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1、 ACR和EULAR/ERA-EDTA有關LN指 南 解 讀內容 ACRACR指南詳細解讀指南詳細解讀 EULAR/ERA-EDTAEULAR/ERA-EDTA指南概述指南概述 兩個指南的異同點兩個指南的異同點 展望展望狼瘡性腎炎（狼瘡性腎炎（LNLN）定義）定義持續(xù)蛋白尿0.5g/24h 或3+細胞管型包括：紅細胞、血紅蛋白、顆粒型、管型、混合型最佳標準是腎病理證實免疫復合物介導的腎小球腎炎符合LN。基于風濕病學家和腎臟病學家的意見，LN的診斷也認為有效。尿蛋白/肌酐0.5尿沉渣5個RBC或5個WBC/hpf缺乏感染情況下或細胞管型僅限于RBC或WBC管型概述概述 在美國，大約35%成人SL

2、E患者在診斷時有腎炎的臨床證據，估計50-60%患者在疾病最初10年可發(fā)展為LN。非洲裔美國人和西班牙人LN發(fā)病率比白人高，男性比女性高。腎臟損害更可能形成在非白種人組。SLE患者5年生存率約95%，10年約92%，如果出現(xiàn)LN可使10年生存率減少至約88%，非洲裔美國人甚至更低。腎活檢的指征和意義腎活檢的指征和意義p所有存在活動性LN臨床證據、先前未治療的患者均應接受腎臟活檢（除非有嚴格禁忌）。p意義：可使用現(xiàn)有的ISN/RPS分類標準對腎臟疾病分類?？蓪膊∵M行評估：慢性和活動性、腎小管和血管病變?？勺R別其它腎臟病原因如：藥物、低血容量或低血壓相關的腎小管壞死。治療在很大程度上基于ISN/

3、RPS分類標準。強烈推薦腎活檢指標強烈推薦腎活檢指標 腎臟病理分型腎臟病理分型特殊的病理改變與預后特殊的病理改變與預后 新月體形成 與腎臟不良預后密切相關 血管病變 合并血栓性微血管病預后最差 腎間質病變 間質炎癥、小管萎縮、間質纖維化與不良預后相關 足細胞病變 I型LN合并足細胞病變，給予CNIs治療輔助用藥輔助用藥pHCQHCQ應作為所有應作為所有LN LN 患者基礎治療藥物，除非有禁忌患者基礎治療藥物，除非有禁忌 復發(fā)率復發(fā)率降低。降低。可可顯著減少腎臟顯著減少腎臟損害損害 可可減少減少SLESLE患者血栓事件發(fā)生率?；颊哐ㄊ录l(fā)生率。pLNLN蛋白尿蛋白尿0.5g/24h0.5g/2

4、4h或或尿蛋白尿蛋白/肌酐肌酐0.50.5，應予，應予ACEIACEI或或ARBARB治療治療 可降低球內壓，減少尿蛋白約30%優(yōu)于CCB和利尿劑單獨治療 但孕婦禁用輔助用藥輔助用藥合并高血壓患者，血壓控制在合并高血壓患者，血壓控制在130/80mmHg130/80mmHg，可顯，可顯著延緩腎臟疾病進展。著延緩腎臟疾病進展?；颊呋颊週DLLDL100mg/dl100mg/dl（2.58mmol/L2.58mmol/L），），應予他汀類應予他汀類藥物治療藥物治療注意，注意，GFRGFR60ml/min60ml/min或肌酐或肌酐133umol/L133umol/L可加速動可加速動脈粥樣硬化。脈粥

5、樣硬化。SLESLE本身是脈粥樣硬化的獨立危險因素。本身是脈粥樣硬化的獨立危險因素。LN LN分型治療原則分型治療原則和期不需要免疫抑制劑治療和期需要積極激素+免疫抑制劑治療期當合并或期時同或期期單獨存在治療略有不同期通常需要替代治療而不是免疫抑制劑此外慢性程度越高，LN對免疫抑制劑藥物反應越差，活動（A）或慢性（C）未進行推薦或或的誘導治療的誘導治療或或的誘導治療的誘導治療MMF和CYC兩種方案療效相等。MMF在所有種族療效相似(白種人,亞洲人,非洲裔美國人等）達到相似療效，亞洲人比非亞洲人需較低劑量的MMF，即2g/d為亞洲人，3g/d為非亞洲人。白種人或亞洲人LN患者對CYC療效比非洲裔

6、美國人和西班牙人好。因此對非洲裔美國人和西班牙人，MMF為首選。MMFMMF劑量劑量或無細胞新月體形成或有蛋白尿和穩(wěn)定肌酐水平但沒有腎臟病理的患者。MMF2g/d或3g/d口服均可或伴細胞新月體形成或有蛋白尿和近期肌酐水平顯著升高。MMF必須3g/d口服 提到MPA劑量、療效和檢測濃度，但未作推薦CYCCYC治療兩種方案治療兩種方案 先前大劑量CYC IV，1/月共6次，后每3月1次，共2年方案，比6個月方案可更好的預防復發(fā)，但目前的3-6個月治療后予AZA或MMF維持顯示良好的長期結果。每日口服CYC與大劑量IV療效,毒性相當，因研究有限未被推薦 在歐洲患者研究中，兩種劑量CYC療效相當，但

7、小劑量嚴重感染發(fā)生率少，因此對西歐和南歐白人推薦小劑量CYC。十年隨訪，兩種劑量LN復發(fā)、終末期腎病和肌酐倍增發(fā)生率相似。糖皮質激素（糖皮質激素（GCGC）誘導緩解推薦靜脈沖擊（500-1000mg甲強3天）是專家意見 隨后口服0.5-1.0mg/kg/d，再減量至最小有效劑量 因LN和腎外表現(xiàn)不同，無固定的減量方法 每月1次甲強沖擊+每月1次CYC沖擊未達成一致意見，但長期隨訪結果優(yōu)于CYC單一沖擊療法。AZAAZA治療治療AZA可用于治療LN但不作為LN誘導治療AZA誘導治療比CYC聯(lián)合GC療效差長期（1-5年）觀察，AZA誘導+維持治療在預防LN復發(fā)比CYC誘導治療療效差，且CYC可更好

8、延緩慢性損害的進展。型（純膜性）型（純膜性）+腎病范疇的腎病范疇的LNLN治療治療Figure 3.Treatment of class V without proliferative changes and with nephrotic range proteinuria(3g/24h)單純激素，激素+CsA提到，但未推薦或或/伴新月體伴新月體LNLN的治療的治療腎活檢有任何新月體存在就稱謂新月體腎炎。MMF或CYC+大劑量激素沖擊3天+口服1mg/kg/d激素。直到最近，專家支持大劑量靜滴CYC治療新月體性LN。臺灣一項前瞻性研究示MMF1g,2/日口服在治療新月體LN時，與大劑量靜滴CY

9、C一樣有效。誘導治療療效和改變治療的時機誘導治療療效和改變治療的時機治療8周，蛋尿白下降25%，C3/或C4正常治療6個月，血肌酐下降，尿蛋白1g/24h，50%患者明顯改善，12-24月后達到65-80%。在需要作出較大治療改變前，CYC或MMF誘導治療的大多數患者需隨訪6個月（可改變GC的劑量）治療3個月時有明顯惡化證據（尿蛋白或血肌酐增加50%以上）才需改變治療方案或或的維持治療的維持治療 MMF CYC維持治療維持治療 選擇MMF或AZA，不選擇CYC 全球研究（3年）：MMF優(yōu)于AZA綜合指標（包括死亡）、ESRD、血肌酐翻倍，腎臟復發(fā) 西、南歐小研究（4年）：MMF=AZA 有關減

10、量或停藥未表決。妊娠婦女妊娠婦女LNLN的治療的治療妊娠婦女妊娠婦女LNLN的治療的治療 大劑量激素治療與母源性并發(fā)癥高風險相關，如高血壓和糖尿病。MMF、CYC、MTX因致畸性禁用于妊娠婦女。AZA雖為妊娠D類藥，但橫斷面研究顯示致畸風險低。若持續(xù)活動性腎炎，已證實或可疑或期伴新月體形成，妊娠28周后應考慮分娩。LNLN患者生育問題患者生育問題 對于希望保存生育能力的患者，MMF比CYC更好，因大劑量CYC能引起男女永久性不孕。大劑量CYC使用6個月，約10%年輕女性出現(xiàn)永久不孕，老年女性更高，若6月后給予1次/3月劑量維持，不孕比例更高。不推薦使用亮丙瑞林保護接受CYC治療患者的生育能力。

11、MMF有致畸性，使用前應確認無妊娠要求，準備懷孕前應至少停用6周。LN監(jiān)測血壓血壓尿分析尿分析尿蛋白尿蛋白/肌酐比肌酐比血清血清肌酐肌酐C3/C4C3/C4水平水平抗抗DNADNA治療初期的活動性腎炎11112*3曾有活動性腎炎，但目前沒有333336活動性GN妊娠治療初期111111曾有腎炎的妊娠，但目前沒有113333之前或目前無腎炎366666表：實驗室檢查建議月間隔；*：作者基于一個已發(fā)表的研究的觀點在以下情況患者中，有必要進行重復腎活檢，例如病情惡化或對免疫抑制治療或生物制劑治療無效沒有達到蛋白尿減少50%，持續(xù)蛋白尿1年以上和（或）GFR惡化；疾病復發(fā)。ACRACR EULAREU

12、LAR相相同同點點 涉及了LN篩檢、治療及監(jiān)測等多方面；強調了腎活檢的重要性；突出了MMF在LN的誘導緩解及維持治療的重要地位；明確了附加治療的意義；包含了特殊情況如妊娠的指導等。ACR和EULAR指南的異同點霉酚酸酯（MMF）強調強調MMFMMF和和CTXCTX的臨床等效性，建議更多的臨床等效性，建議更多更積極地使用更積極地使用MMFMMF治療治療LNLN MMFMMF具有許多優(yōu)勢具有許多優(yōu)勢（1 1）使用方便）使用方便（2 2）感染風險小）感染風險?。? 3）更適合有生育要求的患者）更適合有生育要求的患者（4 4）亞洲人只需要更低劑量的）亞洲人只需要更低劑量的MMFMMF即可即可得到相同的

13、治療效果（每天不超過得到相同的治療效果（每天不超過2g2g）ACRACREULAREULAR不不同同點點依據醫(yī)生臨床經驗決定腎活檢時機建議對出現(xiàn)任何腎臟受累跡象的患者行腎活檢依據種族選擇不同的CTX誘導方案，MMF、CTX聯(lián)合Pred是誘導的主要治療方案將MMF列為大多數型LN患者免疫抑制初始治療的首選藥物AZA和MMF可用于維持治療，沒有推薦AZA用作誘導治療承認AZA與高風險腎臟病變活動有關，因此建議該藥物用于不存在臨床或組織學不良風險因素的特定患者建議根據醫(yī)生的臨床印象，治療6個月未見應答的患者應換藥如果患者用藥34個月后未見改善或612個月后未達到部分應答，或者2年后未達到完全應答時，

14、應轉為其他替代藥物治療沒有形成激素減量的推薦意見包括了類固醇藥物具體推薦劑量僅包括LN妊娠中的治療對計劃懷孕患者的特殊建議未涉及兒童患者的治療建議兒童患者的診斷和治療建議個體化治療方面存在先天不足更具體、更注重臨床實踐ACR和EULAR指南的異同點不同點不同點ACR沒有減量的方法，EULAR建議口服潑尼松龍0.5mg/kg/d,共4周,并在46個月內減至10 mg/d單純型腎炎：蛋白尿1 g/24h,（無論是否應用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻滯劑）,均應接受免疫抑制治療，ACR無此推薦蛋白尿3 g/24h,除ACR推薦外，可用CsA，他克莫司，利妥昔單抗MPA誘導緩解者繼續(xù)MPA維持治療，ACR

15、無此推薦維持治療至少3年，可以減藥，先停GC，ACR無共識妊娠前MPA、CYC至少停3月，而ACR推薦MMF至少6周阿司匹林/抗凝治療APS抗凝治療：腎病綜合征合并血清白蛋白20 g重復腎活檢診治指南的快速更新診治指南的快速更新2012年狼瘡性腎炎新指南ACR（美國風濕病學會）EULAR/ERA-EDTA（歐洲抗風濕聯(lián)盟/歐洲腎臟協(xié)會-歐洲透析移植協(xié)會）KDIGO（改善全球腎臟病預后組織）New point：MMF的一線治療地位Standard TherapyStandard Therapy誘導緩解 CTX+糖皮質激素 CTX 500mg，Q2w,6個周期 或CTX 5001000mg/m2B

16、SA,Qm，6m MMF（23g/d，6m）+糖皮質激素維持鞏固 MMF 12g/d AZA 2mg/kg/d關注有生育要求的患者關注有生育要求的患者大劑量CTX（5001000mg/m2,Qm）對男性和女性，均可引起永久性不育對于有生育要求的患者，更傾向于選擇MMF（2012 ACR）其他常用藥物 利利妥昔單抗：用于誘導治療妥昔單抗：用于誘導治療6 6月無改善或惡化，月無改善或惡化，或或CTXCTX和和MMFMMF治療失敗者治療失敗者 鈣調磷酸酶抑制劑：誘導治療及在難治性疾病鈣調磷酸酶抑制劑：誘導治療及在難治性疾病中療效確切中療效確切 他克莫司：誘導治療等同高劑量他克莫司：誘導治療等同高劑量

17、CTXCTX 環(huán)孢素：與環(huán)孢素：與AZAAZA在防止腎臟復發(fā)方面療效相當在防止腎臟復發(fā)方面療效相當 貝利單抗：貝利單抗：FDAFDA批準用于治療后仍活動的批準用于治療后仍活動的SLESLE患患者，未在者，未在LNLN方面做研究方面做研究New TherapiesNew Therapies Therapies targeting B cells Rituximab，Ocrelizumab，Epratuzumab，Belimumab Therapies targeting plasma cells Bortezomib Therapies targeting co-stimulatory molecules Abatacept,Belatacept Miscellaneous agents Laquinimod、ACTH、Hematopoietic stem cellsDiscov Med.2011 Oct;12(65):341-9.為何為何缺乏高質量的缺乏高質量的RCTsRCTs？病理分型復雜，樣本齊整性差 發(fā)生發(fā)展機制復雜免疫及非免疫 免疫抑制劑副作用大，RCTs難度高 治療硬終點觀察時間長（數年至十幾年）將來能否能夠有來自中國大陸人群的高質量RCT？