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免疫耐受與自身免疫病,1,“如果我有一千萬(wàn)，我就能買(mǎi)一棟房子。我有一千萬(wàn)嗎？沒(méi)有。所以我仍然沒(méi)有房子。 如果我有翅膀，我就能飛。我有翅膀嗎？沒(méi)有。所以我也沒(méi)辦法飛。 如果把整個(gè)太平洋的水倒出，也澆不熄我對(duì)你愛(ài)情的火焰。整個(gè)太平洋的水全部倒得出嗎？不行。所以我并不愛(ài)你?！?—— 輕舞飛揚(yáng),2,內(nèi)容,免疫耐受 自身免疫病,3,學(xué)習(xí)目標(biāo),描述免疫耐受的概念 比較T、B細(xì)胞的中樞耐受和外周耐受 列表總結(jié)影響免疫耐受的因素 描述自身免疫病的定義，比較自身免疫與自身免疫病概念上的區(qū)別 指出常見(jiàn)的自身免疫病的相關(guān)自身抗體 舉例說(shuō)明自身免疫病發(fā)生的相關(guān)因素 簡(jiǎn)述自身免疫病治療原則,4,誘導(dǎo)免疫耐受形成的最佳時(shí)期 胚胎期 幼年期 青年期 成年期 老年期,5,免疫耐受,免疫耐受發(fā)生的機(jī)制 免疫耐受的概念、歷史 影響免疫耐受的因素,,6,正性免疫應(yīng)答,負(fù)性免疫應(yīng)答,免疫耐受 vs 免疫抑制,7,Central tolerance 中樞耐受,Peripheral tolerance 外周耐受,,1. 自身免疫耐受的機(jī)制,,8,T細(xì)胞耐受,T細(xì)胞中樞耐受,陰性選擇,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,9,,10,T細(xì)胞外周耐受,,1. 克隆忽視 ignorance,2. 克隆無(wú)能 anergy,3. 克隆刪除 deletion,4. 抑制性T細(xì)胞 suppression,11,第一信號(hào)不足。“常規(guī)細(xì)胞”一般不表達(dá)高水平MHC分子；生理屏障。,1. 克隆忽視 ignorance (functional unresponsiveness),12,免疫隔離區(qū) immunologically privileged sites Brain腦, eye眼, testis睪丸, uterus (fetus)胎兒,生理屏障,13,交感性眼炎,布萊葉點(diǎn)字法的發(fā)明者,14,,,,缺少第2信號(hào)“常規(guī)細(xì)胞”不表達(dá)共刺激分子,2. 克隆無(wú)能 Anergy (functional unresponsiveness),15,activation-induced cell death（AICD, 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡）,持續(xù)的抗原刺激,,,3. 克隆刪除 Deletion (cell death),16,4. 調(diào)節(jié)T細(xì)胞的抑制作用 Suppression by Treg,17,,1. B細(xì)胞的陰性選擇,2. B細(xì)胞的受體編輯,B細(xì)胞中樞耐受,B 細(xì)胞耐受,18,1. 骨髓中非成熟B細(xì)胞的陰性選擇,多價(jià)的自身抗原,非成熟的B細(xì)胞,B細(xì)胞凋亡,19,非成熟的B細(xì)胞識(shí)別自身抗原后被誘導(dǎo)重新啟動(dòng)基因重排的受體編輯過(guò)程，從而改變BCR的特異性。,2. B細(xì)胞受體編輯,20,,Th,,B,,,,No help,缺乏TH細(xì)胞的輔助,No response,B細(xì)胞外周耐受,21,,,,,,,,,B,T,B,中樞耐受,外周耐受,陰性選擇 （克隆刪除）,克隆忽視,克隆無(wú)能,克隆刪除,Treg,缺乏TH細(xì)胞輔助,免疫耐受,,T,陰性選擇 （克隆刪除）,受體編輯,Treg,,,,22,2. 概念、歷史,,,23,免疫耐受,機(jī)體免疫系統(tǒng)在接受某種抗原刺激后的特異性免疫無(wú)應(yīng)答或低應(yīng)答。耐受原 （Tolerogen） 自身耐受（Self-tolerance）,24,Owen, 1945,天然免疫耐受,共用胎盤(pán)的異卵雙生小牛出生后能相互接受對(duì)方輸血,25,Medawar, 1953,誘導(dǎo)的免疫耐受,26,3. 影響免疫耐受的機(jī)制,抗原因素、宿主因素,,27,影響免疫耐受的機(jī)制-抗原,大的、聚合的、復(fù)雜分子,可溶性、非聚合、小分子,大的、聚合的、復(fù)雜分子，可以被有效提呈,可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈,28,影響免疫耐受的機(jī)制-抗原,短時(shí)間存在,持續(xù)存在,短時(shí)間存在,持續(xù)存在,29,activation-induced cell death（AICD, 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡）,持續(xù)的抗原刺激,,,30,影響免疫耐受的機(jī)制-抗原,皮下或肌肉,口服或靜脈內(nèi),皮下或肌肉,口服或靜脈內(nèi),31,影響免疫耐受的機(jī)制-抗原,合適的劑量,高帶或低帶耐受,高劑量,低劑量,32,抗原的劑量 過(guò)高或過(guò)低抗原都有誘導(dǎo) suppressor T cells (Regulatory T cells) suppressive cytokines, such as TGF-β and IL-10.,33,T細(xì)胞及B細(xì)胞耐受特點(diǎn),T細(xì)胞易于誘導(dǎo)（抗原10ug），耐受持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)； B細(xì)胞耐受誘導(dǎo)需要較大劑量抗原（1-10mg），耐受持續(xù)時(shí)間短。,34,影響免疫耐受的機(jī)制-抗原,合適的劑量,高帶或低帶耐受,35,影響免疫耐受的機(jī)制-宿主,36,,誘導(dǎo)免疫耐受形成的最佳時(shí)期 胚胎期 幼年期 青年期 成年期 老年期,37,自身免疫病,概念 典型疾病 發(fā)病相關(guān)因素 治療原則,,38,輕舞飛揚(yáng)，女，20歲。由于面部蝴蝶斑、日曬后皮膚紅斑、無(wú)痛性鼻咽部潰瘍就診。醫(yī)生懷疑她患有自身免疫病，抽血進(jìn)行抗核抗體檢測(cè)，結(jié)果顯示抗ds-DNA強(qiáng)陽(yáng)性。該患者最有可能的自身免疫病為 Goodpasture 綜合征 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis） 重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis） 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis） 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）,98.33%,39,1. 概念、分類(lèi),,,40,自身免疫 & 自身免疫病病,自身免疫 autoimmunity 機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生自身抗體和/或自身致敏性淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。 天然免疫現(xiàn)象 自身免疫病 Autoimmune Disease, AID 自身免疫出現(xiàn)異常，自身抗體和/或自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞攻擊自身的細(xì)胞和組織，導(dǎo)致組織器官損傷和功能障礙所引起的一大類(lèi)疾病。,41,自身免疫病發(fā)病率？ In America, approximately 50 million Americans, 20 percent of the population or one in five people, suffer from autoimmune diseases. Women are more likely than men to be affected; some estimates say that 75 percent of those affected-some 30 million people-are women.根據(jù)九十年代上海市的調(diào)查，風(fēng)濕病中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和骨關(guān)節(jié)炎三種自身免疫性疾病，發(fā)病率分別為0. 1%、4～5％和13％。如果把數(shù)以百計(jì)的其它自身免疫病都算在內(nèi)（如內(nèi)分泌科的I型糖尿病和橋本甲狀腺炎、皮膚科的尋常牛皮癬、神經(jīng)科的多發(fā)性硬化和重癥肌無(wú)力、消化科的慢性活動(dòng)性肝炎和乳糜瀉、呼吸科的結(jié)節(jié)病、眼科的葡萄膜炎、口腔科的干燥綜合征、骨科的強(qiáng)直性脊柱炎），4～5個(gè)人中就有一個(gè)患者，發(fā)病率非常高。,www.aarda.org,42,分類(lèi)（1）：系統(tǒng)性&器官特異性,,,43,分類(lèi)（2）：自發(fā)性& 繼發(fā)性,繼發(fā)性自身免疫病如眼外傷后交感性眼炎，外傷后睪丸炎所致男性不育癥等。,44,典型疾病,,,45,抗甲狀腺微粒體抗體,,抗甲狀腺球蛋白,橋本甲狀腺炎 Hashimoto’s thyroiditis,Symptoms: 甲減：疲乏、嗜睡、怕冷、記憶力差、智力減退、皮膚蒼白并發(fā)涼干燥粗厚、食欲不振而體重增加等 女性:男性 20:1,Hashimoto Hakaru,46,TSH (Thyroid Stimulating Hormone) 促甲狀腺激素,毒性彌漫性甲狀腺腫 Grave’s disease,抗TSH受體的抗體,From: http://en.wikipedia.org/wiki/Grave%27s_disease,47,重癥肌無(wú)力 myasthenia gravis,抗ACH受體的抗體,From: http://en.wikipedia.org/wiki/Myasthenia_gravis,48,,尋常天皰瘡 pemphigus vulgaris,抗細(xì)胞間連接自身抗體介導(dǎo) 發(fā)病率：0.04％ IFT: 表皮棘細(xì)胞間IgG和/或C3沉積，血清中有抗天皰瘡抗體（抗橋粒芯糖蛋白3抗體）,,http://health.allrefer.com/pictures-images/pemphigus-vulgaris-on-the-back.html,49,肺出血-腎炎綜合征 Goodpasture’s syndrome,抗細(xì)胞外基質(zhì)的自身抗體介導(dǎo) Anti-GBM antibody（抗IV型膠原?鏈NC1區(qū)）in blood,,http://www.medindia.net/patients/patientinfo/goodpasture-syndrome.htm,50,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 Rheumatoid arthritis,RA,中國(guó)發(fā)病率: 0.3-0.45% 實(shí)驗(yàn)室檢查: 類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)：一種抗變性IgG的自身抗體，通常為IgM類(lèi) 抗CCP抗體 (抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體)：特異性高,http://askdrmakkar.com/rheumatoid.htm,51,鵝頸征,關(guān)節(jié)炎,http://askdrmakkar.com/rheumatoid.htm,天鵝頸,鈕扣花,掌指關(guān)節(jié)向尺側(cè)偏斜,52,關(guān)節(jié)滑膜顯示大量HLA-DR陽(yáng)性細(xì)胞,關(guān)節(jié)滑膜腔顯示HLA II陽(yáng)性細(xì)胞（綠色）以及CD4+T細(xì)胞（橙色）,53,類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié),54,系統(tǒng)性紅斑狼瘡 Systemic lupus erythematosis (SLE),發(fā)病率: 0.075%, 1,000,000 in China 臨床表現(xiàn)：,55,SLE 臨床表現(xiàn),56,Butterfly Rash 蝴蝶斑,blog.mollysfund.org,funscrape.com,57,抗核抗體 ANA Antinuclear antibodies,Antibody to ds-DNA, ss-DNA, RNP, Sm, Histones, SSA, SSB, et al.,ds-DNA是SLE標(biāo)志性抗體之一，多出現(xiàn)在SLE活動(dòng)期，量與活動(dòng)性密切相關(guān)。,58,典型病例-小結(jié),橋本甲狀腺炎 毒性彌漫性甲狀腺腫 Grave’s disease 重癥肌無(wú)力 尋常天皰瘡 肺出血-腎炎綜合征 Goodpasture’s syndrome 胰島素依賴(lài)型糖尿病 IDDM 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 RA 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE ANCA-相關(guān)血管炎,59,★ AIDs 的共同特征,血液中可測(cè)的高效價(jià)抗體及自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞 組織損傷范圍取決于自身抗體/自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞所針對(duì)的自身抗原的分布格局 病情與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān) 臨床上常反復(fù)發(fā)作，慢性遷延 遺傳傾向，女性多于男性,60,25歲女性由于面部蝴蝶斑、日曬后皮膚紅斑、無(wú)痛性鼻咽部潰瘍就診。醫(yī)生懷疑她患有自身免疫病，抽血進(jìn)行抗核抗體檢測(cè)，結(jié)果顯示抗ds-DNA強(qiáng)陽(yáng)性。該患者最有可能的自身免疫病為 Goodpasture 綜合征 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis） 重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis） 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis） 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）,98.33%,61,3. 自身免疫病發(fā)生的相關(guān)因素,免疫隔離部位抗原的釋放 自身抗原發(fā)生改變 微生物感染 表位擴(kuò)展 免疫調(diào)節(jié)異常 遺傳 性別,年齡,,62,2) modification of the autoantigen（自身抗原的修飾）,生物（微生物感染）、物理（日曬）、化學(xué)以及藥物等因素可以使自身抗原發(fā)生改變，這種改變的自身抗原可引起自身免疫病,63,RBC,自身免疫性溶血性貧血,,,,藥物,RBC,,,,自身抗體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,RBC,,,,,抗原抗體復(fù)合物,激活補(bǔ)體,紅細(xì)胞膜,,C9,C8,C 5b,6,7,吸附到RBC膜上的小分子藥物（如青霉素）可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗自身RBC抗體,64,組織屏障破壞,感染APC,病原體結(jié)合于自身蛋白,分子模擬,超抗原,3) microbes infection （微生物感染）,65,分子模擬，molecular mimicry 一些微生物和正常宿主細(xì)胞或細(xì)胞外成分有相似的抗原表位，感染人體后激發(fā)的免疫應(yīng)答也可以攻擊人體的細(xì)胞或細(xì)胞外成分引起自身免疫病Coxsackie virus 引發(fā)糖尿病 鏈球菌感染后急性腎小球腎炎和風(fēng)濕性心臟病,66,Polyclonal activation of autoreactive T cells 多克隆激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞,超抗原 Superantigen,67,4) 免疫調(diào)節(jié)異常,IDDM患者的胰島?細(xì)胞、Grave’s病患者甲狀腺上皮細(xì)胞、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的膽管上皮細(xì)胞，MHC II類(lèi)分子表達(dá)異常。 B7協(xié)同刺激因子的異常表達(dá)也能打破自身抗原的免疫忽視（免疫無(wú)能）。,68,5) epitope spread （表位擴(kuò)展）,優(yōu)勢(shì)表位與隱蔽表位 優(yōu)勢(shì)表位：初始接觸免疫細(xì)胞時(shí)刺激免疫應(yīng)答的表位 隱蔽表位：后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答的表位表位擴(kuò)展 機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)病原體進(jìn)行持續(xù)性免疫應(yīng)答的過(guò)程中，可能對(duì)隱蔽抗原表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答。 SLE、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和IDDM患者都觀察到表位擴(kuò)展。,69,機(jī)體免疫系統(tǒng)不斷擴(kuò)大所識(shí)別的自身抗原表位的范圍，使自身抗原不斷受到新的攻擊，使疾病遷延不愈并不斷加重。,70,6) AID susceptibility （遺傳易感性）,遺傳因素 Twin studies (糖尿病: 20% 同卵雙生 vs. 5% 異卵雙生) Family studiesMHC基因型 HLA genotyping,71,Association between HLA and susceptibility to autoimmune disease,強(qiáng)直性脊柱炎,72,,一些非MHC基因也和自身免疫病有關(guān)。 如CTLA-4的一種等位基因編碼的CTLA-4的活性下降，攜帶這樣等位基因的個(gè)體有發(fā)生糖尿病、甲狀腺疾病和原發(fā)性膽管硬化的傾向； 補(bǔ)體成份C1q和/或C4基因缺陷的個(gè)體易發(fā)生SLE； Fas和FasL基因缺陷的個(gè)體易發(fā)生AIDs。,73,7) Gender and age （性別，年齡）,年齡,74,性別,75,★ AID發(fā)生的相關(guān)因素,免疫隔離部位抗原的釋放 自身抗原發(fā)生改變 微生物感染 表位擴(kuò)展 免疫調(diào)節(jié)異常 遺傳 性別,年齡,76,77,重建抗原特異性外周免疫耐受,替代療法,器官功能障礙,抗炎,自身反應(yīng)性 淋巴細(xì)胞,,非特異性抑制 淋巴細(xì)胞功能,組織損傷,,,,,,如：細(xì)胞毒藥物 環(huán)孢素A，F(xiàn)K506 糖皮質(zhì)激素,如 NSAIDs,如胰島素，透析，關(guān)節(jié)置換,治療原則,,78,學(xué)習(xí)目標(biāo),描述免疫耐受的概念 比較T、B細(xì)胞中樞耐受和外周耐受 列表總結(jié)影響免疫耐受的因素 描述自身免疫病的定義，比較自身免疫與自身免疫病概念上的區(qū)別 指出常見(jiàn)的自身免疫病的相關(guān)自身抗體 舉例說(shuō)明自身免疫病發(fā)生的相關(guān)因素 簡(jiǎn)述自身免疫病治療原則,79,35歲男性患者發(fā)現(xiàn)抗乙酰膽堿受體的抗體陽(yáng)性，此抗體參與以下哪個(gè)自身免疫病的發(fā)病過(guò)程中？ 急性特發(fā)性多神經(jīng)炎 格林巴利綜合征 多發(fā)性硬化 重癥肌無(wú)力 橋本甲狀腺炎,90.56%,80,直到最后，石靜得知了真相，當(dāng)石靜與新婚丈夫向何雷的病床走來(lái)，何雷卻連笑一下的力氣都沒(méi)有了，只有淚水從他眼中流出，點(diǎn)點(diǎn)滴在那只向他伸來(lái)的美麗的手上。,81,Questions?,82,問(wèn)題-1,83,問(wèn)題-2,84,問(wèn)題-3,85,問(wèn)題-4,去醫(yī)院打破傷風(fēng)針，哥們問(wèn)醫(yī)生：“一個(gè)月前踩到圖釘打的針，今天又踩到了，用不用再打針？”醫(yī)生直接告訴他：“有那錢(qián)，你還是看看眼睛吧！”,86,