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1、中 藥 注 射 劑上 海 醫(yī) 藥 工 業(yè) 研 究 院奉 建 芳 1、 中 藥 注 射 劑 的 定 義中 藥 注 射 劑 是 指 以 中 醫(yī) 藥 理 論 為 指 導 ， 采 用 現代 科 學 技 術 和 方 法 ， 從 中 藥 或 天 然 藥 物 的 單 方或 復 方 中 提 取 的 有 效 物 質 制 成 的 、 可 供 注 入 人體 內 的 滅 菌 溶 液 、 乳 狀 液 以 及 供 臨 用 前 配 制 成溶 液 的 無 菌 粉 末 或 濃 溶 液 。 中 藥 制 藥 工 藝 技術 解 析 中 藥 注 射 劑 是 以 中 醫(yī) 藥 理 論 為 指 導 ， 采 用 現 代科 學 技 術 和 方

2、法 ， 從 中 藥 、 天 然 藥 物 的 單 方 或復 方 中 提 取 的 有 效 物 質 制 成 的 ， 可 供 注 入 體 內 ，包 括 肌 內 、 穴 位 、 靜 脈 注 射 和 靜 脈 滴 注 使 用 的滅 菌 制 劑 ， 以 及 供 臨 用 前 配 制 成 溶 液 的 無 菌 粉末 或 濃 溶 液 。 中 藥 藥 劑 學 2、 中 藥 注 射 劑 的 特 點注 射 劑 具 有 藥 效 迅 速 作 用 可 靠 、 成 分 較 明 確 質量 相 對 可 控可 使 某 些 藥 物 定 位 或 定 向 給 藥適 合 于 不 宜 口 服 給 藥 的 藥 物 及 不 能 口 服 給 藥 的患

3、者 等 特 點 。 使 用 不 便 、 注 射 疼 痛 、 使 用 不 當 危 險 性 大 、 制造 過 程 復 雜 、 制 備 環(huán) 境 設 備 要 求 高 等 缺 點 。 澄 明 度 、 劑 量 與 療 效 、 質 量 控 制 等 3、 中 藥 注 射 劑 的 類 型按 分 散 系 統 分 ： 溶 液 型 、 混 懸 液 型 、 乳濁 液 型 和 注 射 用 無 菌 粉 末 按 注 射 方 式 分 ： 靜 脈 注 射 、 肌 內 注 射 、穴 位 注 射 或 局 部 病 灶 注 射 4、 中 藥 注 射 劑 的 發(fā) 展 史20世 紀 30年 代 ： 柴 胡 注 射 液50年 代 中 期 到

4、60年 代 初 ： 研 制 出 “ 抗 601注 射 液 ” 、“ 20l2(板 藍 根 )注 射 液 等 20多 個 品 種 用 于 臨 床70年 代 ， 全 國 各 地 試 制 的 中 藥 注 射 劑 品 種 驟 增 ， 有 資料 報 道 的 就 有 700多 種 中 國 藥 典 1977年 版 一 部 收 載 23種 。 如 丁 公 藤 注 射液 、 丹 參 注 射 液 、 毛 冬 青 注 射 液 中 國 藥 典 2000年 版 一 部 收 載 1種 ： 注 射 用 雙 黃 連（ 凍 干 ）2001年 2002年 ： 沒 有 一 個 品 種 獲 臨 床 或 生 產 批 文 5、 有 關

5、政 策 法 規(guī)1999年 11月 發(fā) 布 的 中 藥 注 射 劑 研 究 的技 術 要 求 2000年 8月 發(fā) 布 的 中 藥 注 射 劑 指 紋 圖 譜研 究 的 技 術 要 求 （ 暫 行 ） 2002年 11月 發(fā) 布 的 藥 品 注 冊 管 理 辦 法（ 試 行 ） 等 技 術 法 規(guī) 對 中 藥 注 射 劑 的研 究 有 了 明 確 的 要 求 6、 制 備 中 藥 注 射 劑 的 基 礎 物 質原 料 ： 單 味 中 藥 或 天 然 藥 物 及 其 復 方 ， 以 及 提 取 的 有 效 部 位 或 有 效 成 分 要 求 ： （ 1） 主 要 成 分 應 基 本 清 楚 （ 2

6、） 符 合 臨 床 需 要 （ 3） 處 方 合 理 7、 對 原 料 藥 的 要 求以 凈 藥 材 投 料 ： （ 1） 明 確 藥 材 來 源 ， 包 括 原 植 、動 物 的 科 名 、 中 文 名 、 拉 丁 學 名 、 藥 用 部 位 、 產 地 、采 收 季 、 產 地 加 工 、 炮 制 方 法 等 ； （ 2） 建 立 相 應 的藥 材 質 量 標 準 ， 如 藥 材 指 紋 圖 譜 、 有 效 成 分 （ 或 有 效部 位 ） 含 量 測 定 方 法 及 限 度 、 雜 質 限 度 檢 查 等 。 以 有 效 成 分 或 有 效 部 位 投 料 ： （ 1） 有 效 成分 中

7、 單 一 成 分 的 含 量 應 當 占 總 提 取 物 的 90%以 上 ， 同時 還 需 要 提 供 溶 出 度 的 試 驗 資 料 ； （ 2） 有 效 部 位 的含 量 應 不 少 于 總 固 體 量 的 70%（ 靜 脈 用 不 少 于 80%）藥 材 投 料 量 ： im20%， iv25% 8、 小 容 量 溶 液 型 中 藥 注 射 劑 處 方 設 計 半 成 品 （ 中 間 提 取 物 ） 、 有 效 成 分 或 有 效部 位 進 行 有 關 的 理 化 性 質 與 生 物 學 性 質 研究 ， 了 解 其 溶 解 性 、 藥 物 的 穩(wěn) 定 性 （ 包 括物 理 化 學 穩(wěn)

8、 定 性 與 生 物 學 穩(wěn) 定 性 ） 、 配 伍特 性 、 生 理 適 應 性 等 根 據 溶 解 性 能 選 擇 適 宜 的 溶 劑 增 溶 劑 與 助 溶 劑 的 選 擇 選 擇 pH值 調 節(jié) 劑 根 據 需 要 選 擇 抗 氧 劑 、 止 痛 劑 、 抑 菌 劑 等 9、 中 藥 注 射 劑 的 溶 劑 及 其 選 擇 常 用 的 溶 劑 ： 水 ， 注 射 用 油 及 其 它 非 水溶 劑 （ 乙 醇 、 甘 油 、 丙 二 醇 、 聚 乙 二 醇等 ）選 擇 原 則 ： “ 相 似 者 相 溶 ” 單 一 溶 劑 混 合 溶 劑 加 增 溶 劑 或 助 溶 劑 10、 增 加

9、溶 解 度 的 方 法 制 成 可 溶 性 的 鹽 加 入 增 溶 劑 使 用 混 合 溶 劑 ： 潛 溶固 體 分 散 體 超 微 粉 碎 11、 中 藥 注 射 劑 的 制 備 工 藝 12、 制 備 環(huán) 境 要 求 潔 凈 室 （ 區(qū) ） 空 氣 潔 凈 度 級 別潔 凈 度 級 別 塵 粒 最 大 允 許 數 /m2塵 粒 徑 0.5 m 塵 粒 徑 5 m 微 生 物 粒 最 大 允 許 數浮 游 菌 /m2 沉 降 菌 /皿100級 3500 0 5 11萬 級 350000 2000 100 310萬 級 3500000 20000 500 1030萬 級 10500000 60

10、000 - 15 13、 傳 統 提 取 法 水 醇 法 14、 中 藥 注 射 劑 質 量 標 準 項 目鑒 別 ： 指 紋 圖 譜檢 查 ： 裝 量 差 異 、 澄 明 度 、 色 澤 、 pH值 、 鞣 質 、重 金 屬 、 砷 鹽 、 草 酸 鹽 酸 、 鉀 離 子 、 樹 脂 、 熾灼 殘 渣 、 水 份 （ 注 射 用 無 菌 粉 末 要 求 ） ， 安 全性 （ 微 生 物 、 異 常 毒 性 、 溶 血 試 驗 、 刺 激 性 試驗 、 過 敏 試 驗 ） ； 熱 原 、 滲 透 壓 、 不 溶 性 微 粒 （ 靜 脈 注 射 劑 ）含 量 測 定 ： 總 固 形 物 ， 總

11、成 分 ， 指 標 成 分 15、 中 藥 注 射 劑 質 量 控 制 關 鍵 指 紋 圖 譜 鑒 別 項 目 的 建 立 主 要 有 效 成 分 的 含 量 測 定 16、 中 藥 指 紋 圖 譜 國 家 藥 品 監(jiān) 督 管 理 局 于 2000年 8月 15日 發(fā)文 要 求 中 藥 注 射 劑 在 固 定 中 藥 材 品 種 、產 地 和 采 收 期 的 前 提 下 ， 制 定 中 藥 材 、有 效 部 位 或 中 間 體 、 注 射 劑 的 指 紋 圖 譜 。中 藥 注 射 劑 的 指 紋 圖 譜 包 括 注 射 劑 用 中藥 材 的 指 紋 圖 譜 和 有 效 部 位 或 中 間 體

12、及其 制 劑 的 指 紋 圖 譜 指 紋 圖 譜 的 檢 測 標 準 ： 包 括 供 試 品 和 參照 物 的 制 備 、 檢 測 方 法 、 指 紋 圖 譜 和 技術 參 數 。建 立 中 藥 指 紋 圖 譜 的 關 鍵 在 于 檢 測 方 法的 選 擇 和 指 紋 圖 譜 及 技 術 參 數 的 提 取 。 中 藥 指 紋 圖 譜 的 檢 測 方 法 光 譜 法 ： 紫 外 、 紅 外 、 質 譜 法 、 核 磁 共 振 法 色 譜 法 ： 薄 層 色 譜 法 、 液 相 色 譜 法 、 氣 相 色 譜法 、 高 效 毛 細 管 電 泳 法 多 種 檢 測 方 法 或 一 種 檢 測 方

13、法 的 多 種 檢測 條 件 ， 建 立 多 張 指 紋 圖 譜 ： 梯 度 洗 脫 ，多 波 長 測 試 ， 多 張 圖 譜 ， 單 一 圖 譜 -說 明 單一 圖 譜 選 擇 的 依 據 藥 材 指 紋 圖 譜 ：（ 1） 藥 材 全 成 分 ： 10批 圖 譜 （ 1h)（ 2） 藥 材 提 取 物 ： 10批 圖 譜 （ 1h)（ 3） 技 術 參 數 ： 保 留 時 間 與 相 對 保 留 時 間 共 有 峰 （ 占 95%） 與 參 比 物 峰 （ S） 峰 面 積 比 值（ 4） 方 法 學 ： 穩(wěn) 定 性 -同 一 供 試 品 不 同 時 間 （ 16h) 精 密 度 -同 一

14、 供 試 品 連 續(xù) 5次 重 現 性 -同 一 批 樣 品 制 備 5份 供 試 品（ 5） 2h指 紋 圖 譜 ： 共 有 峰 （ 數 字 標 識 ） ， 參 照 物 峰 （ S） 中 間 提 取 物 ： 10批 指 紋 圖 譜注 射 劑 指 紋 圖 譜 （ 1） 10批 指 紋 圖 譜（ 2） 共 有 峰 面 積（ 3） 相 關 性 ： 藥 材 、 有 效 部 位 、 中 間 體 與 注 射劑（ 4） 方 法 學（ 5） 中 試 3批 17、 澄 明 度 問 題安 瓿 質 量 差 盛 裝 和 配 液 容 器 沖 洗 不 凈 和 操 作 不 慎 ， 致 使 纖維 留 在 藥 液 中 雜 質

15、 的 影 響 ， 特 別 是 鞣 質 溶 液 pH值 的 改 變 溶 液 濃 度 過 高 ， 滅 菌 或 貯 存 后 ， 因 為 條 件 的 改變 而 析 出 沉 淀 解 決 辦 法 ： （ 1） 選 擇 質 量 合 格 的 安 瓿 作 為 中藥 注 射 劑 的 容 器 ； （ 2） 設 計 科 學 合 理 的 制 劑處 方 ； （ 3） 設 計 合 理 的 成 型 工 藝 。 18、 鞣 質 檢 查 不 合 格 鞣 質 對 中 藥 注 射 劑 的 影 響 ：（ 1） 放 置 后 會 發(fā) 生 氧 化 、 聚 合 等 反 應 而 生 成 沉淀 （ 2） 能 與 組 織 蛋 白 結 合 形 成 硬

16、 結 ， 導 致 注 射 部位 疼 痛 、 壞 死 除 鞣 質 方 法 ：（ 1） 明 膠 沉 淀 法 ： 2 5 明 膠 溶 液 ， pH4 5 （ 2） 醇 溶 液 調 pH法 ： pH值 8.0使 鞣 質 成 鹽 （ 3） 聚 酰 胺 除 鞣 質 法 19、 蛋 白 質 檢 查 不 合 格 注 射 后 對 肌 體 有 刺 激 性 ， 可 引 起 疼 痛 除 去 蛋 白 質 的 方 法 ：（ 1） 水 提 醇 沉 法 ： 60 以 上 的 乙 醇 中 即能 沉 淀 （ 2） 蒸 餾 法 （ 3） 透 析 法 和 反 滲 透 法 （ 4） 超 濾 法 20、 安 全 性 問 題溶 血 現 象

17、 ： （ 1） 原 因 -含 皂 苷 類 成 分 濃 度 過 高 和 藥 液 的 滲 透 壓過 低 （ 2） 解 決 -配 液 時 濃 度 要 低 于 “ 臨 界 濃 度 ” ； 調 節(jié) 藥 液 的 滲 透壓 刺 激 性 （ 局 部 刺 激 性 、 血 管 刺 激 性 ） ： 蟾 酥 原 因 ： （ 1） 雜 質 包 括 鞣 質 、 蛋 白 質 、 樹 膠 、 葉 綠 素 、 淀 粉 等 的存 在 ； （ 2） 中 藥 有 效 成 分 產 生 的 化 學 刺 激 性 ； （ 3） 注 射 劑 藥液 是 高 滲 溶 液 ； （ 4） 注 射 劑 藥 液 pH值 不 適 宜 過 敏 現 象 ： 物

18、 疹 、 皮 膚 搔 癢 、 血 管 神 經 性 水 腫 、 紅 斑 、 皮 疹 ， 重則 引 起 胸 悶 氣 急 、 血 壓 下 降 ， 甚 至 過 敏 性 休 克 或 死 亡 原 因 ： 有 些 中 藥 含 有 抗 原 或 半 抗 原 物 質 ， 如 天 花 粉 注 射 液 中 的 天花 粉 蛋 白 、 銀 杏 注 射 劑 中 的 銀 杏 酚 酸 及 動 物 蛋 白 質 、 生 物 大 分 子等 21、 熱 原 及 其 特 性熱 原 是 微 生 物 產 生 的 能 引 起 恒 溫 動 物 體 溫 異 常 升 高 的致 熱 物 質 ,熱 原 由 磷 脂 、 脂 多 糖 (LPS)和 蛋 白

19、質 組 成 性 質 （ 1） 耐 熱 性 ： 溫 度 達 150 ， 經 數 小 時 不 能 殺 滅 熱 原 （ 2） 濾 過 性 ： 熱 原 體 積 小 ， 一 般 在 1 5nm之 間 （ 3） 水 溶 性 （ 4） 不 揮 發(fā) 性 （ 5） 能 被 強 酸 、 強 堿 、 超 聲 波 破 壞 ， 強 氧 化 劑 如 高 錳 酸鉀 或 過 氧 化 氫 所 鈍 化 22、 如 何 避 免 熱 原 污 染 從 溶 劑 中 帶 入 從 原 料 中 帶 入 從 用 具 、 容 器 中 帶 入 因 滅 菌 不 徹 底 或 包 裝 不 嚴 而 產 生 熱 原 在 臨 床 應 用 過 程 中 帶 入 2

20、3、 熱 原 除 去 方 法 高 溫 法 ： 溫 度 250 ， 時 間 30min以 上 處 理 ， 可除 去 熱 原 酸 堿 法 ： 用 強 酸 強 堿 浸 泡 玻 璃 、 塑 料 等 容 器 ，除 去 熱 原吸 附 法 ： 0.1%-0.5%（ g/ml） 的 活 性 炭 吸 附 ，煮 沸 并 攪 拌 15min， 這 樣 能 除 掉 大 部 分 熱 原 離 子 交 換 法 其 它 ： 反 滲 透 法 ， 超 濾 法 ， 化 學 法 24、 中 藥 乳 濁 液 型 注 射 劑 特 點 ： （ 1） 比 它 們 的 油 溶 液 吸 收 快 ； （ 2） 可 以 與 體液 （ 特 別 是 血

21、 液 ） 相 混 合 ， 為 油 狀 或 油 溶 性 藥 物 的 靜脈 注 射 給 藥 提 供 了 可 能 ； （ 3） 被 動 定 向 濃 集 在 富 含 吞噬 細 胞 的 肝 、 脾 、 淋 巴 系 統 等 部 位 ， 實 現 靶 向 給 藥 制 劑 處 方 ： 由 藥 物 （ 油 ） 、 水 及 乳 化 劑 組 成 。 （ 1） 乳 化 劑 的 選 擇 及 用 量 是 乳 濁 液 型 注 射 劑 處 方 設 計的 關 鍵 （ 2） pH值 調 節(jié) 劑 、 滲 透 壓 調 節(jié) 劑乳 化 設 備 ： 電 動 攪 拌 器 、 膠 體 磨 、 超 聲 波 乳 化 器 、 高速 攪 拌 器 、 高

22、 壓 乳 勻 機 25、 中 藥 粉 針 劑 （ 中 藥 注 射 用 無 菌 粉 末 ） 分 兩 類 ： 中 藥 無 菌 分 裝 粉 針 劑 和 中 藥 冷 凍 干 燥粉 針 劑 制 備 方 法（ 1） 中 藥 凍 干 粉 針 ： 由 藥 物 、 溶 劑 、 pH值 調 節(jié)劑 、 凍 干 支 架 劑 或 保 護 劑 等 組 成 制 備 -溶 解 、 凍 干 曲 線 的 制 定 、 凍 干 工 藝 驗 證 （ 2） 中 藥 無 菌 分 裝 注 射 用 粉 末 ： 其 他 方 法 如 滅菌 溶 劑 結 晶 法 、 噴 霧 干 燥 法 制 備 無 菌 粉 末 后 ,再 在 無 菌 條 件 下 分 裝 制 得 的 中 藥 粉 針 劑