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NMO譜系疾病診斷進(jìn)展,概述,視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘及壞死性疾病。 Devic 于 1894 年首次描述了單向病程的 NMO，又稱為Devic病。 NMO在中國、日本等亞洲人群的CNS炎性脫髓鞘病中較多見，而在歐美西方人群中較少見。,概述,2004 年 Lennon在 NMO 患者的血清中檢測到了特異性抗體“NMO-IgG”。 2005 年 Lennon應(yīng)用免疫熒光組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了 NMO-IgG 特異性靶點(diǎn)-血腦屏障上星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的水通道蛋白-4(AQP-4) ，提示了 NMO 為一種CNS自身免疫性離子通道病。 NMO-IgG即AQP-4抗體。,概述,2006年Wingerchuk 等提出了 NMO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 2007年Wingerchuk 等提出了 NMO 譜系疾病NMOSDs。 NMO是以體液免疫為主，細(xì)胞免疫為輔的CNS炎性脫髓鞘病。NMO在免疫機(jī)制、病理改變、臨床和影像改變、治療和預(yù)后等方面均與MS有差異，是不同于MS的獨(dú)立的疾病實體。,NMO的免疫病理機(jī)制,一系列研究表明，AQP4抗體參與了NMO的發(fā)病機(jī)制并能夠預(yù)測NMO患者的復(fù)發(fā)情況及轉(zhuǎn)歸。 AQP4抗體對NMO有較高的敏感性和特異性，在腦損害嚴(yán)重或脊髓損害節(jié)段較長的患者血清中AQP4抗體滴度較高，提示該抗體滴度有明顯的臨床及免疫學(xué)意義。,NMO的免疫病理機(jī)制,NMO患者視神經(jīng)病變的主要病理表現(xiàn)為髓鞘脫失和炎性細(xì)胞浸潤。,NMO的免疫病理機(jī)制,典型病灶位于脊髓中央，腫脹、軟化，廣泛脫髓鞘，并有空洞、壞死以及軸突損傷。 病灶內(nèi)血管周圍可有免疫球蛋白沉積和嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的浸潤。 病灶內(nèi)血管壁增厚、纖維化、 透明樣變，同時有血管增生。,2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn),NMO的診斷建議采用2006年Wingerchuk修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn): (1)必要條件:①視神經(jīng)炎; ②急性脊髓炎。 (2)支持條件: ①脊髓MRI異常病灶≥3個椎體節(jié)段; ②頭顱MRI不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn); ③血清NMO-IgG陽性。 具備全部必要條件和支持條件中的2條，即可診斷NMO。 該診斷標(biāo)準(zhǔn)在有視神經(jīng)和脊髓受累表現(xiàn)的CNS脫髓鞘疾病中診斷出NMO的敏感性是99%，特異性90%。,2007年NMO譜系疾病,Wingerchuk等還提出了NMO譜系疾?。∟MO spectrum disorders）的概念，該疾病譜涵蓋： 1）NMO（2006年）； 2）NMO限定形式： a 原發(fā)性單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性縱向延伸性脊髓 炎（脊髓MRI病灶長度≥3個椎體） b 復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時發(fā)生的視神經(jīng)炎； 3）亞洲視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化；,2007年NMO譜系疾病,4）伴有系統(tǒng)性自身免疫性疾病的視神經(jīng)炎或縱向延伸性脊髓炎； 伴已明確診斷的系統(tǒng)性自身免疫性疾病或有血管炎血清學(xué)證據(jù)［如抗核抗體（ANA）陽性］的孤立性視神經(jīng)炎或孤立性脊髓炎，均歸于NMO譜系疾病。,2007年NMO譜系疾病,5）伴有NMO特征性腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）視神經(jīng)炎或脊髓炎。 由于室管膜周圍富含AQP4，從免疫病理學(xué)角度符合NMO，且該部位病灶又特征性地見于NMO，因此伴此類病灶的視神經(jīng)炎歸于NMO譜系疾病。,2015年NMO譜系疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識,NMO 診斷國際專家組（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）對NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，并達(dá)成2015 年NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識。 該診斷標(biāo)準(zhǔn)取消了NMO 的個別定義，而將NMO歸入NMOSD。 同時，根據(jù)AQP4 抗體表達(dá)狀態(tài)，分為AQP4 抗體陽性和AQP4 抗體陰性NMOSD。 AQP4 抗體陽性NMOSD 的診斷要求具備6 項核心癥狀之一； AQP4 抗體陰性或無法進(jìn)行AQP4 抗體檢測的NMOSD 的診斷，要求則更為嚴(yán)格，必須有特征性的MRI 表現(xiàn)。,,,,,,,,,,NMOSD 臨床或影像學(xué)“紅旗征”,(1)臨床“紅旗征”: 進(jìn)行性的臨床病程( 與發(fā)作無關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化更可能是MS) ; 不典型的發(fā)作( 小于4 h 要考慮脊髓缺血或梗死; 持續(xù)惡化超過4周則要考慮到結(jié)節(jié)病或腫瘤性疾病可能) ; 不完全的橫貫性脊髓炎尤其是脊髓MＲI 并非表現(xiàn)為LETM( 要考慮到MS 可能) ; 腦脊液寡克隆帶陽性( ＜ 20%為NMO，＞ 80%為MS) ; 目前的臨床、實驗室、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)明確或支持腫瘤、結(jié)節(jié)病、慢性感染( 如HIV、梅毒等) 、副腫瘤綜合征的診斷;,,( 2) 影像學(xué)“紅旗征”: 頭顱MRI 表現(xiàn)為MS 樣特征，如Dawson指征、顳葉下鄰近側(cè)腦室病灶、累及皮質(zhì)下U 纖維的皮質(zhì)下病灶、皮質(zhì)病灶; 或者其他疾病的特征，如持久( ＞ 3 個月) 的強(qiáng)化病灶。 脊髓MＲI 表現(xiàn)為小于3 個椎體節(jié)段、病灶偏心分布、彌散不清晰病灶( MS 可能) 。,NMOSD 與自身免疫病,研究表明，干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力等一些系統(tǒng)性自身免疫病，可以與AQP4 抗體陽性的NMOSD 同時存在。 目前認(rèn)為在干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等系統(tǒng)性自身免疫病患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀、體征更可能是NMOSD 共病而并非因血管炎導(dǎo)致的并發(fā)癥。 自身免疫病的存在更加支持NMOSD 的診斷。,存在抗體陰性的NMOSD，但也要區(qū)別對待，有以下幾種可能： 1.?確實就不是AQP4-IgG抗體導(dǎo)致的，自然真陰性，有時可以檢測到別的抗體。 2.?其實是有的，但是應(yīng)用免疫抑制劑或血漿置換后抗體滴度下降到測不出；如果下次一復(fù)發(fā)治療前就查，就陽性了。 3.?首次發(fā)作，滴度低的時候，沒測出來，復(fù)發(fā)時再查滴度高了就陽性了。 4.?個別情況，血清陰性，但腦脊液陽性，此時查腦脊液有助于提高敏感性。,新的診斷標(biāo)準(zhǔn)的意義,NMO 診斷國際專家組提出新的NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，是對NMOSD 進(jìn)行更早期以及更精確的診斷。其具有重要意義: ( 1) AQP4 抗體陽性以及部分抗體陰性的NMOSD 患者首次發(fā)作即能診斷，因而能早期應(yīng)用免疫抑制劑以預(yù)防發(fā)作; ( 2) 更為早期、特異地鑒別NMOSD 與MS，以指導(dǎo)治療選擇; β-干擾素、那他珠單抗、芬戈莫德等預(yù)防MS 復(fù)發(fā)的藥物可使NMO 惡化;,,(3) 通過應(yīng)用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更為廣泛而又可比的流行病學(xué)研究; (4) AQP4 抗體陰性的NMOSD 患者為異質(zhì)性群體，應(yīng)用新的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格界定這類患者以進(jìn)行深入研究，這對了解AQP4 抗體陰性NMOSD 的臨床、影像和實驗室特征，判斷AQP4 抗體的陽性轉(zhuǎn)化頻率，發(fā)現(xiàn)新的抗體，甚至未來可能出現(xiàn)新的疾病診斷類型均有重要意義。,實驗室檢查,腦脊液檢查 1 多數(shù)NMO患者急性期CSF檢查異?？杀憩F(xiàn)在白細(xì)胞數(shù)增多，少數(shù)可在50×106/L以上，以中性粒細(xì)胞為主，甚至可見嗜酸性細(xì)胞； 2 NMO患者CSF寡克隆區(qū)帶陽性率(<20%)顯著低于MS患者(西方約85%)。 3 NMO患者腦脊液IgG指數(shù)多正常，而MS患者常增高。,實驗室檢查,血清學(xué)檢查 1 血清AQP4抗體對NMO的靈敏度是54-91%和特異性90%，是目前鑒別NMO與MS的參考依據(jù)之一。 2 NMO急性期血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）常明顯升高，而MS急性期則大多正常。,3 血清可檢測到一個或多個自身免疫抗體，如ANA、抗dsDNA、抗著絲?？贵w（ACA）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體。 50%患者至少存在上述一種抗體陽性。,實驗室檢查,實驗室檢查,電生理檢查 VEP改變主要是P100潛伏期延長及波形消失，是視神經(jīng)脫髓鞘最敏感指標(biāo)。 少數(shù)無視力障礙患者中也可見P100延長。,NMO的免疫治療,NMO的免疫治療分為兩步，分別是疾病急性期治療和緩解期治療。 急性期治療的目的是通過抑制急性炎性反應(yīng)的過程，以實現(xiàn)患者功能的恢復(fù)。 早期有效的搶救治療至關(guān)重要，它可以最大限度地減少永久性組織損傷和減輕神經(jīng)功能障礙的程度。 糖皮質(zhì)激素沖擊治療及血漿置換療法(PLEX)是急性期最常用的治療方式。兩種治療方法均起效迅速，效果強(qiáng)大。,,目前急性期建議予以 1000 mg/d 靜脈滴注3-5 d; 口服激素起始劑量為1 mg/( kg·d)，一般 6 個月減量至 10-20 mg/d。 部分 NMO 患者具有激素依賴性，減量過程中易復(fù)發(fā)，故減量過程要緩慢，對于激素耐受且易復(fù)發(fā)的患者可維持治療，待確保病情穩(wěn)定后再逐漸減量。 研究提議如果甲潑尼龍在使用 5 d 后無效，特別是急性重癥 NMO 患者，如頸髓受累可能發(fā)生呼吸衰竭者，應(yīng)盡早考慮進(jìn)行血漿交換。,,在 NMO急性期，激素治療無效且不具備實施血漿交換的條件下，可靜脈應(yīng)用免疫球蛋白補(bǔ)救治療。 免疫球蛋白安全性好，不良反應(yīng)小，目前建議劑量為 0.4 g/( kg·d) 靜脈沖擊治療 5 d，之后每月 1 次，每次 0.4 g/( kg·d) 靜脈滴注 5 d。 環(huán)磷酰胺在其他藥物治療效果欠佳時可嘗試使用。有研究對大劑量激素、靜脈用免疫球蛋白治療欠佳的患者，靜脈使用環(huán)磷酰胺可緩解病情。目前建議使用方法為7-25mg/kg，每月1 次，連續(xù)6 個月靜脈滴注。長期使用大劑量的環(huán)磷酰胺可以引起腦萎縮，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚; 準(zhǔn)備妊娠、妊娠期、哺乳期女性不建議使用環(huán)磷酰胺治療。,,緩解期治療的目標(biāo)是維持病情的緩解狀態(tài)、防止復(fù)發(fā)。 需要注意的是大多數(shù)NMO患者都為復(fù)發(fā)緩解型，有研究顯示，在第一年大約60%的患者會復(fù)發(fā)，３年內(nèi)的復(fù)發(fā)率則為95%。 患者的神經(jīng)功能障礙則是根據(jù)疾病復(fù)發(fā)的頻率和嚴(yán)重程度累積的。 沖擊治療結(jié)束后予以口服小劑量激素或小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤維持治療可以預(yù)防或延緩復(fù)發(fā)。,,硫唑嘌呤可從50mg/d或更小的劑量開始，后逐漸加量，目標(biāo)劑量為2-3mg/kg/d（大約為200-300mg/d），在甲潑尼龍沖擊治療后立即使用。劑量低于2mg/kg/d可能對疾病活動的影響有限。若病情實現(xiàn)緩解，那么可多年維持最低有效劑量用藥。 對硫唑嘌呤不耐受的患者可以嘗試選擇甲氨蝶呤。臨床推薦口服甲氨蝶呤起始劑量為每周 7.5 mg，每周增加 2.5mg，維持劑量為 15mg，最大劑量 25mg，常配合葉酸一起使用。,,霉酚酸酯對預(yù)防治療 NMO 的最佳劑量和用藥時間尚不確定，目前成人常規(guī)口服劑量為 2 g/d。一般患者耐受性良好。 應(yīng)用其他藥物治療NMO也有相關(guān)報道，包括利妥昔單抗，環(huán)孢素，米托蒽醌，甲氨蝶呤和托珠單抗（抗 白 細(xì) 胞 介 素６）等。這些研究都是回顧性的，患者例數(shù)也較少的，不能給予有力的證據(jù)。,