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第十八章自身免疫性疾病,Section18Autoimmunedisease,第一節(jié)概述Chapter1Introduction,Definition,Autoimmunityrefertotheimmuneresponsestoselfcellsorselfcomponents.Autoimmunediseaserefertothediseasestateresultedfromimmuneresponsesdirectedagainstselfcellsorselfcomponents.,概念,自身免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或自身成分發(fā)生的免疫應(yīng)答。自身免疫疾病是人體對自身細(xì)胞或自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。,Characteristics,Autoimmuneantibodyand(or)autoreactiveTlymphocytecanbedetected.Autoimmuneantibodyand(or)autoreactiveTlymphocytemediateimmuneresponsewhichleadtodamageorfunctionaldisturbanceTheturnoverofpathogeneticconditionrelatewithautoimmuneresponseintensityRecurrentattacksandchronic,特點(diǎn),1.可測到高效價(jià)的自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T細(xì)胞。2.自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)對自身細(xì)胞或自身成分的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，造成損傷或功能障礙。3.病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)。4.易反復(fù)發(fā)作，慢性遷延。,分類(Classification),器官特異性(Organ-specificautoimmunedisease)毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves‘disease)、胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)全身性（系統(tǒng)性）(Systemicautoimmunedisease)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus),常見自身免疫病,第二節(jié)自身免疫性疾病免疫損傷機(jī)制及典型疾病,Chapter2Immunologicalpathogenesisandtypicaldiseases,,AutoimmuneantibodyautoreactiveTlymphocyte,一、自身抗體引起的自身免疫性疾病,1.細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起2.細(xì)胞表面受體自身抗體引起3.細(xì)胞外成分自身抗體引起4.自身抗體-免疫復(fù)合物引起,,1.細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起,惡性貧血(autoimmuneanemia)：內(nèi)因子自身抗體維生素B12吸收障礙紅細(xì)胞生成障礙藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血(druginducedhemolyticanemia)自身免疫性血小板減少性紫癜(autoimmunethrombocytopenicpurpura)自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥(autoimmuneneutropenia),,,惡性貧血，有巨卵形紅細(xì)胞、多葉核嗜中性粒細(xì)胞。請比較紅細(xì)胞與中央左下方的淋巴細(xì)胞的大小。,該患者為特發(fā)性血小板減少性紫癜，下肢出血點(diǎn)。,自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥,自身抗體引起自身細(xì)胞破壞的方式（Ⅱ型超敏反應(yīng)）,,2.細(xì)胞表面受體自身抗體引起,激動型抗受體自身抗體：毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves‘disease)阻斷型抗受體自身抗體：重癥肌無力(myastheniagravis,MG),,重癥肌無力患者雙側(cè)眼上瞼下垂。,重癥肌無力患者,,3.細(xì)胞外成分自身抗體引起,肺出血腎炎綜合癥(Goodpasture’ssyndrome)抗基底膜Ⅳ型膠原自身抗體識別分布在腎臟、肺基底膜的Ⅳ型膠原引起腎炎、肺出血。,肺出血腎炎綜合癥,免疫熒光顯微鏡顯示，肺出血腎炎綜合征IgG抗體陽性，沿腎小球的基底膜呈光滑的、散在的線性熒光。,,4.自身抗體-免疫復(fù)合物引起,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus,SLE）抗DNA、組蛋白、紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞、凝血因子等自身抗體與自身抗原形成大量免疫復(fù)合物沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、腦等部位的小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。,,,二、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病,胰島素依賴性糖尿?。↖型糖尿?。?insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞持續(xù)殺傷胰島?細(xì)胞，致使胰島素分泌不足多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis,MS)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞浸潤腦組織，引起炎性損害,第三節(jié)自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素,Chapter3correlationfactors,,抗原方面的因素免疫系統(tǒng)方面的因素遺傳方面的因素,,Factorsofantigens,ReleaseofantigensinimmunologicallyprivilegedsitesAlterationofautoantigenMolecularmimicry,一、抗原方面的因素,1.免疫隔離部位抗原的釋放2.自身抗原的改變3.分子模擬,,1.免疫隔離部位抗原的釋放,免疫隔離部位(immunologicallyprivilegedsites)：腦、睪丸、眼球、心肌、子宮其中的某些抗原（隱蔽抗原）通常不進(jìn)入血液和淋巴液，未接觸免疫系統(tǒng)。在免疫系統(tǒng)發(fā)育過程中未誘導(dǎo)相應(yīng)淋巴細(xì)胞克隆建立免疫耐受。在手術(shù)、外傷、感染等情況下，隱蔽抗原釋入血流或淋巴液與免疫系統(tǒng)接觸，從而發(fā)生自身免疫。如交感性眼炎(sympatheticopthalmia)。,2.自身抗原的改變,生物、物理、化學(xué)、藥物等均可使自身抗原成分改變，引起自身免疫病病毒感染改變自身細(xì)胞的抗原性類風(fēng)濕因子(rheumatoidfactor,RF)：抗自身IgG的自身抗體吸附到紅細(xì)胞的藥物可獲得免疫原性，引起藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血,3.分子模擬,某些微生物的抗原與自身組織成分有共同抗原性。因此在感染這些微生物后，機(jī)體所產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞對有關(guān)的自身組織也可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。,微生物人體組織/細(xì)胞引起的自身免疫性疾病EB病毒髓鞘多發(fā)性硬化柯薩奇病毒胰島?細(xì)胞糖尿病化膿性鏈球菌腎小球基底膜，心肌腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟病,,Factorsfromimmunesystem,AbnormalityofMHC-ⅡmoleculeexpressionBreakofimmunologicalignoranceMalfunctionofregulatoryTcellsDisorderofactivateinducedcelldeathPolyclonalactivationoflymphocytesEpitopespreading,二、免疫系統(tǒng)方面的因素,1.MHC-Ⅱ類分子的異常表達(dá)2.免疫忽視的打破3.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能失常4.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙5.淋巴細(xì)胞的多克隆激活6.表位擴(kuò)展,,1.MHC-Ⅱ類分子的異常表達(dá),如果非抗原提呈細(xì)胞表達(dá)高水平的MHC-Ⅱ類分子，就可能成為自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的靶細(xì)胞。Ⅰ型糖尿病患者的?細(xì)胞,2.免疫忽視的打破,免疫忽視：免疫系統(tǒng)對低水平自身抗原或低親和力抗原不發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。因此存在潛在的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。下列因素可使其被打破：微生物感染DC表達(dá)高水平協(xié)同刺激因子提呈被免疫忽視的自身抗原引起自身免疫性疾病多克隆刺激劑（如sAg）可激活耐受狀態(tài)的T淋巴細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化，產(chǎn)生自身抗體引起自身免疫性疾病,,,,,3.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能失常,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能異常是自身免疫性疾病發(fā)生的一種原因。,4.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙,AICD相關(guān)基因缺陷的個(gè)體易患自身免疫性疾病。如：Fas基因突變的個(gè)體可發(fā)生系統(tǒng)性自身免疫綜合癥。,5.淋巴細(xì)胞的多克隆激活,在T細(xì)胞處于耐受的情況下，B淋巴細(xì)胞的多克隆激活可引起自身抗體的產(chǎn)生，這些自身抗體識別并結(jié)合自身抗原，造成人體的免疫損傷。如：G-菌、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、HIV。,6.表位擴(kuò)展,優(yōu)勢表位(Dominantepitope)：在一個(gè)抗原分子的眾多表位中首先激發(fā)免疫應(yīng)答的表位。隱蔽表位(Crypticepitope)：在一個(gè)抗原分子的眾多表位中后續(xù)刺激免疫應(yīng)答的表位。表位擴(kuò)展(Epitopespreading)：免疫系統(tǒng)針對一個(gè)優(yōu)勢表位發(fā)生免疫應(yīng)答后，可能對隱蔽表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。,表位擴(kuò)展,針對自身抗原隱蔽表位的免疫細(xì)胞克隆在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中可能未經(jīng)歷在骨髓或胸腺中的陰性選擇，成為自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆。在自身免疫性疾病的進(jìn)程中，免疫系統(tǒng)可不斷擴(kuò)大所識別的自身抗原表位的范圍，對自身抗原不斷發(fā)動新的免疫攻擊，使疾病遷延不愈并不斷加重。,,三、遺傳方面的因素(Factorsofgeneticaspects),1.HLA等位基因的基因型和人類自身免疫性疾病的易感性相關(guān)2.與自身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)的其他基因如補(bǔ)體成分C1q和(或)C4基因缺陷者，易發(fā)生SLE3.性別與某些自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)女性多發(fā)性硬化、SLE易感性大于男性男性強(qiáng)直性脊柱炎易感性大于女性,,第四節(jié)自身免疫性疾病的防治原則,1.預(yù)防和控制微生物感染2.應(yīng)用免疫抑制劑3.應(yīng)用細(xì)胞因子及其受體的抗體或阻斷劑,Chapter4principalofpreventionandcure,