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1、 骨科臨床 DVT預(yù)防病例討論 中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓 塞癥預(yù)防指南解讀 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 劉強(qiáng) 前 言 深靜脈血栓 (deep vein thrombosis,DVT)現(xiàn)今依然是髖、 膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的主要并發(fā)癥之一 ,以致死性肺栓塞 (pulmonaryembolism,PE)為其最嚴(yán)重后果。 可喜的是 ,過去 30年來 ,臨床 DVT和致死性 PE發(fā)病率均有 明顯下降。這主要?dú)w功于對髖、膝置換術(shù)后 DVT流行病 學(xué)、病理生理機(jī)制的深入了解 ,改進(jìn)了預(yù)防策略。 通過典型病例，重點(diǎn)介紹骨科髖、膝置換術(shù)后 DVT的發(fā) 病率、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、預(yù)防措施、影像學(xué)檢

2、查及 治療方法。 髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后 DVT的發(fā)生率 未采取預(yù)防措施 歐美 髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后， DVT發(fā)病率約為 40%- 84% 中國 髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后， DVT發(fā)病率約為 42.6%-48.4% 深靜脈血栓形成 肺栓塞 一個(gè)需要整體理解的概念 靜脈血栓栓塞癥 （ Venous thromboembolism， VTE） 深靜脈血栓形成 （ Deep venous thrombosis， DVT） 肺血栓栓塞癥 （ Pulmonary thromboembolism， PTE） VTE = DVT + PTE DVT與 PTE 同一疾病

3、在不同階段 不同部位的表現(xiàn) DVT的危險(xiǎn)因素 2000年第六屆美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì) (American College of Chest Physicians,ACCP)對外科手術(shù) 發(fā)生圍手術(shù)期靜脈血栓 (venous thromboembolism,VTE;DVT和 PE的統(tǒng)稱 )危險(xiǎn)因素總 結(jié)提出了血栓風(fēng)險(xiǎn)分層概念，風(fēng)險(xiǎn)分 4級。而髖、 膝關(guān)節(jié)置換術(shù)屬第 4級風(fēng)險(xiǎn)。此外，完全性脊髓損 傷、長期臥床都有 DVT發(fā)生的危險(xiǎn) 。 骨科大手術(shù)患者 VTE的危險(xiǎn)分度 危險(xiǎn)度 判斷指標(biāo) 低度 危險(xiǎn) 手術(shù) 時(shí)間 <45 40歲 無危險(xiǎn)因素 中度 危險(xiǎn) 手術(shù) 時(shí)間 <45 406

4、0歲 無危險(xiǎn)因素 手術(shù) 時(shí)間 45 40歲 無危險(xiǎn)因素 高度 危險(xiǎn) 手術(shù) 時(shí)間 25)、術(shù)后延時(shí)制動(dòng) 與臥床、女性是 DVT的高危因素。 術(shù)中靜脈血淤滯 :髖置換術(shù)中極度的下肢旋轉(zhuǎn)即可導(dǎo) 致股靜脈扭結(jié)致使術(shù)中下肢靜脈血淤滯，存在血栓形 成風(fēng)險(xiǎn)；止血帶的使用；骨水泥的熱效應(yīng)。 骨髓促凝激活物釋放。 （二） DVT臨床可能性評估 惡性腫瘤進(jìn)展期（化療或姑息治療正進(jìn)行或已停止個(gè)月） 3.0分 癱瘓、偏癱或近期下肢石膏固定 1.0分 大手術(shù)或臥床大于天或周內(nèi) 1.0分 沿深靜脈徑路局部壓痛

5、 1.0分 腓腸肌、 腘 窩、大腿腫脹 1.0分 病側(cè)小腿周徑（脛骨粗隆下 10cm)較對側(cè)增大 cm 1.0分 患側(cè)下肢凹陷性水腫 1.0分 無淺表靜脈曲張 1.0分 有與 DVT同樣可能性的其它診斷 - 2.0分 預(yù)測可能性分級： 低度可能性 2分 （三）骨科 DVT的臨床診斷 DVT的臨床特點(diǎn) 主要臨床癥狀為下肢腫脹疼痛，疼痛可以很 劇烈，但早期也可并無疼痛癥狀。有時(shí)早期 無明顯臨床癥狀，易被忽視。

6、 多發(fā)生在老年人長期臥床或應(yīng)激狀態(tài)，從而 導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)。 DVT的影像學(xué)檢查 靜脈造影：診斷 DVT的金標(biāo)準(zhǔn)。但是有創(chuàng)檢查， 檢查本身即可導(dǎo)致 DVT的發(fā)生。 多普勒超聲：無創(chuàng)簡便經(jīng)濟(jì)，準(zhǔn)確性較高。 核素掃描。 （四） DVT的預(yù)防性治療措施 髖膝置換后 30% 41.4%靜脈造影證實(shí) DVT患者并無臨床 癥狀與體征。易被臨床工作者忽略。 采用預(yù)防性治療措施可以極大的降低 DVT的發(fā)病率。同 時(shí)可以顯著降低 PTE的發(fā)生。 針對有發(fā)生 DVT風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)采取預(yù)防性治療措施。 （五） DVT演化與預(yù)后 P E， DVT最為嚴(yán)重的危害是血栓的破

7、碎、脫落引起急性 P E, 近端 DVT可能是引發(fā)急性 P E的更危險(xiǎn)因素。 遲發(fā)性靜脈炎綜合征 (postphlebiticsyndrome,PPS)或遲 發(fā)性血栓綜合征 (postthromboticsyndrome,PTS),致使下 肢腫脹、跛行、疼痛、潰瘍、下肢靜脈瓣膜功能不全等。 預(yù)防骨科大手術(shù) DVT形成的措施 基本 預(yù)防 物理 預(yù)防 藥物 預(yù)防 基 本 預(yù) 防 措 施 手術(shù)操作 輕巧 避免靜脈內(nèi)膜損傷 規(guī)范下肢 止血帶 的應(yīng)用 術(shù)后 抬高 患肢 鼓勵(lì)患者 主動(dòng)活動(dòng) 盡早下床 術(shù)中和術(shù)后補(bǔ)液 多飲水 避免脫水 改善 生活方式

8、 戒煙戒酒 控制血糖血 脂 物理預(yù)防方法 梯度壓力彈力襪 （ GCS） 間歇充氣加壓裝置 （ IPC） 足底靜脈泵 （ VFP） 物理預(yù)防方法 充血性心衰 肺水腫 下肢嚴(yán)重水腫 下肢深靜脈血栓癥 血栓性靜脈炎或肺栓塞 下肢局部情況異常 血管病變 下肢嚴(yán)重畸形 禁 忌 證 物理預(yù)防方法 與藥物預(yù)防 聯(lián)合 應(yīng)用 應(yīng)用前宜 篩查禁忌 單獨(dú)預(yù)防僅適用于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者 風(fēng)險(xiǎn)下降后建議與藥物聯(lián)用 注 意 事 項(xiàng) 藥物預(yù)防方法 普通肝素 低分子肝素（ LMWH） 維生素 K 拮抗劑 華法林 Xa因子抑制劑 間接

9、磺達(dá) 肝癸鈉 直接 利伐沙班 傳統(tǒng)的抗凝藥物 并非 最佳選擇肝素類的局限性 肝素 (注射給藥 ) 注射給藥使得長期應(yīng)用和 /或 家庭應(yīng)用變得不現(xiàn)實(shí) 有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少 癥（ HIT）的風(fēng)險(xiǎn) 需要監(jiān)測血小板計(jì)數(shù) 長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng) 險(xiǎn) 低分子肝素 (注射給藥 ) 皮下注射給藥 有 發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 （ HIT）的風(fēng)險(xiǎn) 長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn) Hirsh et al. Chest 2004 臨床急需新型的、可預(yù)知療效的口服抗凝藥物 理想抗凝藥物的特點(diǎn) 口服 療效可預(yù)測 治療窗寬

10、 固定劑量 無需監(jiān)測 與食物、藥物相互作用小 新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足 傳統(tǒng)抗凝藥物作用于凝血過程中的多個(gè)靶點(diǎn) 肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 : 華法林 : 新型抗凝藥物 （單靶點(diǎn)） IX X II VII TF/VIIa IXa VIIIa XIa IIa XIIa Xa 作用于凝血瀑布中單一關(guān)鍵點(diǎn)可能會(huì)產(chǎn)生一致的結(jié)果（安全、有效） 抗凝血酶 III + Xa 抗凝血酶 III + Xa 間接影響 Proteins C and S + 28 IIa + 新型抗凝藥物的作用靶點(diǎn) TFPI (tifacogin) 磺達(dá)肝癸鈉 (fonda

11、parinux) (間接 Xa因子抑制劑） 利伐沙班 （ rivaroxaban) 達(dá)比加群 (dabigatran ) 口服 注射 Xa IIa （凝血酶） TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II(凝血酶原） 纖 維蛋白 纖維蛋白原 AT III APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) Adapted from Weitz 36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612 利伐沙班（ Rivaroxaban) 通用名：利伐沙班 中文

12、商品名：拜瑞妥 英文商品名： Xarelto 分子式 ： C19H18ClN3O5S 分子量 ： 435.89 利伐沙班全球第一個(gè)口服直接 Xa因子抑制劑 磺達(dá)肝癸鈉 （ 間接 Xa因子抑制劑） 利伐沙班 口服 注射 Xa IIa （凝血酶） TF/VIIa X IX IXa VIIIa II（凝血酶原） 纖維蛋白 纖維蛋白原 ATIII Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005 通過直接抑制 Xa因子，抑制 凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成 口服，一天一次 無需監(jiān)測 固定劑量 N N O N H O

13、 S Cl O O O Riv a rox a b a n 血栓形成 利伐沙班 RECORD III期系列臨床研究 全髖關(guān)節(jié)置換和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后 VTE預(yù)防 全世界 12,734名患者，每日一次利伐沙班 10 mg與依諾肝素進(jìn)行了比較 雙盲雙模擬，平行對照設(shè)計(jì) 全髖關(guān)節(jié)置換 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依諾肝素 40 mg 每日一次 5 周 全髖關(guān)節(jié)置換 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依諾肝素 40 mg每日一次 10 14 days，隨后給予安 慰劑 全膝關(guān)節(jié)置換 利伐沙班 10 mg 每日一次 10 14 天

14、 vs 依諾肝素 40 mg每日一次 10 14 天 全膝關(guān)節(jié)置換 利伐沙班 10 mg 每日一次 10 14 天 vs 依諾肝素 30 mg 每日兩次 10 14 天 4 2008年 6月 2008年 6月 結(jié)果發(fā)表于 2008歐洲骨科 年會(huì) n = 4541 n = 2509 n = 2531 n = 3149 延長療程方案 北美方案 主要療效終點(diǎn) 復(fù)合 任何 DVT (近端和 /或遠(yuǎn)端） 非致死性 PE 全因死亡 安全性終點(diǎn) : 大出血 臨床相關(guān)的非大出血 2008年 6月 歐洲方案 延長療程方案 vs短期療程 試驗(yàn) 適應(yīng)癥 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

15、 給藥方案 Phase III 骨科大手術(shù)后 VTE預(yù)防 12,500患者 全髖或全膝置換 Vs 標(biāo)準(zhǔn)治療 (依諾肝素 ) 10 mg od , 5 周 (全 髖置換 ) or 1014 天 (全膝置 換 ) Phase III 內(nèi)科急癥住院患者 VTE 預(yù)防 Vs 標(biāo)準(zhǔn)治療 (依諾肝素 ) 10mg od,35天 Phase III 房顫患者腦卒中預(yù)防 （預(yù)計(jì) 2010年出結(jié)果） 14,000 患者 非劣效性研究 vs 標(biāo)準(zhǔn)治療 (華法林 ) 20 mg od , 1224 月 Phase III 急性 VTE治療及二級預(yù) 防 7,500 患者 Vs 標(biāo)準(zhǔn)治療 2

16、0 mg od (維持劑 量 ), 12個(gè)月或更長 時(shí)間 Phase III 急性冠脈綜合征 (ACS) 二級預(yù)防 16,000 患者 在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加 用 2.5 & 5 mg, bid 利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計(jì)劃 （全球?qū)⒂谐^ 6萬例患者參與） 總 結(jié) 利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接 Xa因子抑制劑，具備理 想抗凝藥物的特點(diǎn)： 口服，一天一次 起效快速（給藥后 2 4小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值） 固定劑量 生物利用度高（ 10mg，生物利用度接近 100） 治療窗寬 無需監(jiān)測 與食物、藥物相互作用小

17、 預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后 VTE的療效顯著優(yōu)于依 諾肝素，而安全性與依諾肝素相當(dāng) 藥物預(yù)防禁忌證 近期活動(dòng)性出血及凝血障礙 骨筋膜室綜合征 嚴(yán)重頭顱外傷或急性脊髓損傷 血小板低于 20 109/L 肝素誘發(fā)血小板減少癥（ HIT） ---- 禁用肝素和 LMWH 孕婦禁用華法林 絕 對 禁 忌 證 藥物預(yù)防禁忌證 既往顱內(nèi)出血 既往胃腸道出血 急性顱內(nèi)損害 /腫物 血小板低于 100 109/L 類風(fēng)濕視網(wǎng)膜病患者抗凝可能眼內(nèi)出血 相 對 禁 忌 證 THR及 TKR后的藥物預(yù)防 LMWH 術(shù)前 12h

18、r內(nèi)不再使用 術(shù)后 1224hr（硬膜外管拔除后 24hr）常規(guī)劑量 或術(shù)后 46hr給予常規(guī)劑量一半 次日恢復(fù)常規(guī)劑量 華法林 術(shù)前或術(shù)后當(dāng)晚開始應(yīng)用 監(jiān)測 INR(2.02.5) <3.0 髖部周圍骨折術(shù)后的藥物預(yù)防 傷后 12小時(shí)內(nèi)手術(shù)者 術(shù)后 1224hr（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后 24hr）皮下 常規(guī)劑量 LMWH 或術(shù)后 46hr給予常規(guī)劑量一半 次日常規(guī)劑量 磺達(dá)肝癸鈉 2.5mg 術(shù)后 624hr 皮下注射 術(shù)前或術(shù)后當(dāng)晚用 華法林 者 需監(jiān)測 INR(2.02.5) 調(diào)整藥物劑量 髖部周圍骨折術(shù)后的藥物預(yù)防 延遲

19、手術(shù)者 入院即開始 綜合 預(yù)防 術(shù)前 12小時(shí)停用 LMWH 術(shù)前 不建議 用 磺達(dá)肝癸鈉 （半衰期長） 若術(shù)前已用藥物抗凝 盡量避免硬膜外麻醉 術(shù)后用法同 12小時(shí)內(nèi)手術(shù)者 利伐沙班暫無適應(yīng)證 預(yù)防 VTE的開始時(shí)間和時(shí)限 骨科大手術(shù)圍手術(shù)期 VTE 高發(fā)期 術(shù)后 24hr內(nèi) 可持續(xù) 3個(gè)月 權(quán)衡預(yù)防和出血的利弊決定開始用藥時(shí)間 THR比 TKR所需的抗凝時(shí)限更長 推薦藥物預(yù)防最少 10天 可延長至 1135天 關(guān)于指南的幾點(diǎn)說明 各種 預(yù)防前 參閱藥物及醫(yī)療器械生產(chǎn)商提供的 產(chǎn)品說明書 VTE高危 患者 綜合 預(yù)防 高出血風(fēng)險(xiǎn)者 慎用 藥物預(yù)防 關(guān)于指南的幾點(diǎn)說明 不建議 單獨(dú)采用阿司匹林預(yù)防 VTE 嚴(yán)密觀察藥物副作用， 如出現(xiàn)嚴(yán)重出血傾 向及時(shí)檢查、會(huì)診及處理 藥物聯(lián)用會(huì)增加出血的可能性 故 不推薦 聯(lián) 合用藥