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. 抗糖尿病藥物合成進展 摘要：糖尿病是一種病因復雜的慢性疾病，嚴重威脅著人體健康，其患病率呈逐年上升趨勢，治療糖尿病已成為全球性的重大公共衛(wèi)生問題。研究者不斷開發(fā)研制新型、有效、安全的治療藥物，現(xiàn)研究的抗糖尿病化合物主要分為化學合成類藥物包括胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、腸促胰島素、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島淀粉樣多肽類似物，以及一些對天然活性物質(zhì)改性的藥物。本文就目前開發(fā)的抗糖尿病化合物進行了分類，簡單闡述了其作用機制與合成方法，并提出今后抗糖尿病藥物研究發(fā)展趨勢。 關(guān)鍵詞：糖尿??；降糖藥；合成；機理 Synthesis and Advances in Anti-diabetes Drugs Abstract:As a chronic disease, diabetes threatens human health seriously. The prevalence of diabetes is increasing annually, and the treatment of diabetes has become a major global public health problem.Researchers develop new, effective and safe therapeutic drugs constantly, the synthetic antidiabetic drugs includes insulin sensitizers, insulin secretagogues, incretins,sodium - glucose co-transporter 2 inhibitors, -glucosidase inhibitors, amylin analogs and some of the natural active substances modified drugs. In this paper, the current study of anti-diabetic compounds were classified, and briefly described its mechanism of action and synthesis methods, put forward the development trend of the future anti-diabetic drug research . Keywords: diabetes; hypoglycemic drugs; syntheses；mechanism 1.引言 糖尿病是一種內(nèi)分泌代謝性型疾病，由體內(nèi)胰島素絕對或相對不足所致。近年來，糖尿病的患病率逐年增加，2015年全球患糖尿病的人口約為4.15億，預計2040年將會增至6.42億[1]。如果不能積極有效地對糖尿病進行治療，極易引發(fā)諸多威脅糖尿病病人的生命安全的并發(fā)癥，因此，研制出安全、高效抗糖尿病藥物來維持正常人體血糖水平對于預防糖尿病及其并發(fā)癥意義重大。 1.1糖尿病分類 臨床上將糖尿病劃分為兩類，一類是I型糖尿病，另一類Ⅱ型糖尿病。前者為胰島素依賴型，是胰島β細胞受到破壞，血漿胰島素水平低于正常值從而導致高血糖的疾病類型。這類糖尿病約占所有糖尿病患者10%，其治療只能依賴于外源性胰島素，抗病藥物研究方向是研發(fā)給藥方便、安全有效的胰島素制劑及替代品[2]；后者為非胰島素依賴型，是由于胰島素分泌相對缺乏及胰島素作用環(huán)節(jié)不健全所致血糖升高的疾病類型[3]。這類疾病的特征是胰島β細胞功能惡化，肝臟、骨骼肌、脂肪組織對胰島素的敏感性逐漸降低。目前，大部分糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病，占全世界總糖尿病病例的90％以上[4]。對于II 型糖尿病，治療關(guān)鍵在于開發(fā)促使胰島β細胞分泌更多胰島素，改善機體對胰島素敏感性的化學藥物。 1.2糖尿病發(fā)病機理 I型糖尿病的病因相對簡單，是由于胰島β細胞受到破壞，不能合成和分泌足夠胰島素引起。致病原因可能有下列因素：遺傳因素，自身免疫，胰島素拮抗激素，病毒感染等[5]。 與Ⅰ型糖尿病不同，Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機制更為復雜，具體病因可主要歸納成以下兩個方面：（1）胰島素抵抗：胰島素抵抗指是指胰島素針對其靶組織的效應降低，同時促進骨骼肌、脂肪組織攝取葡萄糖并加以利用或儲存的效力減弱，以及胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減退。為克服胰島素抵抗，胰島β細胞會代償性分泌更多胰島素以維持糖代謝，當β細胞的胰島素分泌功能受到損害，血糖水平持續(xù)高于正常范圍，就會引起Ⅱ型糖尿病[6]。(2)胰島素分泌缺陷：胰島素分泌是雙相的。第一時相胰島素分泌，又稱第一高峰，是指人體接受葡萄糖注射后前10 min的胰島素分泌，在肝臟發(fā)揮作用，促進內(nèi)源性葡萄糖生成的抑制作用。第一相胰島素分泌減弱，血漿葡萄糖水平將不斷增加，導致胰島素持續(xù)釋放，血糖恢復至極限水平，為第二峰[7]?；继悄虿∏暗臓顟B(tài)之一就是第一時相胰島素分泌減弱，Ⅱ型糖尿病患者幾乎沒有第一時相胰島素分泌[8]。 糖尿病不能根治，患者只能終生依賴藥物。隨著對糖尿病基礎理論研究的深入，目前對于治療糖尿病的常規(guī)藥物以及天然活性物質(zhì)改性藥物的合成生產(chǎn)已有報道。本文就已見報道的抗糖尿病藥物作用機理及其合成綜述如下。 2.抗糖尿病化學合成藥物 2.1胰島素增敏劑 2.1.1雙胍類 雙胍類藥物最早出現(xiàn)在中世紀歐洲，人們發(fā)現(xiàn)山羊豆可用于治療糖尿病，隨后分離純化出山羊豆中的活性物質(zhì)胍。在此基礎上，一系列雙胍化合物被合成出來。雙胍類藥物包括苯乙雙胍、二甲雙胍和丁福明等，可作為口服抗高血糖劑用于治療Ⅱ型糖尿病。 2.1.1.1二甲雙胍 二甲雙胍，別名甲福明，適用于節(jié)制飲食和從事運動不能控制血糖的II 型糖尿病。二甲雙胍因其降糖和降糖基化血紅蛋白能力較強而作為Ⅱ型糖尿病的一線用藥，它既能單獨，又能與其他抗高血糖藥物聯(lián)合使用。此外，二甲雙胍還可以作為抗腫瘤劑和心臟保護劑，適用性很廣。其作用機制可能如下：（1）二甲雙胍能增強肝細胞胰島素受體的酪氨酸激酶活力，增加脂肪細胞胰島素受體與胰島素的結(jié)合力。（2）二甲雙胍可以抑制糖異生，促進消化道對糖的利用。（3）二甲雙胍能改善胰島素抵抗，促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4的表達以及胰島素的信號傳遞，提高胰島素敏感性[10]。 工業(yè)上以氰胺與鹽酸二甲胺為原料，在145~150 ℃條件下反應2 h，經(jīng)冷卻、抽濾后得到二甲雙胍粗制品，最后用不同比率乙醇進行重結(jié)晶，獲得白色晶體即為鹽酸二甲雙胍，產(chǎn)品總收率為93.1%[11]。 2.1.1.2苯乙雙胍 苯乙雙胍又叫降糖靈，可用于治療II 型糖尿病及部分I型糖尿病。苯乙雙胍能促進肌肉細胞攝取葡萄糖并對其進行糖酵解，并能抑制糖異生。它與胰島素聯(lián)合使用時能減少胰島素的用量，起到很好的降血糖作用。 苯乙雙胍鹽酸鹽為苯乙雙胍藥用形式，有兩種合成方法：1）利用無水乙醇和金屬鈉與苯乙睛反應得到β-苯乙胺，以β-苯乙胺鹽酸鹽與雙腈胺進行縮合，通過乙醇重結(jié)晶后，獲得苯乙雙胍鹽酸鹽成品[12]。2） 將苯甲醛和酸酐縮合后在堿液中常壓氫化后，再經(jīng)酸化即得β-苯丙酸，β-苯丙酸與尿素反應生成β-苯丙酰胺，然后與次溴酸鈉進行霍夫曼反應獲得β-苯乙胺。β-苯乙胺鹽酸鹽與雙腈胺縮合即可得到苯乙雙胍鹽酸鹽[13]。 2.1.2噻唑烷二酮類（TZDs）藥物 噻唑烷二酮類是一種抗II 型糖尿病的藥物，對改善胰島素抵抗，糾正糖代謝和脂肪代謝異常十分有效。它還具有治療其它代謝綜合癥的能力，可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降血壓、抗動脈粥樣硬化、抑制炎癥反應等。噻唑烷二酮類的主要代表藥物為吡格列酮和羅格列酮。 2.1.2.1吡格列酮 吡格列酮又叫安可妥，可改善外周組織及肝臟的胰島素抵抗，減少肝糖的輸出。其合成工藝如下： 在KOH存在的條件，先將5-乙基-2-羥乙基吡啶與對氟苯甲醛反應，可得4-｛2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基｝苯甲醛，再與2,4-噻唑烷二酮進行縮合，以Ni-Cu-Fe 為催化劑加氫還原經(jīng)鹽酸酸化即得鹽酸吡格列酮[14]。 2.1.2.2羅格列酮 羅格列酮是一種新型的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，其藥物形式為馬來酸羅格列酮，適用于II 型糖尿病。馬來酸羅格列酮與過氧化物酶體增殖物激活受體特異性結(jié)合，減少生成游離脂肪酸，提高機體胰島素的敏感性[15]。其合成工藝如下： 將2-氯吡啶與2-(甲氨基)乙醇反應得2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇，再以氫化鈉為催化劑與4-氟苯甲醛縮合分離得到4-[ 2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基] 苯甲醛，最后在鎂和甲醇作用下，與2 , 4-噻唑烷二酮縮合制得羅格列酮，產(chǎn)率為17.7%[16]。 2.2胰島素分泌促進劑 胰島素分泌促進劑是通過促進胰島β細胞釋放胰島素，從而增加β細胞對血糖刺激的敏感性來治療糖尿病。胰島素分泌促進劑可分為磺胺類降糖藥和非磺胺類降糖藥。 2.2.1磺胺類降糖藥物 磺胺類降糖藥是在研究磺胺類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系的過程中發(fā)現(xiàn)的，目前已在臨床上應用近40年。它既是有效治療Ⅱ型糖尿病的重要藥物，也能在Ⅰ型糖尿病的治療起作用?；前奉愃幬镆蚪Y(jié)構(gòu)式中都含有R1-SONHCONH-R2 基本結(jié)構(gòu)而得名[17]。第一代磺酰脲類藥物如甲苯磺丁脲，其側(cè)鏈為苯和脂肪鏈，第二代磺酰脲類藥物的側(cè)鏈多為酰胺基團和環(huán)己烷衍生物，如格列苯脲、格列美脲等[18]。 2.2.1.1甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲一般用于治療Ⅱ型糖尿病，它是通過刺激胰島分泌胰島素，從而起到降血糖的作用。金永君等用甲基苯磺酰胺與氯甲酸乙酯進行N-甲?；磻蓪妆交酋０芳姿嵋阴?，然后與正丁胺發(fā)生胺解反應制得甲苯磺丁脲。該方法原料來源廣泛、操作簡便、收率高[19]。其合成工藝見圖1。 圖1甲苯磺丁脲的合成路線[19] 2.2.1.1格列美脲 格力美脲別名格列美吡拉、賀普丁，適用于Ⅱ型糖尿病的治療。格列美脲是目前臨床評價較好的磺酰脲類降糖藥，其優(yōu)點主要表現(xiàn)在療效好、作用時間久、用藥量少、副作用小等方面。 格列美脲的合成相對容易。首先從乙酰乙酸乙酯出發(fā)，制備關(guān)鍵中間體3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮后，再與β-苯乙基異氰酸酯縮合，最后經(jīng)過磺化氨解等反應制得格列美脲，產(chǎn)率為13.39%[19]。 2.2.2非磺胺類降糖藥物 非磺酰脲類的代表藥物是格列奈類化合物，其作用機理與磺酰脲類降糖藥物相似。格列奈類藥物與β細胞上的受體特異性結(jié)合后，胰島β細胞膜上的ATP-依賴性鉀離子通道被關(guān)閉，β細胞去極化，鈣離子通道打開，鈣的流入增加，最終誘導β細胞分泌胰島素。非磺胺類降糖藥物包括瑞格列奈、那格列奈等。 2.2.2.1瑞格列奈 瑞格列奈用于飲食控制和體育鍛煉不能控制血糖的II 型糖尿病患者，須餐前服用，能夠快速地促進胰島素分泌。該藥為氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，有S(+)和R(-)兩種構(gòu)型。S(+)構(gòu)型的活性遠遠高于R(-)構(gòu)型活性，因此，臨床上一般使用S(+)異構(gòu)體[20]。工業(yè)上以4-甲基水楊酸和2-氯苯腈為原料，采用LDA/DMPU 催化羧基化和Ph3P 催化縮合反應合成瑞格列奈[21]。 2.2.2.1那格列奈 那格列奈主要用II 型糖尿病的治療。那格列奈為D-苯丙氨酸衍生物，屬于非磺酰脲類藥物，能夠有效控制餐后血糖水平。其合成工藝為：4-異丙基苯甲酸經(jīng)催化還原氫化制得反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，然后以二環(huán)己基碳二亞胺為催化劑與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應得到活性酯，活性酯與D-苯丙氨酸乙酯?；夂蠹纯色@得那格列奈[22]。 2.3腸促胰島素 腸促胰島素是一類肽激素，能與胰島β細胞的特異性受體結(jié)合，增加胰島素的分泌而抑制胰高血糖素分泌，使患者產(chǎn)生飽腹感。 2.3.1胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑 GLP-1 是一種由30或31個氨基酸殘基組成的腸促胰島素，由回腸末端、結(jié)腸和直腸中的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌。其作用機制是促進胰島素分泌作用，保護胰島β細胞，刺激其增殖和分化，從根本上治療糖尿病。二肽基肽酶-4(DPP-4)容易降解體內(nèi)的GLP-1，使之失去生物活性，為了獲得長效的GLP-1受體激動劑，一般需要對天然GLP-1進行結(jié)構(gòu)修飾[23]。 從大毒蜥唾液中分離得到一種胰高血糖素樣肽—Exenatide，它是一種含39個氨基酸殘基的多肽。人們對Exenatide進行改性得到人工合成品exendin-4[24]，發(fā)現(xiàn)它不易被DPP-4降解，并且哺乳動物GLP-1具有53％的同源性，能有效降低血糖，增強外周組織的胰島素敏感性[25]。此后，Novo Nordisk公司開發(fā)了一種GLP-1的長效類似物—利拉魯肽[26]，它的改性過程如下：將GLP-l34位的賴氨酸(Lys)用精氨酸(Arg)取代，再在26位的賴氨酸(Lys)上通過谷酰胺基增加一個16碳連接到Lys26上即獲得利拉魯肽。利拉魯肽與GLP-l一樣，通過葡萄糖依賴方式刺激胰島素分泌，以用于治療糖尿病。 2.3.2二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑 DPP-4是一種高特異性絲氨酸蛋白酶，能降解具有胰島素分泌功能的腸降血糖素GLP-1 和葡萄糖依賴性的促胰島素分泌激素GIP，導致其促胰島素作用喪失。研究者通過生產(chǎn)DPP-4 抑制劑以競爭性結(jié)合DPP-4 活化部位，從而避免DPP-4 降解體內(nèi)GLP-1和GIP，使其正常行使促進胰島素分泌的功能[27]。此外，DPP-4 抑制劑還能夠穩(wěn)定調(diào)控血糖，改善胰島β細胞功能，具有良好的用藥安全性。DPP-4 抑制劑的代表藥物為西他列汀、維格列汀、沙格列汀等。 2.3.2.1西他列汀 西他列汀是最早研發(fā)使用的DPP-4抑制劑。它的合成工藝見圖2，首先在原有化合物庫進行篩選，得到活性較好的先導物a。然后將β-氨基酰胺替換連接至化合物a左側(cè)，合成化合物b，再在哌嗪環(huán)上駢入一個雜環(huán)形成雙環(huán)，將哌嗪環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槿虿⑦哙涵h(huán)，并用三氟甲基取代，對左側(cè)苯環(huán)進行修飾，最終獲得2, 4, 5-三氟取化合物c即為西他列汀，其生物活性與安全性均比較高[28]。 圖2西他列汀的合成[29] 2.3.2.2維格列汀 維格列汀是一種常見的DPP-4抑制劑。其合成主要是優(yōu)化先導物NVP-DPP728的結(jié)構(gòu)，此類化合物的主要特點是具有氰基吡咯烷結(jié)構(gòu)，能占據(jù)DPP-4的SI口袋．且氰基能與Ser630產(chǎn)生共價作用，具有較高的酶抑制活性[30]。 圖6維格列汀的合成[30] 2.4鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2）抑制劑 鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運體(SGLT)是一種分布于腎小管上皮細胞管腔側(cè)，僅在腎小管和腸道基底外側(cè)膜表達的膜蛋白。葡萄糖通過SGLT進入細胞后，上皮細胞基底膜側(cè)的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)將其轉(zhuǎn)運至周圍毛細血管網(wǎng)中，從而完成腎小管對葡萄糖的重吸收，這一過程對維持人體血糖穩(wěn)定起重要作用[31]。SGLT有SGLT-1和SGLT-2兩種類型，在葡萄糖的重吸收中起主要的作用。因此，選擇性抑制SGLT-2的活性，從而特異性地抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，對于抗糖尿病至關(guān)重要。 從蘋果樹的根皮中分離出來的根皮苷是人們發(fā)現(xiàn)的第一類SGLT抑制劑，但是由于其選擇性差、易被根皮苷酶水解逐漸被淘汰[32]。研究人員在根皮苷的基礎上對其結(jié)構(gòu)修飾合成了可口服的根皮苷衍生物T-1095，其生物利用度大大提高。此后，藥物公司以根皮苷和T-1095為先導物，對苷元部分進行結(jié)構(gòu)修飾，又合成了化合物Remogliflozi等[32]SGLT抑制劑，相關(guān)結(jié)構(gòu)式如圖3所示。 T-1095 Remogliflozi 圖3 SGLT-2抑制劑[32] 2.5α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類口服降糖藥物，應用十分廣泛，是通過延緩腸道糖類的吸收而達到治療糖尿病目的。α-葡萄糖苷酶抑制劑可競爭性抑制小腸內(nèi)的各種α-葡萄糖苷酶，使得淀粉等多糖分解為葡萄糖速度減慢，從而減緩了腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。α-葡萄糖苷酶抑制劑適用于Ⅱ型糖尿病，其代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等。 阿卡波糖是直接從游動放線菌SE50的次級代謝產(chǎn)物中提取、分離得到，伏格列波糖和米格列醇則是分別對放線菌和芽孢桿菌的次級代謝活性產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)改造而得到[33]。以米格列醇的合成為例，目前國外主要采用生物催化法制備米格列醇，即以某種生物酶作為催化劑生成米格列醇。最近，華東理工大學魯華生物高新技術(shù)研究所研究出了一種生物催化法合成米格列醇，采用“一酶多用”，添加誘導劑讓酶“衍生”出相似的酶用于催化其他反應，如傳統(tǒng)上制備VC 的醇脫氫酶在誘導劑調(diào)節(jié)作用后，可以催化生成米格列醇等物質(zhì)。此法與化學合成相比，大大降低了成本[34]。 2.6胰淀素類似物 胰淀素（胰島淀粉樣蛋白多肽）是一種由37種氨基酸組成的神經(jīng)內(nèi)分泌多肽激素，與胰島素共同包被在胰腺β細胞分泌顆粒中，并一同釋放。人工合成的胰淀素類似物可通過調(diào)節(jié)葡萄糖流入血液的速率來補充胰島素作用，抑制餐后胰高血糖素分泌，減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生和胃排空時間[35]。胰淀素類似物的代表藥物是普蘭林肽，它是將胰淀素25位的丙氨酸、28 位和29 位的絲氨酸用脯氨酸代替的蛋白多肽，能穩(wěn)定溶于水，可降低糖尿病患者血糖波動范圍，起到控制人體血糖的作用[36]。 普蘭林肽的氨基酸序列圖譜如圖4所示，其結(jié)構(gòu)改變之后，克服了人類胰島素不斷增殖、不可溶的物理性質(zhì)，避免了導致自我復制、淀粉樣沉積形成、β細胞凋亡，同時充分保留了胰淀素的降糖作用[37]，是一種有效的抗糖尿病藥物。 H—Lys—C[Cys—Asn—Thr—Ala—Thr—Cys]—Ala—Thr—Gln—Arg—Leu—Ala—Asn—Phe—Leu—Ala—Asn—Phe—Leu—Pro—Pro—Thr—Asn—Val—Gly—Ser—Asn—Thr—Tyr—NH2 圖4普蘭林肽的氨基酸序列圖譜[37] 3.抗糖尿病天然改性藥物 除了上述用于臨床治療的合成類物，還存在一些天然提取物及其改性后化合物可用于糖尿病治療。據(jù)調(diào)查，全球有800至1000種草藥（主要分布在亞洲和非洲等國家）在民間被作為糖尿病的輔助藥物。但在如此諸多植物藥中，只有少數(shù)已通過臨床實驗論證。通常而言，從植物中直接提取的活性成分由于其自身結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)等原因，極容易出現(xiàn)分解不穩(wěn)定，生物利用率低等問題，一般需要對該類物質(zhì)進行生物或化學改性方可投入使用。本文選取了目前報道較多的幾類抗糖尿病天然活性物質(zhì)，對其改性及合成闡述如下。 3.1白藜蘆醇 白藜蘆醇是一種天然活性多酚，主要存在于葡萄果皮和紅酒中。白藜蘆醇具有抗氧化，抗炎，抗腫瘤發(fā)生，抗肌萎縮，抗肥胖，心臟保護和神經(jīng)保護作用。近年來，白藜蘆醇還被發(fā)現(xiàn)具有抗糖尿病作用，能改善胰島素抵抗，降低血脂水平，增加胰島素敏感性。白藜蘆醇的生物利用度不高，將其甲基化和乙?；上鄳苌锖?，其活性、選擇性及穩(wěn)定性均顯著提高，且與白藜蘆醇一樣具有多種生理藥理活性。 3.1.1甲基化 中南大學湘雅二院藥劑科經(jīng)甲基化反應合成了白藜蘆醇甲基化衍生物BTM-0512[38]，白黎蘆醇分子中三個經(jīng)甲基化后，穩(wěn)定性得到改善，脂溶性增強有利于透過細胞膜，因而生物利用度得到顯著提高。袁瓊等[39]通過高脂飲食加單次腹腔注射鏈脲佐菌素誘發(fā)Ⅱ型糖尿病建立大鼠模型，發(fā)現(xiàn)BTM-0512能顯著降低血糖并改善胰島素抵抗，且其口服吸收率與半衰期均優(yōu)于白藜蘆醇。其相關(guān)結(jié)構(gòu)式如圖５所示。 白藜蘆醇 BTM-0512 圖５白藜蘆醇和BTM-0512結(jié)構(gòu)[39] 3.1.2乙?；? 乙酰白藜蘆醇的合成主要通過兩種方法，即乙酰氯法和醋酸酐法進行乙?；@得[40]：1）將白藜蘆醇趁熱溶解于冰醋酸后，加入3.5倍當量的醋酸酐，逐漸加熱至120 ℃，回流反應5小時TLC后，點板檢測，反應進行完全。稍冷后減壓旋蒸濃縮，得白色固體為乙酰白藜蘆醇粗品。再將粗品用80%乙醇重結(jié)晶得成品，此法產(chǎn)率為90%。2）將白藜蘆醇熱溶解于冰醋酸后，加入15倍當量的乙酰氯，5% NaOH吸收尾氣，逐漸加熱至120℃，回流反應8ｈ，TLC點板檢測，有少量未反應完全。稍冷后減壓旋蒸濃縮，將粗制品用80%乙醇重結(jié)晶即得乙酰白藜蘆醇，此法產(chǎn)率為72%。 3.2小檗堿 小檗堿分布于黃連和黃柏等草藥中，是一種異喹啉生物堿，很早就被傳統(tǒng)中醫(yī)用于治療糖尿病。臨床試驗表明小檗堿對于Ⅱ型糖尿病患者代謝有幫助，能改善血糖和血脂，增加胰島素敏感性。但是小檗堿的生物利用度較差，必須高劑量使用才能在體內(nèi)顯示出療效。研究者將小檗堿氫化得到二氫小檗堿，后者雖然溶解性增強，但非常容易脫氫還原為小檗堿，達不到改善生物利用度目的。將8-位雙甲基化得到小檗堿衍生物，其溶解度和生物利用度明顯提高，能夠有效地降低小鼠的隨機和空腹血糖，改善糖耐量，減輕胰島素抵抗，降低血漿三酰甘油酯的水平，比相同劑量的二氫小檗堿有更好的療效，可作為潛在的治療Ⅱ型糖尿病的藥物[41]。相關(guān)結(jié)構(gòu)式如圖６所示。 小檗堿 二氫小檗堿 小檗堿衍生物 圖６小檗堿及其改性化合物[41] 3.3黃酮類活性物質(zhì) 黃酮類化合物是一類多酚類天然產(chǎn)物，幾乎存在于所有的綠色植物中，尤以蕓香科、唇形科、石南科、玄參科、豆科、苦苣苔科、杜鵑科和菊科等高等植物中分布最多。已有研究表明，黃酮類化合物能夠降低血糖和血清膽固醇，改善糖耐量，抑制腎上腺素的升血糖作用。天然黃酮類化合物如槲皮素、大豆異黃酮、查耳酮等在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面具有重要的作用。 3.3.1二氫黃酮的合成 Ali S. M.等[42]以鹵代查爾酮為原料在NiCl2/Zn/KI體系中反應得到5-羥基二氫黃酮和5-羥基黃酮的混合物，其中5-羥基二氫黃酮的產(chǎn)率較高。 3.3.2黃酮醇的合成 　查爾酮關(guān)環(huán)法是合成黃酮醇類化合物最常用方法，此法也被稱為Algar-Flynn-Oyamada（AFO）法。它是以2-羥基查爾酮為原料，在堿性過氧化氫中形成環(huán)氧化物，通過氧負離子分子內(nèi)進攻環(huán)氧化物的β位得到二氫黃酮醇，隨后氧化得到黃酮醇。孫敬芹等就采用AFO法合成了一系列A環(huán)上無羥基的黃酮醇[43]。合成工藝圖如圖７所示。 圖７黃酮醇的合成工藝[43] 3.4芒果苷 芒果苷，別名芒果素，廣泛分布于百合科植物知母中。它是一種多酚羥基二苯并吡喃酮類化合物，文獻報道其有多種生物活性如抗輻射、抗腫瘤、抗糖尿病等，芒果苷還是常用于治療糖尿病中藥知母的有效成分。Miura[44]等研究發(fā)現(xiàn)芒果苷能降低型糖尿病動物模型大鼠的高血脂、血膽固醇以及血甘油三酯水平，表明芒果苷對Ⅱ型糖尿病高脂血癥有較好的治療效果。 芒果苷分子結(jié)構(gòu)特殊溶解性差，不溶于水，不溶于有機溶劑。以 2,4,5-三甲氧基苯甲酸和 1,3,5-三甲氧基苯為起始原料通過一系列反應得到多種芒果苷苷元，發(fā)現(xiàn)四羥基雙苯吡酮（芒果苷苷元）對多種藥理模型的生物活性優(yōu)于芒果苷本身。再在苷元上引入具有抗糖尿病活性的磺酰胺基團，對側(cè)鏈結(jié)構(gòu)進行改造，在苯環(huán)的間位或?qū)ξ灰胧杷Y(jié)構(gòu)，包括各種烷基、鹵原子、氰基等。再根據(jù)電子等排原理，使苷元結(jié)構(gòu)上的取代基變?yōu)槿〈S氧基、酯基等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對苷元或衍生物為先導化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，保留了芒果苷苷元的活性必需基團，且對DPP-IV有良好抑制作用，從而具有良好的抗糖尿病活性[45]。相關(guān)結(jié)構(gòu)式見圖８。 芒果苷 芒果苷衍生物 圖８芒果苷及其衍生物的結(jié)構(gòu)式[45] 3.5大黃素 大黃素屬大環(huán)蔥酮類化合物，為大黃、虎杖等傳統(tǒng)中藥的主要活性成分。大黃素具有較好的降糖降脂作用，很早以前就有中醫(yī)利用大黃來進行糖尿病的治療。從大黃素的結(jié)構(gòu)看出,其含有多個羥基和羰基，易金屬離子鰲合，形成較穩(wěn)定的合物，同時由于其具有可以供修飾的基團，能對其進行衍生化，許多學者合成了大黃素衍生物并研究了其藥理活性，從中也得到不少具有臨床價值的藥物前體。 3.5.1大黃素甲胺衍生物 大黃素6位的甲基，可以和胺類化合物進行反應，得到大黃素甲胺類衍生物。邱炳林等[46]對大黃素和大黃酚的側(cè)鏈甲基進行修飾，然后連接一系列的氮芥基團合成大黃素衍生物，其結(jié)構(gòu)式見圖９。研究發(fā)現(xiàn)這類化合物的降糖性能很好，并且能阻止白血病細胞的增殖。 圖９大黃素甲胺衍生物結(jié)構(gòu)式[46] 3.5.2大黃素羥基取代衍生物 通過在大黃素羥基取代一個葡萄糖分子可以合成8-O-葡萄糖蘆薈大黃素，其結(jié)構(gòu)式見圖9，朱小康等[47]探討了8-O-葡萄糖蘆薈大黃素的功效，發(fā)現(xiàn)此類化合物能夠減輕胰島素抵抗，增強3T3LI脂肪細胞的糖原合成。并且在細胞中發(fā)現(xiàn)劑量依賴作用，通過抑制糖原合成糖原合酶激酶，從而達到降糖作用。 圖9大黃素羥基上取代的衍生物 3. 結(jié)論與展望 除了上述化合物外，還有諸多新型抗糖尿病藥物尚處于研究中，化學合成類藥物包括β，化腎上腺素能受體激動劑、游離脂肪酸受體-1激動劑、生長抑素受體亞型-2激動劑、AMKP 激動劑和糖異生抑制劑等，天然改性藥物有多糖類、萜類、生物堿類等活性物質(zhì)衍生物，對這些化合物的致病機理及合成研究是近年來治療糖尿病的熱點。伴隨糖尿病發(fā)病機制研究的深入，將有越來越多安全高效的糖尿病治療新藥物問世，為糖尿病治療提供嶄新的圖景。 參 考 文 獻 [1] 項坤三, 紀立農(nóng), 向紅丁, et al. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會關(guān)于代謝綜合征的建議[J]. 中華糖尿病雜志, 2004,12(3): 156-161. 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