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糖尿病的藥物治療,,附一內(nèi)分泌科,1,中國糖尿病前期與糖尿病患病率呈顯著增長趨勢,National Diabetes Research Group. Chin J Int Med 20:678,1981 Pan XR, et al. Diabetes 20:1664, 1997; Gu D, et al. Diabetologia 46:1190, 2003 Yang wy, et al. n engl j med 362:12:1090,2010,2,,高血糖的發(fā)生機理,胰 島 素 分 泌 缺陷,肝 糖 生 成 增 加,肝 臟,高 血 糖 癥,葡 萄 糖 攝 取 減 少,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺,3,解決血糖升高的方法,? 刺激胰島素分泌。 ? 減少胃腸道糖的吸收。 ? 抑制胰島素抵抗。 ? 減少肝糖輸出。,4,治療糖尿病的五駕馬車,? 糖尿病教育與心理治療。 ? 飲食治療。 ? 運動治療。 ? 藥物治療。 ? 糖尿病病情監(jiān)測。,5,藥物治療,? 口服降糖藥。 ? 其他口服藥物。 ? 胰島素。 ? 中醫(yī)藥 ：參芪降糖顆粒、消渴丸等,6,口服降糖藥,種類：6種。－磺脲藥－苯甲酸衍生物－雙胍類－ α-葡萄糖苷酶抑制劑－噻唑烷二酮 - GLP-1、GIP、DPP-4抑制劑,7,,磺脲類藥物的作用機制 (一),刺 激 胰 島 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 臟,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 攝 取,肌 肉,胰 腺,,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,8,磺脲類藥物,磺脲類藥物的作用機制（二）,胰島B細(xì)胞受體,閉關(guān)ATP敏感的 鉀離子通道,細(xì)胞內(nèi)K+,正電荷,細(xì)胞膜去極化,電壓依賴性 鈣離子通道開放,細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流,細(xì)胞內(nèi)鈣離子,胰島素分泌,,,,,,,,,,,,,9,磺脲類━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 藥 名 mg/片 半衰期(h) 腎排率 低血糖 作用特點 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 第一代 甲磺丁脲 500 3～8 100 ＋～＋＋ 作用平和 價格便宜 ───────────────────────────────── 第二代 格列齊特 40 、80 10～12 70 ＋＋ 作用時間較長 ───────────────────────────────── 格列喹酮 30 1～3 5 ＋ 作用平和 腎病可用 ───────────────────────────────── 格列吡嗪 5 2～4 90 ＋ 作用較強 快速短效 ───────────────────────────────── 格列苯脲 2.5 10～16 50 ＋＋＋ 作用最強 價格便宜 ───────────────────────────────── 第三代 格列美脲 1 、2 3－4 60 ＋ 作用快而強 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,10,磺脲藥的主要適用癥,2型糖尿病患者用飲食治療和體育鍛煉不能使病情獲得良好控制 2型糖尿病，尚有一定（30% 以上）殘存胰島B細(xì)胞功能的患者。 已應(yīng)用胰島素治療者，每日用量在20-30U以下 對胰島素不敏感或存在抗藥性,11,磺脲類藥物的禁忌癥,①不適用于重癥1型糖尿病 ②2型糖尿病并嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、大手術(shù) ③肝、腎功能不全 ④合并妊娠的患者 ⑤充血性心衰者慎用,12,磺脲類藥物主要副作用,? 低血糖癥：最常見也最危險。 ? 體重增加：未及時調(diào)整飲食和運動者。 ? 消化道反應(yīng)：偶有，中毒性肝炎少見。 ? 皮膚過敏反應(yīng)：較輕，不常見。 ? 血細(xì)胞減少：偶見。 ? 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、視力模糊、共濟(jì)失調(diào)等，也不常見。,13,口服降糖藥原發(fā)失效(無效),指發(fā)生在開始治療的第一個月內(nèi)糖尿病未能得到控制由于殘存 的 ? 細(xì)胞在OHA作用下仍不能產(chǎn)生足夠的胰島素,14,口服降糖藥繼發(fā)失效,指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達(dá)3個月以上原因： - 肝葡萄糖輸出 ( 26.1% ) 胰島素抵抗 ( 17.3% )? 細(xì)胞功能惡化 ( 12.6% )原因不明 ( 44% ),15,苯甲酸衍生物,苯甲酸衍生物（非磺脲類）通過刺激有功能的胰島素B細(xì)胞釋放胰島素來降低血糖,主要促進(jìn)胰島素第一時相的分泌。與磺尿類藥物相比其作用時間短，持續(xù)時間短，且應(yīng)于餐前15-30分鐘服用。 低血糖發(fā)生少，8%經(jīng)腎排泄，92% 經(jīng)糞膽排泄。單獨或與雙胍類，α-葡萄糖苷酶抑制聯(lián)合使用,16,苯甲酸衍生物類 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 藥 名 商 品 名 mg/片 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 瑞格列奈 諾和龍、孚來迪 0.5、1、2 ───────────────────────── 那格列奈 唐力 60mg、120mg ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,17,苯甲酸衍生物類主要適用癥,? 2型糖尿病，有胰島素分泌但對磺脲藥效果不佳者。 ? 血糖高，尤其是餐后血糖較高者。 體重較輕或正常者。 對磺脲藥過敏者,18,,雙 胍 類 藥 物 作 用 機 制,胰島素增敏,減 少 肝 糖 輸 出,肝 臟,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,還可降低胃腸道對葡萄糖的吸收。,19,雙胍類━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 藥 名 商 品 名 mg/片 作用特點 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 二甲雙胍 美迪康、格華止、泰白 250 500 副作用小 ────────────────────────────── 苯乙雙胍 降糖靈、DB1 25 副作用較大 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,,二甲雙胍的劑量范圍為500-1500mg/d，分2-3次口服。作用維持5-6小時 雙胍類藥物于進(jìn)餐時或餐后服用,20,雙胍藥主要適用癥,?各型糖尿病，尤其是肥胖或超重的2型糖尿病的第一線藥物 改善糖代謝、降低體重，但不影響血清胰島素水平，對血糖在正常范圍者無降糖作用,21,雙胍類藥物的禁忌癥和副作用,此類藥物禁用于肝、腎功能不全、低血容量休克或心衰等缺氧情況，以免誘發(fā)乳酸性酸中毒。雙胍類常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，進(jìn)餐中服藥及小劑量開始可減輕副作用。,22,a-糖苷酶抑制劑的作用機理,正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過高 且不殘留糖質(zhì)而完全吸收,血 糖,血 糖,飯后急驟 的血糖升高,時間,時間,糖,23,葡萄糖苷酶抑制劑━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 藥 名 商品名 mg/片 作用特點 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 伏格列波糖 倍欣 0.2 副作用小 ─────────────────────── 阿卡波糖 拜唐蘋、卡博平 50 餐中嚼服 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,24,α-糖苷酶抑制劑主要適應(yīng)癥,? 各型糖尿病?？勺鳛?型糖尿病的一線用藥 ?尤其適用于空腹血糖正常而餐后高血糖的患者,25,α-糖苷酶抑制劑主要 禁忌癥和副作用,①忌用于胃腸功能障礙者 ②肝功能不正常者慎用 ③也不宜用于孕婦、哺乳婦女及18歲以下兒童 ④常見副作用為胃腸反應(yīng)，如腹脹、腹瀉等如拜唐蘋服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅持服用或減量可減輕。 ⑤患者發(fā)生低血糖時需要糾正時，應(yīng)使用葡萄糖。,26,a-糖苷酶抑制劑的作用機理,糖吸收障礙的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,未吸收的糖,糖,由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解,產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體 產(chǎn)生氧氣(02) 產(chǎn)生有機酸→PH降低,滲透壓增高→水份貯留,排氣、腹部鼓脹、腹瀉,時間,27,噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）,羅格列酮,吡格列酮,曲格列酮,O,,,,,,,,,,,,,CH3,,,,,,O,,,N,,S,,,,,,N,N,,,,,,,,,,O,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,N,,S,,,,,,N,,,,,,,,,,O,,Et,O,,,,,,,,,,,,,CH3,,,,,,O,,,N,,S,,,,,,O,,,,,,,,,,O,HO,,,H3C,CH3,,,,,,,CH3,O,28,,噻唑烷二酮類的作用機制,胰島素分泌減少,減少肝糖輸出,肝 臟,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,29,噻唑烷二酮 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 藥 名 商 品 名 mg/片 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 羅格列酮 文迪雅 2 4 8 ───────────────────────── 吡格列酮 卡司平、艾汀 15 30 45 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,30,噻唑烷二酮主要適用癥,? 各型糖尿病及血糖增高階段者。 ? 胰島素抵抗較重者。 ? 經(jīng)濟(jì)條件較好者。,31,副作用,? 低血糖發(fā)生率：0.5%。 ? 水腫發(fā)生率：4.8%。 ? 體重增加發(fā)生率：0.9%。 ? ALT 》3倍正常值發(fā)生率：0.17%。,32,胰高血糖素樣多肽-1類似物（GLP-1）,GLP-1是腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類激素 促進(jìn)胰島素原合成 促進(jìn)胰島素基因合成 促進(jìn)胰島素釋放 誘導(dǎo)新生胰島細(xì)胞的生成 抑制胰島細(xì)胞的凋亡,33,GLP-1與血糖調(diào)節(jié),GLP-1對葡萄糖的清除作用主要與GLP-1抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)胰島素分泌及延遲胃排空有關(guān)。 延緩胃的排空，引起飽脹感兵抑制食物的攝取,34,DPP-4抑制劑,DPP-4(二肽基肽酶4),主要的作用是在分解GLP-1 西格列?。⊿itagliptin）、 維格列?。╒ildagliptin） 沙格列?。⊿axagliptin）,35,其他口服藥物,糖尿病治療必須做好五件事：減肥、降糖、降壓、調(diào)脂、降粘。用好降壓藥、調(diào)脂藥、降粘藥，必要時可用減肥藥，還可使用對癥治療藥物。,36,口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn),目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：FBG 10 mmol/L HbA1c 9.5 %,37,口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用,? 任何一類口服降糖藥中的一種均可與另一類口服降糖藥中的一種合用。 ? 同類口服降糖藥不宜合用。 ? 任何一類口服降糖藥均可與胰島素合用，如磺脲類和苯甲酸衍生物類。,38,口服降糖藥使用方法參考,? 了解病史。 ? 了解現(xiàn)狀：飲食、血糖、急性應(yīng)激、 慢性并發(fā)癥。,39,了解病史,? 診斷不明的一律不盲目用藥。? 有酮癥傾向及缺氧可能者不用雙胍藥，以防酮癥或乳酸性酸中毒。,40,? 有心、肺、腦血管、肝、腎疾病者慎用強效磺脲藥或雙胍藥，以防低血糖或乳酸性酸中毒. ? 妊娠婦女不用口服降糖藥，這些藥物可通過胎盤，有引起胎兒畸形、胎兒乳酸性酸中毒及新生兒低血糖的可能性。,了解病史,41,了解現(xiàn)狀,? 年齡：年長者血糖不太高時慎用強磺脲藥，不用降糖靈。? 體重：肥胖者應(yīng)主要控制飲食、減輕體重，首選使用雙胍藥，癥狀較顯著者方使用磺脲藥；消瘦或體重正常而且血糖偏高者宜用磺脲藥或苯甲酸類藥。,42,急性應(yīng)激,有感染、糖尿病酮癥酸中毒或擬行較大手術(shù)者，應(yīng)采用胰島素療法。,43,慢性并發(fā)癥,⑴糖尿病腎病≥Ⅲ期者（早期腎?。挥秒p胍或長效、強效磺脲藥，建議使用胰島素，如有困難而且腎功能正常者可試用糖適平、美吡達(dá)或D860。⑵眼底病變≥Ⅲ期者（軟性滲出），宜采用胰島素治療。,44,糖尿病胰島素治療,,45,胰島素與糖尿病,與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系極為密切。 1型糖尿病：絕對缺乏，需替代。 2型糖尿?。合鄬θ狈Γ珯C體敏感性下降，需補充。 是治療糖尿病最為有效的方法之一。,46,2 型糖尿病自然病程,47,國外專家的評價,國外：“一個國家2型糖尿病患者使用胰島素治療的比例越高，說明這個國家糖尿病的治療水平越高”。 目前西方發(fā)達(dá)國家：40～50％，而我國則僅為10％左右。,48,胰島素發(fā)展史,1921年 Banting和Best首次用于臨床，證實其降血糖作用。 1965年 我國上海生化所首次人工合成，為人工合成的第一個蛋白質(zhì)。1989年 基因工程生產(chǎn)的胰島素問世。,49,胰島素的生物化學(xué),B細(xì)胞分泌的蛋白激素。 51個α氨基酸,約 6000。 A(21肽)、B(30肽)雙鏈，3個二硫鍵。 酸性蛋白，酸、中性條件下穩(wěn)定。,50,胰島素研發(fā)進(jìn)步的趨勢,,51,按結(jié)構(gòu)分類,────────────────── 品 名 A8 A9 A10 B30 ────────────────── 人胰島素 蘇 絲 異亮 蘇 豬胰島素 蘇 絲 異亮 丙 馬胰島素 蘇 甘 異亮 丙 牛胰島素 丙 絲 纈 丙 羊胰島素 丙 甘 纈 丙 ──────────────────,52,胰島素品種,按速度：短、中、預(yù)混、長效。按照來源可分為： 動物胰島素、人胰島素和人胰島素類似物,53,合成量與清除率,成人合成量約48U—50U/日。 主要在肝、腎清除。 清除率：肝:腎:周圍組織 = 6:3:2 。,54,,,非糖尿病者的胰島素分泌,,,,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,a.m.,p.m.,早餐,午餐,晚餐,,,75,50,25,0,,,,,基礎(chǔ)胰島素,基礎(chǔ)血糖,胰島素 (μU/mL),血糖 (mg/dL),時間,55,2型糖尿病之胰島素分泌缺陷,胰島素抵抗：對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)。 第一時相反應(yīng)減弱、消失。 第二時相分泌延緩：－階段Ⅰ：相對不足；－階段Ⅱ：絕對不足；－由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)。,56,胰島素治療目的,基本正常的代謝水平：空腹血糖： ＜ 7mmol/L。餐后兩小時血糖：PBS ＜ 10mmol/L。HbA1c＜7.0%。防止或延緩糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。,57,適應(yīng)癥,1型糖尿病。 口服降糖藥失效的2型糖尿病，尤其是消瘦者。 有較重的糖尿病急性并發(fā)癥者或各科急癥。 有較重的糖尿病慢性并發(fā)癥者。 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病。,58,短效類,不含魚精蛋白，皮下、肌肉、靜脈用，高峰 1～3 小時，持續(xù) 5～7 小時。 ? 普通胰島素（RI）：豬胰島素，單組分人：諾和靈R（Novolin R） 優(yōu)泌林R（Humulin R）甘舒霖R ? 胰島素類似物：諾和銳、28-29變序（LYSPRO），作用快，注射后即可進(jìn)餐。,59,中效類,含魚精蛋白，皮下用，可單獨或與短效類合用，各自發(fā)揮作用高峰 6～12 小時，持續(xù) 18～24 小時。,60,諾和靈N、優(yōu)泌林N及甘舒霖N。 預(yù)混胰島素：不同比例的R＋N 如諾和靈 R30 ＝ 30% R + 70% N。 優(yōu)泌林70/30 ＝ 30% R + 70% N。 甘舒霖 30R ＝ 30% R + 70% N。,中效類,61,長效類,皮下用，必須與短效合用，高峰 10～16 小時，持續(xù) 28～36 小時,產(chǎn)品名魚精蛋白鋅胰島素（PZI）。,62,影響用量因素（一）,年齡：隨年齡而增加，青春期用量大。 年齡(歲) U/kg/日 U/日 ≤ 2 ＜ 0.5 2～10 3～12 0.7～1.0 8～30 13～18 0.9～2.0 28～60 ≥ 18 1.0 40,63,,飲食及活動量：熱量高、運動量小則用量大。 病程長短：1型糖尿病病程很長者用量減少，低體重＋腎病。 糖尿病腎?。阂葝u素代謝及糖異生重要場所。晚期腎病患者則血糖波動很大，易發(fā)生胰島素低血糖和/或胰島素抵抗。,影響用量因素（二）,64,,應(yīng)激：感染發(fā)熱時，胰島素需要量增加體溫＞ 37.5℃時，增加25% / 1℃。 月經(jīng)期：血糖波動大，用量常增。妊娠中用量漸增，常增加 50～100％。分娩后用量常劇減，以后漸增。,影響用量因素（三）,65,激素與藥物,增加：升糖激素如糖皮質(zhì)激素及甲狀腺素。口服避孕藥。噻嗪類利尿藥。 降低：酒精、水楊酸制劑?？诜堤撬幍?。,66,初劑量的選擇（一）,量宜小，以后根據(jù)臨床調(diào)整，直至滿意。1型：每日 3～4次短效為宜，可迅速見效，便于調(diào)整，不易發(fā)生低血糖癥，血糖穩(wěn)定后再減少注射次數(shù)或加用中、長效。劑量常早餐前最大，晚餐前次之，午餐前再次。如需每日4次則睡前量最小，可用中、長效。,67,,2型：根據(jù)血糖、并發(fā)癥情況而定?？梢淮位騼纱巫⑸洌看?～12U短效、中效或預(yù)混，空腹血糖高晚間注射，餐后血糖高早餐前注射，亦可同1型。,初劑量選擇方法（二）,68,,經(jīng)驗法：將日總劑量除以3，午餐前減2U加到早餐前，例如18U（8、4、6）或24U（10、6、8）。,初劑量選擇方法（3）,69,胰島素注射模式,早 午 晚 睡前 R R R N R R R＋N R＋N （R＋N） R R R＋P R＋P R＋P,70,2型糖尿病改換口服降糖藥指征,應(yīng)激消失，血糖滿意。 全日胰島素總量已減少到30u以下。 空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L。,71,注射時間的調(diào)整,短效者一般在餐前15～30 分鐘注射。 中效如單獨使用，應(yīng)在餐前 30～60分注射。 對有黎明現(xiàn)象的患者，早餐前胰島素注射應(yīng)早，最好不晚于早6：30。,72,胰島素治療的副作用,過敏。 胰島素浮腫。 皮下脂肪萎縮。 低血糖癥。 胰島素抗藥性。 肥胖等。,73,過敏反應(yīng),局部反應(yīng)：注射部位紅熱、刺痛、腫脹、發(fā)泡,使用PZI時較常見。多在 3～4 周內(nèi)自然脫敏，可用抗過敏藥 全身反應(yīng)：極少見，如蕁麻疹、紫癜皮膚粘膜水腫、胃腸道反應(yīng)、支氣管哮喘甚至急性肺水腫、過敏性休克等?？煽惯^敏治療、脫敏、改用單組分人胰島素。,74,胰島素脫敏法,如仍必需使用胰島素，可進(jìn)行胰島素脫敏，方法是從 0.001U擬使用的胰島素皮下注射開始，每 15 分鐘注射一次，劑量加倍直至 1U 為止。如有可能，應(yīng)改用單組分人胰島素。,75,胰島素浮腫,多見于面部，亦可發(fā)生于四肢，可能與控制不佳時的低鈉血癥及使用胰島素后尿量減少、鈉水潴留有關(guān)。多可自行消退，少數(shù)需用利尿藥。,76,體重增加的處理原則,重新審查胰島素治療的適應(yīng)癥，可不用者不用，可少用者不多用。 嚴(yán)格控制飲食、增加體力活動量。 加用噻唑烷二酮藥，減少胰島素用量。 加用雙胍藥，以降低食欲，減少胰島素用量。,77,78,79,胰島素的分泌時相,第一時相：快速分泌相 ?細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱 第二時相：延遲分泌相 快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右 第三時相：對葡萄糖失敏期 延遲分泌相后自發(fā)出現(xiàn)的對葡萄糖反應(yīng)性下降、胰島素分泌減少的階段，但對其他刺激物仍有反應(yīng),80,2型糖尿病之胰島素分泌缺陷,胰島素(分泌)缺陷 對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng) 第一時相反應(yīng)減弱、消失 第二時相分泌延緩 第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對高血糖而言仍為不足 第二階段：絕對不足，分泌量低于正常 由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài),F02-17,胰島素分泌（縱坐標(biāo)）,高葡萄糖水平,,第1相,第2相,基值,0～5 分鐘,時間,81,82,83,84,