系統(tǒng)受累,線粒體肌病和線粒體腦肌?。╩itochondrial myopathy/ mitochondrial encephalomyopathy),脂質(zhì)沉積病,糖原沉積病,1.線粒體腦肌病伴乳酸中毒及卒中樣發(fā)作 （mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidos

14、is and stroke-like episodes, MELAS） 臨床特點： 青少年發(fā)病，多為突然發(fā)病 突發(fā)卒中樣表現(xiàn)，如精神障礙、肢體癱瘓、皮質(zhì)盲、癲癇和嘔吐 身材矮小和神經(jīng)性耳聾，不耐疲勞，可能陽性家族史 血和腦脊液乳酸增高 分子遺傳學： 約80% MELAS病例mtDNA編碼的tRNA亮氨酸基因3243位點AG突變 產(chǎn)生ApaI酶切位點,2.肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維病 (myoclonus epilepsy and ragged red fibers, MERRF) 臨床特點： 兒童發(fā)病，可有陽性家族史 肌陣攣；癲癇；共濟失調(diào)；破碎紅纖維 RRF:大量異常線粒體集中在肌細胞中被染成

15、紅色所致 分子遺傳學： 80%90%的MERRF患者mtDNA的tRNALys (賴氨酸)基因存在8344位點AG點突變 少數(shù)患者是該基因8356位點TC點突變,3.Leigh 綜合征（亞急性壞死性腦脊髓?。?臨床表現(xiàn)： 嬰幼兒期起病；兒童中最常見的線粒體腦肌病 肌無力、肌張力降低、癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩； 眼球震顫、視神經(jīng)萎縮、肌張力障礙 生化：乳酸、丙酮酸增高 肌電圖：60%肌源性損害 分子遺傳學：常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳或母系遺傳，具有遺傳異質(zhì)性。,小結(jié),遺傳性肌肉系統(tǒng)肌病疾病譜廣泛，病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)、肌電圖及實驗室檢查缺少特異性 需要臨床醫(yī)生詳細詢問病史、體格檢查，根據(jù)實驗室檢查結(jié)果、肌電圖結(jié)果進行分析，必要時進行病理分析、基因分析 治療方法有限，主要是進行優(yōu)生優(yōu)育,38,可編輯,