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. . 治療糖尿病藥物及生物制品臨床試驗指導原則 一、介紹 本指導原則為糖尿病的治療藥物和治療用生物制品的臨床試驗 提供建議。在以下的討論中，簡要描述了 1 型和 2 型糖尿病及其治 療目標，為臨床試驗設計、適用于不同研究階段的終點事件和適宜 的人群等問題提供指導原則。這些問題適用于 1 型和 2 型糖尿病。 本指導原則不討論臨床試驗設計或統(tǒng)計學分析的一般問題。本 指導原則重點是特定藥物的研發(fā)和試驗設計。同測量糖化血紅蛋白 （HbA1c ，糖基化血紅蛋白或糖化血紅蛋白）的改變一樣，這些問 題僅用于糖尿病研究中。HbA1c 的下降直接反應血糖控制的改善。 因此，對于糖尿病的短期高血糖治療和長期微血管并發(fā)癥的控制， HbA1c 被認為是一個良好的有效替代指標。 本指導原則僅視為推薦性的建議。 二、背景和治療目標 糖尿病是一種以胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗或兩者并存所致 的高血糖為特征的慢性代謝性疾病。脂質和蛋白質代謝的改變也是 胰島素分泌和反應缺陷的重要表現(xiàn)。 大多數(shù)糖尿病患者為 1 型糖尿病（免疫介導或特發(fā)性）和 2 型 糖尿?。ㄟM展性胰島素抵抗和 β-細胞功能衰竭并存的復雜病理生 理，并有遺傳背景）。糖尿病也與妊娠期間激素水平、遺傳缺陷、 其他內分泌病、感染以及某些藥物有關。 . . 上述研究均采用 HbA1c 的改變來評價血糖控制水平。HbA1c 這 個替代終點反映了有益于治療糖尿病的直接臨床療效（高血糖及其 相關癥狀），而且降低 HbA1c 可以合理地預期減少微血管并發(fā)癥的 長期風險。此外，已逐漸認識到諸如高血壓、吸煙和血脂異常等心 血管疾病的危險因素在糖尿病患者中尤為重要，因為目前糖尿病已 被認為是動脈粥樣硬化性心臟病的等危癥。 三、糖尿病的診斷 糖尿病診斷應盡可能依據(jù)靜脈血漿血糖，而不是毛細血管血的 血糖檢測結果。若沒有特殊提示，文中所提到的血糖均為靜脈血漿 葡萄糖值。 血糖的正常值和糖代謝異常的診斷切點主要依據(jù)血糖值與糖尿 病并發(fā)癥的關系來確定。目前常用的診斷標準和分類有世界衛(wèi)生組 織（WHO）1999標準和美國糖尿病學會（ADA）2003年標準。我國目 前采用WHO（1999年）糖尿病診斷標準。 表1 糖代謝分類 糖代謝分類 WHO 1999（mmol/L） FBG 2hPBG 正常血糖（NGR） <6.1 <7.8 空腹血糖受損（IFG） ≥6.1～7.0 <7.8 糖耐量減低（IGT） <7.0 ≥7.8-220mg/dl)； IGT：2 小時≥8.9 mmol/L(≥160mg/dl)且<12.2 mmol/L(<220 mg/dl)。 ADA的IFG切點為≥5.6 mmol/L，IFG下限切點下調，擴大了糖尿 病的高危人群，對糖尿病及心血管并發(fā)癥的防治可能具有意義。但 目前對空腹血糖在≥5.6 ~6.0mmol/L人群發(fā)生大血管病變的危險性是 否明顯增加 尚 缺 乏 充 分 的 證 據(jù) 。 我 國 空 腹 血 糖 異 常 切 點 仍 用 WHO的 標 準 。 空 腹 血 漿 葡 萄 糖 或 75g葡 萄 糖 口 服 負 荷 試 驗 （ OGTT） 后 2小 時 血 糖 值 可 以 單 獨 用 于 流 行 病 學 調 查 或 人 群 篩 查 。 但 我 國 資 料 顯 示 僅 查 空 腹 血 糖 ， 糖 尿 病 的 漏 診 率 較 高 ， 理 想 的 調 查 是 同 時 檢 查 空 腹 及 OGTT后 2小 時 血 糖 值 。 但 人 體 的 血 糖 濃 度 容 易 波 動 ， 且 只 代 表 某 一 個 時 間 “點 ” 上 的 血 糖 水 平 ， 而 且 不 同 的 醫(yī) 院 檢 測 有 時 也 會 出 現(xiàn) 差 別 ， 特 別 對 于 處 于 血 糖 臨 界 點 的 人 ， 很 難 明 確 治 療 方 案 。 而 糖 化 血 紅 蛋 白 （ HbA1c） 卻 不 同 ， 這 項 指 標 檢 測 方 法 簡 便 易 行 ， 結 果 穩(wěn) 定 ， 不 受 進 食 時 間 及 短 期 生 活 方 式 改 變 的 影 響 ； 變 異 性 小 ； 檢 查 不 受 時 間 限 制 ， 患 者 依 從 性 好 。 . . 近 年 來 人 們 越 來 越 傾 向 將 糖 化 血 紅 蛋 白 作 為 篩 查 糖 尿 病 高 危 人 群 和 診 斷 糖 尿 病 的 一 種 方 法 。 2010年 ADA指 南 已 將 HbA1c≥ 6.5%作 為 糖 尿 病 診 斷 標 準 之 一 。 但 HbA1c<6.5% 也 不 能 除 外 糖 尿 病 ， 需 進 一 步 行 糖 耐 量 檢 查 。 我 國 HbA1c檢 測 方 法 的 標 準 化 程 度 不 夠 ， HbA1c測 定 的 儀 器 和 質 量 控 制 尚 不 能 符 合 目 前 糖 尿 病 診 斷 標 準 的 要 求 。 期 待 在 我 國 逐 步 完 善 糖 化 血 紅 蛋 白 測 定 的 規(guī) 范 化 工 作 。 就臨床診斷而言，急性感染、創(chuàng)傷或其他應激情況下可出現(xiàn)暫 時血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病， 須在應激消除后復查。 四、治療糖尿病藥物的臨床研發(fā) (一)試驗設計和實施 1.血糖控制和糖尿病相關合并癥治療的優(yōu)化 個體化治療是糖尿病患者合理化控制血糖的根本。因此，一些 研究允許患者在隨機入組之前使用其他降糖治療，以確保入選患者 的糖尿病控制水平可以達到臨床研究目的。這樣的研究常常允許入 選患者使用一種特定種類的降糖藥物（例如，2 型糖尿病患者以二 甲雙胍作為基礎治療），隨機化期間加用試驗藥物（或生物制品） 或加用安慰劑。隨機分組后加用新的非試驗藥物或在基線藥物許可 范圍內改變藥物實際劑量可能會混淆有效性和安全性的結果和判斷。 為解釋結果應該仔細記錄這些其他治療引起的任何變化。 當開始計劃探索性的Ⅱ期臨床研究時，建議申請人設計隨機分 組之前的導入期，允許進行糖尿病患者教育，優(yōu)化飲食和運動的依 從性。這 6～8 周導入期的目的也是考慮到代謝控制參數(shù)的穩(wěn)定性 （例如，HbA1c 、果糖胺），以便能夠最準確的評價藥物不同劑量的 . . 有效性。假設臨床試驗期間強化其治療干預和患者的依從性，那么 沒有這個導入期可能會導致過度夸大真正的治療效果，而通常一般 的醫(yī)療過程中無法達到這樣強化的治療干預和良好的依從性。除此 之外Ⅲ期臨床試驗中安慰劑導入期能夠幫助篩除依從性差的受試者。 建議可以通過嚴格設計的研究為新藥提供有效性數(shù)據(jù)。 應該按照現(xiàn)行醫(yī)療標準充分控制糖尿病合并癥，納入到與臨床 試驗方案相吻合的入選標準中。隨機分組后應該詳細記錄針對控制 糖尿病合并癥的治療情況（即基礎治療上加用這些治療方法），因 為這些治療可能混淆試驗用藥或生物制品的有效性和安全性的判斷。 HbA1c 的改善已經(jīng)成為許多聯(lián)合用藥治療試驗設計的標準替代 終點指標。糖尿病患者以下情況被認為是有效的治療方案，即 HbA1c 水平穩(wěn)定或有一定程度改善：1）胰島素需要量的顯著下降 （無論是 1 型還是 2 型糖尿病）；2）口服降糖藥數(shù)目和劑量的減少 （2 型糖尿病患者中）。盡管在許多研究設計中 HbA1c 適合做替代 終點，但對于存在明確安全性問題的藥物來說，應有證據(jù)表明，與 糖尿病有關的嚴重致殘率和致死率得到改善（例如以臨床結局為終 點研究）是藥物治療獲益的更有說服力的證據(jù)。 2.1 型糖尿病 在早期，胰島素是治療 1 型糖尿病患者最基本的降糖療法。因 此，除非是胰島素類似物或其他胰島素受體配體外，1 型糖尿病患 者所有的試驗性治療（及相應的安慰劑，若適用的話），應該在聯(lián) 合胰島素治療的基礎上開展研究。 . . 臨床前試驗數(shù)據(jù)或之前對特殊的作用機制的了解，或許可以顯 示一種試驗藥物通過與胰島素受體結合或通過影響血糖吸收和代謝， 可以潛在地導致或加重低血糖事件的發(fā)生。如果預計試驗藥物可能 會直接或間接影響胰島素作用而導致低血糖，那么研究設計應該考 慮到胰島素劑量調整方法，從而使試驗中的受試者避免低血糖事件 的發(fā)生。然而，需要調整胰島素劑量避免低血糖事件發(fā)生的同時， 與胰島素相互作用的藥效學，可能成為研究設計、解釋說明和判斷 新藥有效性的重要挑戰(zhàn)。例如，假設必須調整胰島素劑量來控制血 糖同時避免低血糖的發(fā)生，盲法試驗的受試者和研究者的治療方案 可能是不實際，也是不安全的。非盲法對照試驗可能適合用于某些 情況，特別是在有明確客觀終點的試驗中是合適的。另外，非盲法 對于解釋主觀終點事件非常有限（例如患者報告的結果），故主觀 終點事件僅可納入次要安全性評價。 3.2 型糖尿病 采用安慰劑對照的單藥治療試驗、安慰劑對照的聯(lián)合藥物治療 試驗和陽性藥對照試驗能夠評估治療 2 型糖尿病新藥的有效性和安 全性。因為 2 型糖尿病具有進展性的特點且需要多種藥物聯(lián)合治療， 所以臨床研發(fā)項目應該涉及評估新藥作為單藥治療和與多種其他上 市的降糖藥物聯(lián)合治療用藥的情況。 以往，治療 2 型糖尿病的口服制劑（如磺脲類降糖藥）的批準 主要是基于沒有基礎藥理學治療的安慰劑對照試驗，試驗中除了試 驗用藥，所有隨機受試者只能接受合理的飲食和運動計劃。隨著糖 尿病的醫(yī)療進展，現(xiàn)在為單純的安慰劑對照試驗找到合適的候選者 可能比較困難，因為大部分已被診斷為糖尿病的患者正在接受早期 . . 藥物治療。對于勸說患者停止現(xiàn)有治療并加入新藥作為單藥治療的 安慰劑對照試驗中應注意的事項包括：知情同意、疾病的嚴重性和 病程、糖尿病合并癥存在的情況、以及現(xiàn)有藥物治療的劑量。此外， 血糖控制差的患者應該嚴格遵守中途退出或撤藥的標準并在臨床試 驗方案中注明。 中斷有效治療讓患者入選長時間的安慰劑對照的試驗(例如超 過 6 個月)可能會引發(fā)倫理問題，而倘若試驗方案中包括有關患者高 血糖和血糖控制差時必須嚴格退出或采取挽救措施的標準，安慰劑 對照試驗為 6 個月或少于 6 個月可能是合適的。在這些試驗中，滿 足退出試驗標準的患者數(shù)目可以用來評價藥物的有效性。無論如何， 我們認為安慰劑對照（有或沒有背景治療）和陽性藥物對照研究均 能夠提供基本的安全有效的數(shù)據(jù)以獲批準。 3.1 新藥作為單藥治療的研究 大多數(shù)能入選作為新的治療用藥物研究的 2 型糖尿病患者，可 以單用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用。研發(fā)單獨給藥治療 2 型糖尿病 的新藥，可以在未使用過任何藥物治療，且通過飲食和運動來控制 血糖的受試者中進行。倘若這些受試者在研究期間能連續(xù)保持良好 的代謝控制，那么他們能夠參加長達 24 周的安慰劑對照和劑量對照 研究。同樣，使用低劑量單藥治療并且血糖控制良好的患者可以中 止其藥物治療，并在嚴格的血糖監(jiān)控的條件下，入組某試驗單藥治 療的安慰劑對照研究。 對安慰劑組患者因血糖控制不佳而導致脫落的數(shù)量應有合理的 估計，以保證對有效性和安全性進行可控的評估。 . . 對Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究，不管受試者入組時 HbA1c 水平是多少， 在整個研究過程中應適當監(jiān)測血糖水平，當血糖持續(xù)升高或加重并 超出事先設定的閾值時，應該給予補救治療。 即使由血糖控制差導致較多的受試者退出而早期中斷治療，但 至少從有效性角度仍能解釋該試驗結果。符合脫落標準的比率可用 來進行有效性評估，有以下兩種方法：如果進行了事件采集，可采 用事件發(fā)生時間分析法；基于治療成功或失敗的“二元結局的應答 分析”方法。從理想的角度來講，即使符合血糖補救標準的受試者 而接受了其他治療或更換了治療也應該繼續(xù)完成該試驗，以對研究 藥物或生物制品進行安全性評估。 在 已 經(jīng) 接 受 積 極 糖 尿 病 治 療 的 受 試 者 中 進 行 Ⅱ 期 或 Ⅲ 期 試 驗 ， 研 究 一 種 新 藥 作 為 單 藥 治 療 的 有 效 性 會 存 在 更 多 的 問 題 。 在 終 止 糖 尿 病 治 療 時 ， 絕 大 多 數(shù) 患 者 可 能 經(jīng) 歷 血 糖 控 制 的 嚴 重 惡 化 時 期 。 這 些 受 試 者 需 要 在 清 洗 期 進 行 仔 細 的 血 糖 監(jiān) 測 。 未 知 的 但 可 能 有 很 高 比 例 的 受 試 者 僅 僅 因 為 隨 機 前 血 糖 控 制 差 而 不 能 入 選 或 在 初 始 治 療 的 幾 周 內 由 于 試 驗 用 藥 或 安 慰 劑 的 有 效 劑 量 不 足 而 導 致 血 糖 惡 化 從 而 中 止 治 療 。 清 洗 期 應 該 考 慮 現(xiàn) 有 治 療 藥 物 的 藥 代 動 力 學 特 性 （ 如 5個 半 衰 期 ） 及 HbA1c反 映 近 2～ 3個 月 的 平 均 血 糖 水 平 的 事 實 。 在 最 終 確 認 試 驗 藥 物 的 治 療 時 間 長 短 之 前 ， 應 考 慮 先 前 治 療 藥 物 的 藥 效 作 用 持 續(xù) 時 間 及 試 驗 藥 物 的 預 期 藥 效 作 用 時 間 （ 如 血 漿 葡 萄 糖 ， HbA1c） 。 陽性藥物與安慰劑（或兩種陽性治療，如低劑量與高劑量試驗 用藥）之間，符合血糖補救治療標準的受試者的比例差異可作為有 效性的衡量標準。 . . 3.2 現(xiàn)有治療基礎上的新藥研究 對于服用兩種或兩種以上降糖藥物來控制血糖的受試者，在Ⅱ 期或Ⅲ期臨床試驗時可采用隨機研究，在研究中用試驗藥物或相應 的安慰劑替代正在服用的藥物。在此類Ⅱ期臨床試驗中，申請人可 進行多種劑量調整及劑量探索，通常治療的時間為 12～16 周。 將試驗藥物作為附加治療的Ⅲ期臨床試驗，經(jīng)典的設計不是用 試驗藥物替代現(xiàn)有的治療藥物，而是將試驗藥物加入到現(xiàn)有治療中。 通常情況下，這些研究設計為安慰劑對照的優(yōu)效性試驗或陽性藥物 對照的非劣效性試驗。在這些研究中，對于按已批準的治療方法在 藥物劑量達到最佳或接近最佳時血糖仍未得到有效控制的患者，可 隨機分到幾種不同劑量的試驗藥物或安慰劑組中,并作為現(xiàn)有藥物治 療（或在陽性對照試驗中已獲準可以這樣附加使用的治療）的附加 藥物。受試者達到最佳或接近最佳批準治療劑量的理由有兩個：1） 大多數(shù)臨床醫(yī)生在考慮加用另一種降糖藥物來改善血糖控制之前， 先調整了這種藥物劑量；2）在試驗期間，為更加精確的評估試驗藥 物的有效性，應避免基礎治療藥物調高劑量而產(chǎn)生混淆影響。 研究中另一種不常使用的直接評估有效性的試驗設計是隨機化 撤藥試驗。例如，所有受試者均服用試驗藥物,可單獨使用,也可與 現(xiàn)有治療聯(lián)合用藥。在達到藥效學穩(wěn)定狀態(tài)的一段時期的治療后， 采用雙盲形式,將受試者隨機分為繼續(xù)試驗藥物治療和安慰劑治療或 進行一段時期的附加治療（如 12～16 周）。如果將有效性終點事件 定義為從隨機分組到研究終點時 HbA1c 的改變，那么血糖控制惡化 達到退出標準且需要額外治療的受試者可能對有效性評估產(chǎn)生偏倚。 . . 如果收集了事件發(fā)生次數(shù)，或各治療組 HbA1c 沒有達標的比例，那 么停藥試驗設計的主要終點事件應該是治療失敗的時間。 （二）研究評估和終點 1.總體考慮 對于新藥的廣泛開發(fā)，特別是治療性產(chǎn)品新類型的開發(fā)，在早 期臨床研究階段進行全面的安全性評估是十分關鍵的。在早期試驗 中應設計穩(wěn)妥的方案進行監(jiān)測，最初在采用單一劑量，并進行適當 安全性監(jiān)測的小范圍受試者中進行。安全性監(jiān)測不僅包括血糖相關 的參數(shù)，還包括通過臨床前研究、體外研究結果或其他同類藥（如 果有）中觀察到的已確定的潛在風險。 1.1 藥代動力學 總的來說，應在 I 期試驗中評估非胰島素療法的藥代動力學參 數(shù)。這些研究應該在健康志愿者中確定基本的藥代動力學參數(shù)，例 如絕對生物利用度、曲線下面積（AUC）、C max（血藥濃度峰值）、 Tmax（達到血藥濃度峰值的時間）、T 1/2（半衰期）。此外，藥代動 力學研究也可能適用于目標患者人群。推薦在Ⅱ期劑量－探索試驗 期間獲得暴露－反應的數(shù)據(jù)。 由于糖尿病患者存在很高的腎小球濾過率改變、胃腸轉運和吸 收的延遲或缺陷以及與常用藥物相互作用的可能性，因而除了在健 康志愿者中進行研究外，還需要在目標人群中評估新藥的藥代動力 學。評價藥物吸收和分布的體內和體外機制很重要，這一資料將為 藥物相互作用試驗的設計提供依據(jù)，用以說明口服降糖藥類效應 （如：對 CYP 酶有誘導能力的藥物與噻唑烷二酮類藥物的相互作用、 通過 CYP2C 酶代謝的藥物與磺脲類藥物的相互作用、以及通過腎小 . . 管排泌藥物與二甲雙胍的相互作用）。同樣推薦在糖尿病患者中研 究具有較窄治療指數(shù)的藥物與可能聯(lián)合給藥的藥物之間的相互作用。 在研發(fā)進餐時口服給藥的治療用新藥時，應該評估食物對藥代 動力學的影響（餐前或餐后作用于高血糖癥的藥物,如格列奈類藥物） 。因為糖尿病患者可能是一組需要聯(lián)合用藥并且常有潛在的亞臨床 心臟病的特殊易感人群，所以也鼓勵申請人實施全面的 QT 的研究， 來關注藥物對 QT 間期的影響。 1.2 藥效學終點和生物標記物 對于那些設計的藥效學局限于影響餐后血糖的藥物（如格列奈 類藥物）,應該進行劑量探索、原理論證、短期口服葡萄糖耐量研究。 然而，因為對餐后血糖漂移的影響與臨床終點結果之間的相關性不 足，不能使用藥效學終點代替有效性終點，所以僅以這種藥效學活 性的驗證不足以獲得新藥申請的審批。應該證明這樣的藥物在 HbA1c 下降的基礎上能夠安全、有效的改善整體血糖控制。也就是 說，在說明書中，描述藥物對餐后血漿葡萄糖濃度變化的影響以及 因此達到的整體血糖水平的降低（通過 HbA1c 的下降來證明），在 某些情況下可以確保醫(yī)師了解藥物的作用機制及其使用方法。 由于內源性糖基化蛋白（例如果糖胺）的轉換率比糖化血紅蛋 白快，在短期的早期研究中，可以作為藥物對整體血糖作用的初級 指標。在這些早期研究中，期望 HbA1c 下降的同時伴隨著日平均胰 島素需要量的減少，但這對于初步判斷有效性不是必須的?？崭寡?糖的變化、標準餐后血漿葡萄糖水平、75g 口服葡萄糖耐量試驗后 血漿葡萄糖水平、平均血糖水平(三餐前、后和睡前共 7 次測定結果 . . 的平均值)和果糖胺，可作為Ⅱ期試驗中評價有效性的主要療效指標， 也可作為Ⅲ期試驗有效性的次要或者支持性的指標。 1.3 有效性終點 由于 HbA1c 可以反映血糖的控制，有效性的最終確認應該以 HbA1c 的下降為基礎（盡管為替代指標，HbA1c 仍選擇作為主要終點 指標），以支持藥物獲得批準和滿足說明書的需要。優(yōu)效性或非劣 效性假設是否合適，取決于試驗設計。 1.4 對胰島素抵抗和糖尿病合并癥的影響 與治療相關的內源性高胰島素血癥的(在 2 型糖尿病患者中)下 降或胰島素敏感性的改善被一致認為是有益的，但這不能單獨作為 新藥審批的充足證據(jù)。降糖藥對血壓和血脂影響的重要性是顯而易 見的，并可在說明書中描述，且應說明由于試驗的局限性，不能外 推藥物最終療效的結論（如對致死率或不可逆的致殘率的影響）。 2.胰島素 對于可能具有獨特藥代動力學特性并限定特殊使用方法（如給 藥間隔、與進餐相關的時間）的新型胰島素，可以在藥效學（如鉗 夾）研究中評估其有效性。然而，相對于已被批準的胰島素和標準 療法來說，新藥臨床安全性和有效性研究通常需要證明這種使用方 法能有效的控制血糖，并且不會帶來過多的低血糖。這些研究應該 立足于從基線開始到研究結束時達到的血糖的實際下降情況（而不 是簡單維持試驗前的血糖控制水平）。試驗組和對照組的治療目標 應該相同，血糖控制水平也應該相當（試驗組不低于對照組），才 能夠在最終的獲益-風險評估中，對低血糖發(fā)生的頻率及嚴重程度進 行組間比較。 . . 2.1 胰島素混合制劑 在探索預混短效和長效胰島素的新劑型時，申請人應該明確， 與每個單一胰島素成分相比，預混產(chǎn)品的獨特性和有效性。推薦預 混產(chǎn)品的藥代動力學和藥效學特性應與各單一胰島素成分（如中效 胰島素 NPH 和普通/速效胰島素）至少有 20％的差異。同樣，同一 產(chǎn)品線各相鄰產(chǎn)品也至少有 20％的差異。可以根據(jù)血漿胰島素濃度 -時間曲線上的最大濃度（Cmax）及各部分的曲線下面積（AUCs，例 如 AUCGIR0-4hr與 AUCGIR4-12hr)來確定這種差異性。從藥效學的角度來看， 也可以根據(jù)葡萄糖輸注速率-時間曲線上的葡萄糖最大輸注速率 （GIR）及各部分的曲線下面積（AUCs，例如 AUCGIR0-4hr與 AUCGIR4-12hr) 來確定這種差異性。此外，新的預混產(chǎn)品的生物利用度應該與短效 胰島素產(chǎn)品的總生物利用度保持相當。 2.2 胰島素泵（持續(xù)皮下胰島素輸注）中胰島素的使用 對于胰島素泵中使用的胰島素的研發(fā)，其終點應該包括確認胰 島素或類似物與胰島素泵和輸注裝置之間的兼容性。同樣，應在實 驗室的條件下模擬其實際的使用和特殊情況，來評估該胰島素的安 全性、無菌性和外觀。如果使用已被批準的胰島素泵和胰島素，對 于批準某一特定的胰島素用于此胰島素泵，通常不必進行臨床研究。 然而，對于新的輸注系統(tǒng)，需要進行短期的臨床研究來評估血糖的 控制情況。 2.3 新胰島素類似物或胰島素受體激動劑 在研發(fā)新型胰島素類似物或胰島素受體激動劑的過程中，申請 人應該在隨機、對照試驗中闡述以下 3 個主要問題： . . 2.3.1 相對于已批準的胰島素產(chǎn)品和療法，需說明在說明書最 終推薦的使用情況下發(fā)生低血糖的風險。對低血糖風險評價的前提 是基于用 HbA1c 評估試驗組和對照組獲得了相似的血糖改善。 2.3.2應該根據(jù)胰島素注射部位、脂肪層的厚度以及已知的影 響胰島素吸收、分布、代謝和排泄特點的其他參數(shù)來評估胰島素藥 代動力學變異性。此外，應該仔細研究胰島素藥效學的特點，來指 導給藥間隔（對于長效胰島素來說）及與進餐相關的給藥時間（對 短效胰島素來說)。對胰島素受體結合（親和及解離速率），受體自 磷酸化作用，信號元件的磷酸化以及促有絲分裂作用的評估等為描 述胰島素類似物特征提供重要信息。 2.3.3 作為一種生物合成的蛋白質，胰島素具有產(chǎn)生免疫原性 的可能性。在提交申請前，應該做充分的研究來檢測對試驗藥物的 抗體。應該確認抗體效價、檢出和消失的時間（如果可以）以及與 藥理學效應的關系。應對能中和新胰島素作用的任何抗體的潛力進 行評估，特別是當存在高效價的抗體、過敏反應或疑有免疫－復合 物的沉積、及臨床療效明顯消失時。 3.非胰島素產(chǎn)品 對于非胰島素藥物的有效性的批準，胰島素使用劑量的減少不 能成為獨立和充分的證據(jù)。除了胰島素用量的明顯減少，藥物還能 夠獨立的降低 HbA1c 或至少在胰島素劑量下降時 HbA1c 并沒有增加。 在這種背景下，能夠在保持或改善血糖水平的同時，完全消除 1 型 糖尿病患者對胰島素的需要或簡化胰島素治療才被認為是有臨床意 義的 (例如，最適宜的胰島素非強化治療可以降低引起低血糖的風 險) 。 . . 治療 2 型糖尿病的新方法，例如使用胃腸神經(jīng)肽或抑制這些肽 降解的藥物，這些已經(jīng)不屬于對胰島素分泌和胰島素作用有影響的 范疇，如胃排空速率、食物攝取以及葡萄糖的反調節(jié)作用。雖然如 此，批準這些產(chǎn)品尤其是治療糖尿病藥物所推薦的終點與目前已被 批準的胰島素促泌劑或胰島素增敏劑的傳統(tǒng)方法是一樣的（與基線 相比的 HbA1c 的改變）。 治療糖尿病的藥物可單獨用藥，也可與其他作用機制不同的藥 物聯(lián)合治療。 應對固定劑量復合（FDC fixed-dose combination ）新制劑和 已確定的制劑進行研究，證實各單一組分確實起到了 FDC 所聲明的 作用，并且這種復合劑的安全性是可接受的。如果 FDC 由兩種目前 已獲批準并已上市的藥物組成，與已批準的單藥具有相同的適應癥 和目標人群，并且這些藥物的有效性和安全性在聯(lián)合給藥時已經(jīng)明 確，那么并不需要進行系統(tǒng)的析因分析試驗來證實每一種 FDC 成分 所起到的作用。但是，在這種背景下，應該有充分的各組分間藥物 －藥物相互作用的藥代動力學數(shù)據(jù)。如果兩種成分聯(lián)合給藥時有潛 在的安全性問題應該是例外。此外，推薦對某些 FDC 產(chǎn)品進行非臨 床毒性研究，即使其組成成分是先前已經(jīng)上市的藥物或生物制品。 (三)樣本量與研究持續(xù)時間 人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）行業(yè)指導原則在 E1A（The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non- Life-Threatening Conditions）中指出對于無生命威脅的疾病在需 要長期服用藥物的情況下如何評價藥物長期治療的臨床安全性，并 . . 推薦暴露人群數(shù)量總計至少納入 1500 名受試者（其中包括 300～600 人的 6 個月研究和 100 人的 1 年研究）來評價新藥的安全 性。然而，如果 2 型糖尿病的患病人群不斷擴大且治療方法不斷復 雜化，那么治療 2 型糖尿病藥物的研發(fā)所需的暴露人群數(shù)量應該超 出以上的推薦樣本量。在提交以治療 2 型糖尿病為目的新藥的上市 申請時，推薦Ⅲ期臨床試驗至少有 2500 名受試者使用試驗藥物（新 藥）；其中至少 1300～1500 名受試者使用試驗藥物治療 1 年或更長 時間；至少需要 300～500 名受試者使用試驗藥物治療 18 個月或更 長的時間。 應該研究這些試驗藥物作為單獨治療以及在臨床實踐中與可能 合并用的其他降糖藥物聯(lián)合治療的療效。由于 2 型糖尿病的治療常 常需要聯(lián)合治療，所以在評價試驗藥物與其他降糖藥物治療的試驗 中，應該更重視整體的暴露人群和試驗持續(xù)的時間。鼓勵進行 6～12 個月長期對照試驗，并期望用于批準的相關安全性信息可以 在最初提交申請時一并提交。 對于所有治療糖尿病的新藥研發(fā)計劃來說，應該考慮以下可能 的因素，如亞組的性別、年齡、種族、疾病病程和嚴重程度（按照 基線 HbA1c 水平分類）、可能聯(lián)合使用的藥物及其相互作用、伴隨 藥物之間的以及其他與產(chǎn)品和適應癥有關的因素，計劃Ⅲ期臨床試 驗的規(guī)模以便更好的評價各亞組療效的一致性。各個治療組通過隨 機化應能很好的平衡這些因素，同時確保分配均衡。對于有限的因 素來說隨機化分層可能是有必要的，特別強調的是基線水平的變化 假設影響到了安全性或有效性。 . . 大多數(shù)治療糖尿病的藥物都需要進行劑量調整，以對血清或血 漿葡萄糖或 HbA1c 取得特定療效。主要有效性指標的評價應該在劑 量調整結束后（例如，3 個月）進行，以便更好的反映所研究給藥 方案的穩(wěn)定效果。 不管Ⅲ期臨床試驗選擇何種對照藥，評價有效性試驗中對照階 段的持續(xù)時間是很重要的。在近年批準的藥品的持續(xù)時間超過 1 年 的研究中，申請人所采用的典型臨床試驗設計是：先進行至少 6 個 月的隨機、對照試驗，隨后再進行持續(xù) 6 個月或更長時間的延伸試 驗。當在決定選擇對照還是非對照的延伸試驗時，申請人應該權衡 利弊，并應該確保所選擇的試驗設計將提供可解釋的長期數(shù)據(jù)。 雖然非對照延伸試驗仍允許用于擴充安全性數(shù)據(jù)庫（暴露人數(shù) 和治療持續(xù)時間），但是，由于缺乏對照組，非對照試驗的安全性 和有效性數(shù)據(jù)的解釋是有限的。 因為糖尿病人群容易發(fā)生某些疾病（例如心血管疾病和腎功能 損害等），所以只有長期的比較性的安全性數(shù)據(jù)才可以用來評估這 些常見但又非常重要的疾病在試驗組和對照組之間的發(fā)生率。如果 臨床前或Ⅱ期或Ⅲ期試驗已顯示出藥物存在安全問題時，需要開展 持續(xù)時間長于 1 年、有合適的陽性對照試驗，并由獨立的安全性委 員會來判斷安全性終點。更長時間的對照數(shù)據(jù)還可以更好的評價藥 物對血糖作用的相對持久性。然而，此類研究的退出率可能很高， 因此，在試驗設計時應考慮可以維持良好血糖控制的治療方案。 另外，需證明一種新的治療 2 型糖尿病藥物不會造成不可接受 的心血管風險的增加。參見 《治療 2 型糖尿病新藥的心血管風險評 價指導原則》 。 . . 對于包括胰島素和胰島素類似物在內的治療用蛋白制劑和單克 隆抗體，提交上市申請前，應該在可合理代表其目標人群的受試者 中進行至少6～12個月的研究來評價其免疫原性。如果確認其有過敏 反應或免疫反應等不良事件特性，那么可能會要求持續(xù)時間長于12 個月的額外研究。 （四）上市前安全性評估 從以下幾個方面進行新藥的安全性評估：臨床前研究的結果、 基于藥物作用機制的考慮、具有相似化學結構或作用機制藥物的已 知毒性以及之前的臨床試驗結果。換句話說，安全性評估就是以先 前經(jīng)驗為基礎的反復不斷的評估過程。 此外，控制低血糖事件的發(fā)生是糖尿病管理的一部分。對于單 獨使用或與已批準的藥物聯(lián)合使用的新降糖藥，應評價其是否有引 起或加重低血糖發(fā)生的趨勢?？山邮艿牡脱秋L險雖然沒有絕對的 定義，但通常情況是指與已有治療相比較低血糖風險，與已有的新 藥進行直接比較的低血糖風險且以上兩種藥物在試驗中達到了相似 的血糖控制。此外，糖尿病患者常常使用多種藥物聯(lián)合治療，不僅 是為控制血糖，而且也用于控制心血管疾病危險因素，例如高血壓 和高脂血癥、糖尿病微血管和神經(jīng)病變等并發(fā)癥。新的試驗藥物與 其他藥物之間的相互作用可能會引起不良事件，應該對這些不良事 件進行考量、記錄和報告。最終，除了糖尿病以外的合并癥加重時， 應該確認、記錄并與對照組相似不良事件的發(fā)生率進行對比分析。 在研發(fā)任何階段，如發(fā)現(xiàn)藥物或相關藥物出現(xiàn)特定的安全性信 號（如心血管及其他時間），都應該在足夠數(shù)量的、具有該安全性 問題的高危人群進行對照性研究。研究應該在何時進行（批準前或 . . 批準后）取決于安全性信號的強度和性質，以及該治療是否相對現(xiàn) 有治療方法有明顯的優(yōu)勢。 （五） 統(tǒng)計學的考慮重點 標準的統(tǒng)計學要求適用于糖尿病藥物或生物制品的研發(fā)項目。 以下討論強調了這些治療用藥物的幾個需要特殊考慮的方面。 1.樣本量 在以 HbA1c 從基線的改變作為主要療效終點的優(yōu)效性試驗設計 中，樣本大小的計算應該以雙側顯著性檢驗為基礎，設定顯著性水 平為 0.05，把握度至少為 0.80。效應大小應代表有臨床意義的差異。 與陽性藥為對照藥的非劣效性臨床試驗的樣本大小應該以單側 顯著性檢驗為基礎，設定顯著性水平為 0.025，把握度至少為 0.80。因為計算依賴非劣效界值，申請人應該提供界值的選擇依據(jù)， 通常，可接受的 HbA1c 非劣效界值是 0.3％或 0.4％，該值不應大于 陽性對照藥在之前進行的安慰劑對照試驗中的療效的保守估計值。 2.防止治療中提前退出患者的數(shù)據(jù)丟失 鼓勵申請人獲得所有受試者的 HbA1c 數(shù)值，包括那些提前退出 試驗或在臨近試驗完成時，由于血糖控制差而接受補救藥物治療的 受試者。采集完整的數(shù)據(jù)能夠易于實現(xiàn)真正意向性分析（ITT）的目 標（例如，所有隨機化受試者的分析），并且也是同樣作為衡量臨 床試驗良好實施的標準。 3.分析方法 建議用調整 HbA1c 基線值后的 HbA1c 相對基線的變化值來分析 組間差異[例如，基線 HbA1c 在模型中作為協(xié)變量的協(xié)方差分析 . . (ANCOVA)]。如果合適，治療以外的因素可以包含在模型中，特別是 與結局有重要關聯(lián)且獨立于本治療之外的變量，以及用于隨機化分 層的變量。 盡管人們試圖獲得所有受試者完整的 HbA1c 數(shù)據(jù)，但是在糖尿 病的臨床試驗中，中途退出試驗常常是不可避免的。數(shù)據(jù)缺失問題 沒有唯一通用的分析解決辦法。在糖尿病試驗中末次觀察數(shù)據(jù)結轉 的統(tǒng)計學方法易于應用且清晰明了。對于針對有效性的試驗，常常 是更多的服用安慰劑的患者因缺乏療效而提前退出試驗，此時采用 LOCF 方法往往保守地估計了新藥療效，低估了藥物相對于安慰劑的 真實療效。申請人選擇處理不完全數(shù)據(jù)的主要方法要考慮預期的缺 失數(shù)據(jù)和 HbA1c 時效關系，這種方法是可靠的。同時應用其他分析 方法也可以支持這些結果。對于由于患者血糖控制不佳而采用補救 治療而產(chǎn)生數(shù)據(jù)丟失的研究，同樣建議進行附加的分析。這些敏感 性分析應該考慮到補救治療藥物的療效對試驗結果的影響。 全分析集應該是優(yōu)效和非劣效性試驗中的主要分析人群?？梢?用全分析集的子集進行支持性分析，尤其是對于非劣效的分析。 對于撤藥試驗設計，需要根據(jù)其主要終點的類型來進行數(shù)據(jù)分 析。如果可以收集治療失敗的時間，則應該使用生存分析方法。如 果治療終點是治療成功或者失敗，則應該使用分類指標的分析方法。 如果主要療效終點達到了統(tǒng)計學意義，則可以考慮次要終點的 有效性評價。對于所有臨床相關的計劃用于藥品說明書的次要療效 終點的分析應當控制其 1 類錯誤，以給說明書中的包含內容提供統(tǒng) 計學依據(jù)。 . . 對于所有連續(xù)型療效終點指標，申請人應該報告由主統(tǒng)計模型 估計出的組間差異的最小二乘均值和其對應的 95％可信區(qū)間。 應采用統(tǒng)計學的方法比較組間低血糖的發(fā)生率。如果采用分析 計數(shù)資料，那么申請人需使用可靠的統(tǒng)計學方法分析，這種方法應 當考慮到每個患者發(fā)生的非獨立事件。 4.繪圖方法 完成試驗受試者的療效隨時間變化的趨勢應當采用圖形展示。 鼓勵使用附加的圖形來展示有關藥物療效的數(shù)據(jù)。 . . 附錄 降糖藥物引起的低血糖 為了說明治療糖尿病新藥的低血糖風險，建議將低血糖風險定 義標準化。 低血糖按嚴重程度分為以下幾類： 重度低血糖：指患者需要他人幫助才能獲得碳水化合物、胰高 血糖素或其他搶救措施。低血糖發(fā)作可能伴隨神經(jīng)低血糖癥狀，嚴 重時誘發(fā)癲癇樣抽搐或昏迷。此類事件，可能沒有血糖測量值記錄， 但是隨著血糖恢復至正常，其神經(jīng)癥狀可恢復，則充分證明了此類 事件是低血糖引起的。 獲得證實的癥狀性低血糖：具有典型的低血糖癥狀，且血漿葡 萄糖濃度小于或等于 70mg/dL（3.9mmol/L） 。 無癥狀性低血糖：無典型的低血糖癥狀，但是血糖濃度小于或 等于 70mg/dL（3.9mmol/L） 。 可能的癥狀性低血糖：期間有低血糖癥狀而未進行血漿葡萄糖 值的測定，但是推斷其癥狀的原因為血糖濃度小于或等于 70mg/dL（3.9mmol/L） 。因為大多數(shù)糖尿病患者選擇口服碳水化合物 來緩解癥狀而不進行血糖檢測，所以承認這些事件為可能的低血糖 事件是很重要的。這些沒有進行低血糖檢測的自發(fā)報告的事件，對 臨床試驗評估來說，可能不是適宜的結局指標，但是應該做相應記 錄。 相對的低血糖：糖尿病患者報告的低血糖典型臨床癥狀，并自 認為發(fā)生了低血糖，但是測量的血糖濃度大于 . . 70mg/dL（3.9mmol/L） 。對于長期血糖控制很差的患者，當血糖濃度 下降，但仍高于 70mg/dL（3.9mmol/L）以上時發(fā)生低血糖癥狀。這 種情況會引起患者不適且可能限制血糖理想達標，但不會產(chǎn)生直接 危害。對臨床試驗評估來說，可能不是適宜的結局指標，但是應該 做相應記錄。 至少應記錄上述前三個類別的低血糖：重度低血糖、有記錄的 癥狀性低血糖和無癥狀性低血糖。 目前，在臨床研究中記錄低血糖發(fā)生頻率沒有統(tǒng)一的規(guī)定。推 薦記錄每一類低血糖事件的受累的受試者比例（百分比）和事件發(fā) 生率。這些數(shù)據(jù)可以作為補充信息。此外，希望能記錄發(fā)生不同低 血糖事件的受試者的分布情況。對于低血糖事件來說，申請人應該 提供其可能誘發(fā)因素（如：漏餐、運動）及其特點（如：日間或夜 間低血糖的發(fā)生時間） 。