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自身免疫性肝炎AutoimmuneHepatitis,,概況,自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因不明的慢性進展性疾病，可發(fā)生于任何年齡。有時，病程中可出現病情的加重和緩解。其診斷依靠組織學的異常，特異的臨床和生化指標，以及血清球蛋白和抗核抗體的異常。50年前就有人對此病做過描述。此外還有變異型，重疊型和混合型的自身免疫性肝炎，這些疾病與其他一些自身免疫性肝病，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)可有相同的臨床特征，但它們之間具體區(qū)別還不清楚。,,將自身免疫性肝炎與其他形式的慢性肝炎區(qū)別開來仍然很重要，因為抗炎藥，免疫抑制劑或是兩者合用對于大部分AIH的病人還是有效的。雖然適當的治療可以延緩生存時間，提高生活質量，避免肝移植，但是此病的治療仍面臨很大的挑戰(zhàn)性。,發(fā)病機制,可能的發(fā)病機制如下：有自身免疫性肝炎遺傳素質的患者，在環(huán)境因素的影響下觸發(fā)了由T細胞介導，針對肝臟各類抗原的一系列免疫連鎖反應，進而導致肝臟進行性的壞死性炎癥反應和纖維化。,可能的免疫觸發(fā),能誘發(fā)自身免疫性肝炎的環(huán)境因素還沒有被詳細描繪，但其中包括病毒。分子擬態(tài)發(fā)現病毒和某些肝臟抗原的抗原決定蔟有交叉反應性，這進一步鞏固了病毒誘發(fā)疾病的假說。由于自身免疫性肝炎的觸發(fā)反應過程可能只是所謂后滯現象的一部分（后滯現象：在誘導作用之后很多年才出現明顯的疾病臨床表現），因此，不太可能鑒別傳染源?，F有證據提示麻疹病毒、肝炎病毒、巨細胞病毒和EB病毒能誘發(fā)此病。有關肝炎病毒的報道證據最為可靠。,,某些藥物，包括酚丁、甲基多巴、呋喃妥因、雙氯芬酸、干擾素、匹莫林、米諾環(huán)素和阿伐他汀能引起肝細胞的損傷，其過程與免疫觸發(fā)過程相似。還有人認為中草藥如黑色升麻類以及大柴胡湯能觸發(fā)引起AIH的免疫過程。目前藥物是否暴露出或者誘發(fā)自身免疫性肝炎，是否只是引起伴有免疫表現的藥物性肝炎都不太清楚。米諾環(huán)素和阿伐他汀能誘發(fā)其它的免疫癥狀，提示這兩種藥物可能作為自身免疫性肝炎的誘發(fā)因素。,遺傳易感性,大多關于自身免疫性肝炎認識來自于對HLA（人白細胞抗原基因）基因的研究，這種基因存在于主要組織相容性復合物上（MHC），被定位于第6染色體的斷臂。MHC是一組表現出廣泛多態(tài)性的基因系統(tǒng)。雖然自身免疫性肝炎與多種基因有關，但HLA在其中起主要作用。,,1型AIH的特征性抗體有抗核抗體，平滑肌抗體，抗肌動蛋白抗體，不典型的核周抗中性粒細胞抗體以及抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體，這些抗體的產生與血清型為HLA-DR3或者HLA-DR4有關。,,2型AIH的特征性抗體有抗肝腎微粒體1型抗體和抗肝細胞漿抗原1型抗體與HLB-DRB1和HLB-DQB1等位基因有關。還有報道AIH與TNF基因有關。,臨床特征,AIH可發(fā)生于任何年齡，性別和種族，女性多于男性。,臨床表現,AIH的臨床表現有異質性，并且可出現特征性的病情加重和緩解的病程，因此臨床表現多變，可表現為無臨床癥狀到有虛弱的癥狀甚至暴發(fā)性肝衰竭。,,患者可表現出不同程度的非特異性癥狀，例如乏力，嗜睡，全身不適，食欲減退，惡心，腹痛和瘙癢。小關節(jié)疼痛常見。查體除了肝脾腫大，黃疸和慢性肝病的體征，可能沒有其它陽性發(fā)現。,,癥狀很重或者起病很急并且伴有重度黃疸和PT延長的患者其轉氨酶水平可上千。急性起病的患者行肝活檢被證實有慢性的改變，這提示患者已有很長一段時間處于亞臨床疾病狀態(tài)。出現臨床表現后也可再進入亞臨床狀態(tài)。,,AIH可能在懷孕期和產后早期第一次被確診。在懷孕期情況好轉的患者在產后期可能出現病情加重。,,診斷AIH的線索之一是出現其他具有免疫特征的疾病，常見有甲狀腺炎，潰瘍性結腸炎，1型糖尿病，類風濕關節(jié)炎和腹部疾病。,實驗室檢查,大體上，轉氨酶升高的水平較膽紅素和堿性磷酸酶的異常更顯著。但有些患者以膽汁郁積為主，表現為結合膽紅素和堿性磷酸酶的升高。在這種情況下，需要考慮到肝外梗阻，表現為膽汁郁積的病毒性肝炎，藥物性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎和變異型綜合征。,,實驗室檢查的特征之一為血清球蛋白的全面升高，特別是γ-球蛋白和IgG的升高，通常為正常值的1.2到3倍。,,AIH的特征性抗體有抗核抗體，平滑肌抗體，抗肌動蛋白抗體，核周抗中性粒細胞抗體，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體，抗肝腎微粒體1型抗體和抗肝細胞漿抗原1型抗體。有時也會出現抗線粒體抗體。需要注意的是，盡管多種肝臟疾病可伴有自身抗體的陽性，但這些抗體本身對AIH沒有診斷價值?，F在幾乎沒有證據證實自身抗體對發(fā)病機制有影響,分型和自身抗體,AIH的分型以自身抗體的類型為基礎,,1型AIH2型AIH特征抗體抗核抗體抗肝腎微粒體1型抗體抗平滑肌抗體抗肝細胞漿抗原1型抗體抗肌動蛋白抗體抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體核周抗中性粒細胞抗體地理分布全世界全世界：北美少見發(fā)病年齡任何年齡兒童及青年為主性別75％為女性95％為女性合并其它免疫疾病常見常見癥狀嚴重程度不定普遍較重起病時組織學特點不定普遍較重治療無效不常見常見停藥后復發(fā)不定常見長期維持治療不定幾乎100％,,1型AIH的主要血清血標志物是抗核抗體和抗平滑肌抗體。滴度在1：80以上提示陽性，但根據測定法的變化，陽性結果判定也不同。低滴度在兒童有意義?？辜拥鞍讓τ?型AIH更有特異性?？垢文I微粒體1型抗體和抗肝細胞漿抗原1型抗體是2型AIH的特征性抗體。,,有時其他抗體，特別是抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體和核周抗中性粒細胞抗體對于診斷1型AIH有幫助?？箍扇苄愿慰乖?肝胰抗原抗體在1型AIH中最具有特異性，但敏感性僅為10％到30％。核周抗中性粒細胞抗體陽性率較高，且常單獨出現。,,抗肝腎微粒體1型抗體和抗肝細胞漿抗原1型抗體可同時或單獨出現在2型AIH中。雖然免疫顯性表位不同，抗肝腎微粒體1型抗體可出現慢性丙型肝炎中?？垢渭毎麧{抗原1型抗體通常與抗肝腎微粒體1型抗體1同時出現，也可單獨出現。,并發(fā)癥,AIH的并發(fā)癥與其它任何一種進行性肝病相同。肝細胞癌為其中之一，但AIH合并肝癌較慢性病毒性肝炎少見。,組織學表現,AIH的組織學表現與慢性肝炎一樣，有一定的特征，但AIH的組織學表現沒有特異性。通過膽管造影的方法進行病毒的分離和研究有利于排除其它的臨床疾病。,慢性肝炎的組織學鑒別診斷,,,AIH的病理學特征通常表現為單核細胞，可能還有豐富的漿細胞浸潤界板區(qū)和周圍肝實質。通常還會有嗜酸性粒細胞。所有的AIH患者都存在纖維化，但是可能程度很輕。較重的患者纖維化更廣泛，并有肝小葉的變形和再生結節(jié)，最終導致肝硬化。有時還會有中心區(qū)的損傷。,,急性起病和隱匿起病的AIH患者的病理學特征不同。以爆發(fā)性肝功能衰竭起病的患者更易出現小葉性和小葉間肝炎，小葉形態(tài)雜亂，肝細胞，中央區(qū)壞死。但是隱匿起病者纖維化更明顯。少數患者會出現脂肪變性，還可能并存非酒精性脂肪肝。,,部分患者的病情可自發(fā)性或者藥物緩解，其組織學表現可恢復正?；蜓装Y局限于門管區(qū)。在這種情況下，肝硬化進程可能會靜止，纖維化可能減少或者消失。,診斷,當有相應的肝組織活檢結果時，AIH的診斷要根據特征性的臨床表現，血生化，循環(huán)抗體和異常的球蛋白水平。大約有10％的患者循環(huán)抗體為陰性。國際AIH學術組提出了一個積分方案，后來為了使臨床診斷更標準曾進行了修訂，但在種群研究的價值仍有限，具體至個人特別是兒童可能不準確。人們正在設計一個更簡單而準確的診斷方案。,變異型綜合征VariantSyndromes,盡管長時間以來，我們已經知道所謂的重疊型，混合型和變異型綜合征的臨床，組織學和血清學表現與AIH，PBC,和PSC的表現不同，但對它們的分類仍無定論?！爸丿B綜合征”，“抗線粒體陰性的原發(fā)性膽汁性肝硬化”，“原發(fā)性膽汁性肝硬化形式肝病”，“自身免疫性膽管炎”，“自身免疫性膽管病”，“慢性免疫性膽汁郁積”，“免疫性膽管炎”，“免疫膽管病”，“肝炎合并膽汁郁積綜合征”這些術語都是用來描述同時具有AIH和PBC特征的患者。,,問題的復雜性在于是二者湊巧同時發(fā)生，或者是一個連續(xù)的疾病過程，還是從一個疾病進展至另一個。,,有人認為AIH合并PBC綜合征是一個連續(xù)過程，是由經典的AIH延續(xù)發(fā)展至出現經典的PBC。有以下表現提示為重疊綜合征或者抗線粒體抗體陽性的AIH：肝活檢示AIH的特征改變，血清學為的PBC的特征改變（如僅抗線粒體抗體陽性）。,,AIH-PBC重疊綜合征又稱為抗線粒體陽性AIH，特征包括血清堿性磷酸酶和或γ球蛋白的升高。當AIH表現為抗線粒體抗體陰性時，是否可以命名為自身免疫性膽管炎仍有爭議?？咕€粒體陰性的PBC和自身免疫型膽管炎是否有不同表現仍有爭議。,AIH-PBC重疊綜合征的特點,重疊綜合征自身免疫性膽管炎抗核抗體陰性大多陽性抗平滑肌抗體陰性大多陽性抗線粒體抗體陽性陰性生化提示膽汁郁積無有膽管異常的無有組織學證據膽管造影異常無有免疫抑制劑治療反應有不定,,診斷和區(qū)分出AIH－PSC重疊綜合征也很困難，特別是在兒童。雖然PSC可進展為AIH，更多的是AIH進展為PSC。沒有膽管造影的異常就不能診斷PSC。對于那些懷疑診斷為AIH的病人，若出現組織學上的膽管異常，實驗室檢查證明有膽汁郁積（例如血清堿性磷酸酶和或γ－谷氨酰轉移酶的升高），瘙癢癥狀，炎性腸病或者對抗炎藥或免疫抑制劑治療無效，要考慮合并PSC的可能。,治療,在70年代，有對照實驗證明6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤治療AIH有效，因此認為AIH是一個可治性疾病。對1型或2型AIH抗炎藥或免疫抑制劑是主要治療藥物。根據判斷療效的標準，大約65－80％的病例治療是成功的，這意味著很大一部分患者需要治療?，F今試驗結果的治療有效率較以前有所提高，可能因為早期試驗更多的納入了重病人。經治患者的十年生存率（終點指標為死亡或者行肝移植）先已超過90％；但二十年生存率在沒有肝硬化的患者可能低于80％,合并肝硬化的患者可能低于40％。一旦病情有所緩解，單獨使用硫唑嘌呤進行維持治療對于近80％的患者是有效的。,,對治療的反應有助于AIH的診斷，但并不是所有AIH患者對治療有反應。所以，沒有治療反應的患者不能被排除診斷。其它疾病，如重疊綜合征，皮質激素治療也有效。AIH的藥物治療進展很慢。雖然美國肝臟病研究協(xié)會發(fā)布了AIH的治療指南，但其臨床運用很靈活。AIH的異質性使得成人和兒童的治療需要個體化。,標準治療,確診時組織學發(fā)現有小葉間肝炎，合并或不合并纖維化或肝硬化的患者，初始治療應包括單用糖皮質激素或者聯(lián)用硫唑嘌呤。血清轉氨酶和γ球蛋白升高的水平與組織學損傷程度沒有必然聯(lián)系，同時對于治療的初始劑量也無太大幫助。,,病檢僅有肝門炎癥的患者是否需要治療取決于轉氨酶和或球蛋白的水平、癥狀、或者聯(lián)合生化指標和癥狀來看。無癥狀和那些僅有肝門炎癥而沒有纖維化的患者可以不治療，但需要監(jiān)測這些患者的臨床情況，包括行肝活檢，以及時發(fā)現疾病是否在進展，這是因為AIH的病情可有波動。聯(lián)合治療是為了避免或減少糖皮質激素的副作用。還有一種方法為待病情緩解之前都不用藥。,,藥物副作用和或不能耐受性是一個需要特別關注的問題。硫唑嘌呤是6-巰基嘌呤的前體物質，6-巰基嘌呤和5-磷酸6-巰基鳥苷的甲基化是由硫代嘌呤甲基轉移酶催化的，這個酶是由大的多形基因編碼的。,,硫代嘌呤甲基轉移酶出現變異會致使酶活性降低，此類患者服用硫唑嘌呤后會出現輕重不一的并發(fā)癥?；谝陨系氖聦?，研究者建議在使用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤前檢測硫代嘌呤甲基轉移酶的基因分型。但是，那些不能耐受硫唑嘌呤的患者似乎能夠耐受6-巰基嘌呤，這表明硫唑嘌呤誘導的毒性作用不僅僅是由于硫代嘌呤甲基轉移酶缺乏的原因。盡管存在可靠的方法對硫代嘌呤甲基轉移酶進行基因分型并且測定6-巰基嘌呤代謝產物的濃度，但在AIH的臨床實踐中都沒有被建立起來。,,一般來說，需檢測患者的血清轉氨酶和循環(huán)球蛋白（總蛋白和或γ球蛋白，IgG）。治療后組織學的改變明顯遲于生化改變，而且臨床上的緩解并不說明組織學上的緩解。行肝活檢適當的時機應是ALT和AST值恢復正常后的一年或者發(fā)病后的兩年,,雖然一些患者在停藥后一直處于病情緩解狀態(tài)，但大多數需要一個長期的維持治療。病情輕者通常治療反應更好。在發(fā)病時做肝活檢就發(fā)現肝硬化的成人和兒童（特別是2型）患者，停藥后很少能保持病情的緩解。因此，這類患者通常需要終生維持治療。這就應該充分衡量長期使用激素所帶來的副作用，考慮單用硫唑嘌呤或二者聯(lián)合使用；單用硫唑嘌呤的患者常伴有關節(jié)疼痛。,,雖然一些患者在停藥后一直處于病情緩解狀態(tài)，但大多數需要一個長期的維持治療。病情輕者通常治療反應更好。在發(fā)病時做肝活檢就發(fā)現肝硬化的成人和兒童（特別是2型）患者，停藥后很少能保持病情的緩解。因此，這類患者通常需要終生維持治療。這就應該充分衡量長期使用激素所帶來的副作用，考慮單用硫唑嘌呤或二者聯(lián)合使用；單用硫唑嘌呤的患者常伴有關節(jié)疼痛。,,在使用激素后出現嚴重不良反應時，對于那些多次復發(fā)的患者更適宜使病情得到部分控制，并且激素使用量應低于常規(guī)量。一些患者可保持數月或者數年的病情緩解。這類患者不需要長時期的抗炎治療，但仍需每三到六個月做一次檢查，這樣的話一旦病情復發(fā)才能及時更改治療方案。,其它治療方案,有關其它藥物治療的資料較少。對激素耐藥的患者來說環(huán)孢霉素A可能有效。有報道，在兒童使用強的松和硫唑嘌呤后再給用六個月的環(huán)孢霉素A，是一個成功的誘導緩解方案。目前使用他克莫司、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、熊去氧膽酸、布地奈德和麥考酚酯的資料很有限。,重疊綜合征的治療,現今沒有試驗能提供治療重疊綜合征的依據?？咕€粒體抗體陽性的AIH的治療同經典的AIH一樣。關于AIH－PBC重疊綜合征使用激素治療的報道說法不一。盡管熊去氧膽酸是作為PBC治療的主要藥物，能夠降低肝酶水平，但仍不確定它是否能夠減緩重疊綜合征患者肝臟炎癥壞死的進程，又或者延遲疾病的發(fā)展?，F在需要有一個治療性試驗，試驗對象為幾乎沒有膽汁郁積癥狀，活檢膽管幾乎沒有損傷或者很輕的患者，使用藥物為激素加用或不加用熊去氧膽酸，這樣才能得到一個長期的治療方案。,,聯(lián)合使用激素，硫唑嘌呤和熊去氧膽酸治療AIH-PSC綜合征的有效率不高。目前的治療方案選擇包括免疫抑制劑和或熊去氧膽酸，但有關其療效說法不一,肝移植,復發(fā)或者不能耐受免疫抑制治療和肝功能衰竭的患者需進行肝移植。肝移植后5年生存率大概為80％至90％，10年生存率大概為75％，有報道復發(fā)率高達42％。疾病復發(fā)時，組織學的表現先于臨床癥狀和生化指標。復發(fā)可能與移植后免疫抑制劑的使用有關。,,有報道，成人和兒童由于其它肝病進行肝移植后可患AIH，盡管這種情況下使用AIH還有質疑。這時命名為“移植后免疫性肝炎”或者“graftdysfunctionmimickingautoimmunehepatitis”更合適。這種情況激素治療反應好，避免了移植物排斥和第二次肝移植，并提高了長期生存率。,總結,AIH是一類慢性進展性疾病，病情時有波動，可發(fā)生于全世界范圍內的成人和兒童。雖然AIH的病因不明，但認為自身反應性的紊亂與發(fā)病機制有關。該病的診斷依靠組織學改變和特征性的臨床癥狀、生化指標、循環(huán)抗體一集血清球蛋白水平的異常。各種形式的AIH同其它的自身免疫性肝病，如PBC,PSC有相同的特點。盡管存在臨床異質性，但普遍來說AIH患者對抗炎藥和或免疫抑制治療有反應?；颊呖赡苄枰K生維持治療，特別是對于那些2型AIH和發(fā)病時即存在肝硬化的患者。對于那些藥物治療失敗的患者，已證明肝移植治療可能有效。,,謝謝!,