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早期乳腺癌的輔助化療—— 從規(guī)范化走向個體化,,.,,,,CMF,無化療,,1970,4.2% 獲益,,,蒽環(huán)類藥物,,1980,4.3% 獲益,,,紫杉類藥物,,2000,5.1% 獲益,乳腺癌輔助化療歷史及其生存獲益,,,Her2+ : 化療＋曲妥珠單抗,,6% 獲益,2006,輔助化療的進展不斷改善早期乳腺癌患者總生存率,.,輔助治療給乳腺癌患者帶來的獲益,,化療－曲妥珠單抗 vs 化療 2005 Piccart,化療＋曲妥珠單抗 vs 化療 2005 Romond,.,乳腺癌是一組高度異質(zhì)性疾病,Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.,.,,主要內(nèi)容,早期乳腺癌輔助化療的演變與指南推薦回顧 規(guī)范化輔助化療，從分子分型開始 輔助化療方案的選擇,早期乳腺癌的輔助化療發(fā)展史,一項評價123項隨機研究100000例早期乳腺癌婦女不同多藥化療方案間療效長期結(jié)果的薈萃分析,EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.,早期乳腺癌的輔助化療方案變化,NCCN 2015. v3：早期乳腺癌首先根據(jù)激素受體狀態(tài)(HR)和HER2狀態(tài)進行區(qū)分,NCCN指南對輔助化療選擇的依據(jù)為：ER/PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、 組織學(xué)類型、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?), Breast Cancer, Version 3.2015.,,主要內(nèi)容,早期乳腺癌輔助化療的演變與指南推薦回顧 規(guī)范化輔助化療，從分子分型開始 輔助化療方案的選擇,1998年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R首次提出激素受體狀態(tài)是療效的唯一預(yù)測因素,原發(fā)腫瘤的激素受體狀態(tài)是具有明確臨床應(yīng)用價值的預(yù)測治療效果的唯一標記物,Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445. Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.,2007 St. Gallen對內(nèi)分泌敏感性的判定,Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.,2007 St. Gallen全球?qū)＜覉F的結(jié)論,許多患者屬于不確定是否應(yīng)接受化療的類型，高危的內(nèi)分泌敏感性患者同樣可考慮化療,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2009年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R對ER+/HER2-患者化療適應(yīng)證的推薦,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.,“腫瘤<1cm且無腋窩淋巴結(jié)侵犯及其他有增加轉(zhuǎn)移可能性的特征(如血管侵犯)的患者可能無需輔助全身治療”，然而，如果腫瘤為內(nèi)分泌敏感型，則應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療,,2011年中國乳腺癌診療指南對乳腺癌危險度判別的推薦,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志 2011; 21(5):418-420.,a: 組織學(xué)分級/核分級 b: 瘤周脈管侵犯存在爭議，它只影響腋淋巴結(jié)陰性的患者的危險度分級；但并不影響淋巴結(jié)陽性者的分級 c: Her-2 的測定必須是經(jīng)由嚴格質(zhì)量把關(guān)的免疫組化或FISH法、CISH法。,乳腺癌：不同分子亞型組成,.,乳腺癌的分子學(xué)內(nèi)生亞型,Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.,內(nèi)生亞型分類可以預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后,Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2010; 16:5222-5232.,2011年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R根據(jù)不同的乳腺癌亞型推薦不同的治療方法,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,典型 Luminal A vs. Luminal B腫瘤間的基因表達差異,觀察到1,539個基因 (Luminal A腫瘤中 348個上調(diào)和1,191個下調(diào))的差異化表達 (陽性發(fā)現(xiàn)錯誤率 <1%),Prat A, et al. J Clin Oncol 2013; 31:203-209.,2013 St Gallen：乳腺癌分子分型定義的更新,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.,2011 St Gallen ? 2013 St Gallen：Luminal A型乳腺癌的治療化療推薦更為明確,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.,,2013 ESMO：對乳腺癌分子分型的推薦,Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.,2015 St. Gallen全球?qū)＜夜沧RKi67作為區(qū)分Luminal A/B型的指標,56.8%的專家同意區(qū)別標準應(yīng)為：Ki67%≥14%,Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.,,2015 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R三陰性乳腺癌可進一步分為7個亞型,基底樣1型 基底樣2型 免疫調(diào)節(jié)型 間充質(zhì)樣型 間充質(zhì)干細胞樣型 腔面AR型 不穩(wěn)定型,Masuda H, et al. Clin Cancer Res 2013; 19:5533-5540.,,主要內(nèi)容,早期乳腺癌輔助化療的演變與指南推薦回顧 規(guī)范化輔助化療，從分子分型開始 輔助化療方案的選擇,基于既往循證醫(yī)學(xué)證據(jù) ： 輔助化療,4*AC＝6*CMF，6周期含蒽環(huán)類的三藥聯(lián)用方案更佳 (IA) 紫杉類藥物的使用可以增強化療的療效但同時會增加非心臟毒性 (IA) 序貫蒽環(huán)類和紫杉類的效果更好 (IB) 對某些患者(例如有心臟并發(fā)癥風(fēng)險的患者)含紫杉類的非蒽環(huán)類藥物治療方案(如四＊TC)可以替代4個周期的含蒽環(huán)類化療 (IA),輔助化療的適應(yīng)證 三陰性乳腺癌 HER2陽性乳腺癌 高危Luminal型HER2陰性乳腺癌,Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.,2015 St. Gallen：投票結(jié)果－化療采用細胞毒性輔助化療時相對適應(yīng)癥所考慮的因素包括：,Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.,Luminal型腫瘤,行為模式和預(yù)后不同 對治療的敏感程度不同,,Luminal亞型(A或B)是否能指導(dǎo)選用何種化療方案？,EBCTCG 2011薈萃分析ER+，他莫昔芬+化療復(fù)發(fā)風(fēng)險更低,EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.,2011 EBCTCG薈萃分析：紫杉類+蒽環(huán)類 vs. 蒽環(huán)類HR+/HER2-亞組，聯(lián)合紫杉類降低復(fù)發(fā)風(fēng)險,EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.,Luminal型腫瘤：結(jié)論,Luminal B樣腫瘤 數(shù)據(jù)支持治療方案包含蒽環(huán)類和紫杉類1-2 治療的絕對獲益基于絕對風(fēng)險，絕對風(fēng)險低提示絕對獲益低2 腫瘤負荷低的患者考慮4個化療周期（TC,AC）；負荷高的患者使用A→T方案3 Luminal A樣腫瘤 與溫和的治療方案如AC和CMF相比，幾乎無證據(jù)表明強勁的方案存在更多優(yōu)勢2-3,1. Hurt C et al. Breast 2015. 2. EBCTCG. Lancet 2012. 3. Costes AS et al. Ann Oncol 2015.,2015 St. Gallen：投票結(jié)果－化療Luminal A,Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.,2015 St. Gallen：投票結(jié)果－化療Luminal B (HER2-),Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.,HER2+腫瘤化療+1年曲妥珠單抗=金標準,BCIRG 006：相比AC-T，AC-TH的DFS絕對獲益較TCH更大,Slamon, et al. SABCS 2009.,HER2+腫瘤,我們是否能避免使用蒽環(huán)類，從而減少心臟毒性？ AC-TH和TCH組之間的差異 小規(guī)?；颊哧犃写嬖诟唢L(fēng)險(即≥4個淋巴結(jié))[33%],BCIRG-006： ACx4→Tx4 ACx4→Tx4+H→H Tx6+H→H,Slamon D et al. N Engl J Med.2011.,其他不含蒽環(huán)類的治療方案（ TCH , APT),,輔助多西他賽和環(huán)磷酰胺聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2-擴增性早期乳腺癌：單組、開放性、II期研究1 I期(57.6%), II期(41.2%), III期(1.2%) N0(79.3%), 1-3(19.5%),≥4(1.2%),輔助紫杉醇和曲妥珠單抗治療 淋巴結(jié)陰性、HER2陽性乳腺癌2 原發(fā)性腫瘤 大小 T1mic:≤0.1cm 9(2.2) T1a:>0.1-≤0.5cm 68(16.7) T1b:>0.5-≤1.0cm 124(30.5) T1c:>1.0-≤2.0cm 169(41.6) T2::>2.0-≤3.0cm 36(8.9) 淋巴結(jié)狀態(tài) N0 400(98.5) N1mic 6(1.5),1. Jones SE et al. Lancet Oncol 2013; 2. Tolaney SM et al. N Engl J Med 2015,HER2+腫瘤：結(jié)論,化療+曲妥珠單抗治療是金標準 低?；颊?考慮無蒽環(huán)類方案+曲妥珠單抗 高?；颊撸?N+,Pt2 蒽環(huán)類→含紫杉類化療+曲妥珠單抗，如果： 無蒽環(huán)類禁忌癥 無心臟毒性風(fēng)險增加 (如老年患者）,2015 St. Gallen：投票結(jié)果－化療HER2+,Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.,2015 St. Gallen：投票結(jié)果－化療HER2+ (2期),Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.,三陰性乳腺癌：薈萃分析：ER-/HER2-蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類可顯著獲益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,ECOG1199 10年隨訪TNBC 從劑量密集方案中獲益更多,2014 SABCS,SWOG S0221:不同劑量密集方案的比較,LN+以及高風(fēng)險的LN-的可手術(shù)乳腺癌 N＝2716,George T. Budd, et al. J Clin Oncol , 2015. 33:58-64,2W AC—2WP 方案OS 最優(yōu)，TNBC獲益最明顯,TNBC, 使用雙周方案的DFS(p=0.077), OS( p=0.067)具有更優(yōu)的趨勢。,三陰乳腺癌,臨床上作為一個亞組進行管理(近期基因表達譜已發(fā)現(xiàn)7種不同的亞型)1 蒽環(huán)序貫紫杉類=標準治療 未經(jīng)治療的pT1a-b腫瘤患者的5年遠期無復(fù)發(fā)生存率為90-94%→考慮較溫和的方案 無需添加貝伐珠單抗至輔助化療2中,1. Chen X et al.Cancer Inform 2012. 2. Cameron D et al. Lancet Oncol 2013.,BRCA突變型/TNBC患者的鉑類敏感性,新輔助試驗：表明BRCA相關(guān)性乳腺癌患者對鉑類敏感,Byrski,JCO 2009;Silver JCO; Ryan JCO 2009.,*≥70%的BCRA1相關(guān)性乳腺癌患者有三陰性表型,新輔助試驗,GeparSixto:新輔助卡鉑化療用于TNBC亞組,亞組分析的主要終點：比較pCR(ypT0 ypN0)±卡鉑 53.2% vs 36.9% p=0.005 亞組分析的主要終點：BCRA改變和/或乳腺癌或卵巢癌家族史與pCR的相關(guān)性,1.von Minchwitz G et al. ASCO 2014. Abstract 1005. 2. von Minchwitz G et al. Lancet Oncol .2014;5;747-756,GeparSixto：pCR用于TNBC患者,BRCA突變(OR 2.75)或家族性高風(fēng)險(OR 2.29)均可預(yù)測卡鉑治療獲益較大,von Minchwitz G et al. ASCO 2014. Abstract 1005.,CBDCA的pCR率增加 無風(fēng)險增加的患者 11% 僅有家族史的患者 26% gBRCA/RAD改變的患者 23%,pCR率 53.2% vs 36.9% p=0.005,ypT0 ypN0,,Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.,TNT：比較卡鉑(C)與多西他賽(D)治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)局部晚期三陰性或BRCA1/2突變型乳腺癌的隨機III期研究(CRUK/07/012),客觀緩解情況 – BRCA1/2狀態(tài),Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.,PFS：BCRA1/2狀態(tài),Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.,2015 St. Gallen：投票結(jié)果－化療TNBC,Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.,三陰性乳腺癌：結(jié)論,對于TNBC患者，在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類可延長無病生存期 數(shù)據(jù)支持鉑類在BACA攜帶者中的使用 (轉(zhuǎn)移性和新輔助狀態(tài)) 鉑類在輔助化療中的作用尚無共識,乳腺癌治療模式的轉(zhuǎn)變,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223. Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.,總結(jié)： 分子亞型指導(dǎo)下的乳腺癌輔助化療策略,早期乳腺癌輔助治療已經(jīng)進入分子分型的個體化時代 需同時考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險和患者的臨床特征，分子特征，治療意愿,*如果新輔助化療后無pCR,感謝您的聆聽！歡迎指正！,總 結(jié)1,早期乳腺癌輔助治療已經(jīng)進入分子分型的個體化時代 針對不同分子分型亞組的臨床研究存在研究少、回顧性分析和分型方法不統(tǒng)一三大問題，使得目前缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持 對于HER2-中?；颊撸?可考慮選擇非蒽環(huán)的TC方案 對于HER2-高危患者： 可考慮蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的TAC方案或ED方案，或蒽環(huán)序貫紫杉的AC-T、 FEC-T方案 對于HER2+患者： 無論激素受體狀態(tài)如何，在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類化療均有獲益 在紫杉類基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗是目前的標準治療方案，根據(jù)患者有無心臟風(fēng)險因素可分別選擇TCH和ACTH方案,