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糖尿病口服藥物治療 臨沂市人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科 1 糖尿病現(xiàn)狀 口服降糖藥物及目前共識胰島素臨床應(yīng)用有關(guān)預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥循證醫(yī)學(xué) 2 糖尿病現(xiàn)狀 患病率急劇增加 2002年4 37 年增0 1 以上 全國近4000萬 2002年衛(wèi)生部大城市20歲以上6 4 上海20歲以上10 治療全面 HbA1c BP 血脂 達(dá)標(biāo)率低 上海社區(qū)3 36 美國調(diào)查7 3 慢性并發(fā)癥發(fā)病率高 3 糖尿病治療現(xiàn)狀 糖尿病治療處在對癥治療時期 控制血糖方法僅是對癥治療 糖尿病綜合治療 HbA1c BP 血脂 血液粘稠度 預(yù)防并發(fā)癥時期 4 糖尿病現(xiàn)狀口服降糖藥物及目前共識胰島素臨床應(yīng)用有關(guān)預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥循證醫(yī)學(xué) 5 藥物控制血糖的戰(zhàn)術(shù) MedicalManagementofType2Diabetes FourthEdition ZimmermanBRed ADA Alexandria VA 1998 口服單一藥物方案口服聯(lián)合藥物方案口服藥 胰島素聯(lián)合方案胰島素單一治療方案 6 降糖藥物分類 胰島素增敏劑 雙胍類藥物噻唑烷二酮類藥物胰島素促泌劑 磺脲類藥物格列奈類藥物胰島素a 糖苷酶抑制劑 7 降糖藥物的作用機(jī)制 肌肉及脂肪組織 葡萄糖苷酶抑制劑 碳水化和物的吸收 肝糖產(chǎn)生 胰島素分泌 葡萄糖攝取 胰島素分泌 血糖 胃腸道 胰腺 肝臟 雙胍類降糖藥 外源胰島素 噻唑烷二酮 磺脲類降糖藥苯甲酸類衍生物 8 2型糖尿病合理治療方法 MatthaeiS etal EndocrRev21 585 2000 9 磺脲類藥物作用機(jī)理 1 刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合 關(guān)閉K 通道 使膜電位改變開啟Ca 通道 細(xì)胞內(nèi)Ca 升高 促使胰島素分泌外周作用2 減輕肝臟胰島素抵抗3 減輕肌肉組織胰島素抵抗 10 磺脲類藥物藥代動力學(xué) 11 磺脲類藥物的副作用 磺脲類主要副作用為低血糖 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺 且持續(xù)時間長 導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng) 有爭論UKDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道 妨礙心臟對缺血時的正常擴(kuò)張反應(yīng) 12 總的說來 磺脲類藥物應(yīng)用50年 降糖效果和安全性已得到充分肯定并未增加新診斷的2型糖尿病患者心血管事件 UKPDS 而且血糖得到良好控制可降低心血管事件發(fā)生率在某些特殊情況下 如急性心肌梗死后急性期 血管成形術(shù)者宜用胰島素治療 而不用磺脲類 尤其是格列本脲 優(yōu)降糖 總結(jié) 13 格列奈類藥物的種類及應(yīng)用 目前的格列奈類瑞格列奈 諾和龍 那格列奈 唐力 KAD 1229 Mitiglinide那格列奈類似物 臨床試驗階段格列奈類的應(yīng)用單用適用于輕中度患者重度患者采用聯(lián)合用藥方式 與二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物優(yōu)勢互補(bǔ) 14 瑞格列奈 Repaglinide 化學(xué)結(jié)構(gòu) 非磺酰脲類 為苯甲酸衍生物促進(jìn) 細(xì)胞分泌胰島素的作用機(jī)理基本同磺脲類與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可取得良好降糖效果 明顯優(yōu)于二藥單用單獨(dú)應(yīng)用時 低血糖發(fā)生較少 且多輕微 與二甲雙胍合用時則需注意避免較重低血糖此藥特點(diǎn)為能快速使胰島素釋放 恢復(fù)胰島素早相分泌 有利于控制餐后高血糖 便于病人就餐時服用 15 格列奈類藥物不良反應(yīng) 主要的副作用為輕度低血糖 通過給碳水化合物較容易糾正 16 二甲雙胍降血糖作用機(jī)理 Metformin 格華止 抑制肝內(nèi)糖異生 減少肝葡萄糖輸出 加強(qiáng)外周組織 肌肉 對葡萄糖的攝取 增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性 減少腸道葡萄糖吸收 不刺激胰島素分泌 不增加或減輕體重 增加纖溶作用 抑制纖溶激活物抑制物 1 PAI 1 單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖 17 二甲雙胍適應(yīng)癥 2型糖尿病肥胖 血胰島素偏高者尤為相宜 磺脲類繼發(fā)性效差的2型糖尿病改用或加用此藥 1型糖尿病 用胰島素治療血糖甚不穩(wěn)定 輔用二甲雙胍 可能有助于穩(wěn)定血糖 減少胰島素用量 18 二甲雙胍副作用 最常見的為消化道反應(yīng)腹瀉 惡心 嘔吐 腹脹 厭食 最重要的為乳酸性酸中毒腎功能減退 老年人等情況應(yīng)加警惕 19 二甲雙胍禁忌癥 對此藥呈過敏反應(yīng) 腎功能減退 血清肌酐 1 4mg dl 急性 慢性酸中毒 心 肝 肺疾病 伴缺氧 酸中毒傾向 妊娠 20 胰島素增敏劑作用機(jī)理 減輕外周組織對胰島素的抵抗 減少肝糖異生作用 激活PPARr 過氧化物酶體增生激活受體 PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子 可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 21 胰島素增敏劑適應(yīng)癥 治療明顯胰島素抵抗的2型糖尿病患者 單獨(dú)應(yīng)用或與其他口服降糖藥 胰島素合用 降低空腹及餐后血糖 22 胰島素增敏劑副作用及禁忌癥 常見副作用為上呼吸道感染 頭痛 水腫 貧血等與磺脲類胰島素合用 注意低血糖的發(fā)生 曲格列酮因其肝毒性目前已被禁用 到目前為止 尚無羅格列酮有肝毒的報道 23 葡萄糖苷酶 glucosidase 抑制劑阿卡波糖 Acarbose 拜唐蘋作用機(jī)理 抑制 葡萄糖苷酶 此酶將小分子復(fù)合糖分解為單糖 主要為葡萄糖后 方能吸收 延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖 減輕餐后高血糖對 細(xì)胞的刺激作用 增加胰島素敏感性 24 阿卡波糖適應(yīng)癥 用于2型糖尿病治療 可單獨(dú)應(yīng)用 也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用 提高療效 對用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者 可合用阿卡波糖 可改善血糖控制 但二者應(yīng)減量 并注意低血糖的發(fā)生 25 阿卡波糖禁忌癥 對此藥呈過敏反應(yīng) 腸道疾病 炎癥 潰瘍 消化不良 疝等 肝腎功能減退 糖尿病伴急性并發(fā)癥 感染 創(chuàng)傷 手術(shù)酮癥酸中毒 妊娠 哺乳 合用助消化藥 制酸藥 膽鹽等可削弱 葡萄糖苷酶抑制的效果 26 阿卡波糖副作用 主要副作用為消化道反應(yīng) 結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹 腹痛 腹瀉 由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收 到達(dá)結(jié)腸時 在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹 排氣增加 腹痛 腹瀉 經(jīng)數(shù)周后 小腸中 下段 葡萄糖苷酶被誘導(dǎo)出來 碳水化合物在整個小腸內(nèi)逐漸吸收 不到達(dá)結(jié)腸 消化道反應(yīng)即減輕 消失 27 2型糖尿病聯(lián)合療法的原則 掌握指征 單一藥物不能滿意控制血糖聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療藥物發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效 加強(qiáng)藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物 必要時可用3種藥物考慮費(fèi)用 效果因素 28 二種藥物聯(lián)合應(yīng)用的可能選擇 磺酰脲類瑞格列奈 二甲雙胍 糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類 胰島素 29 DeFronzo etal NEnglJMed 1995 333 541 549 Coniff etal DiabetesCare 1995 18 817 824 Moses etal DiabetesCare 1999 22 119 124 Schneider etal Diabetes 1999 48 suppl1 A106 Egan etal Diabetes 1999 48 suppl1 A117 Fonseca etal Diabetes 1999 48 suppl1 A100 治療方案 HbA1c FBGSulfonylurea metformin 1 7 3 6Sulfonylurea rosiglitazone 1 4 3 3Sulfonylurea pioglitazone 1 2 2 8Sulfonylurea acarbose 1 3 2 2Repaglinide metformin 1 4 2 2Pioglitazone metformin 0 7 2 2Rosiglitazone metformin 0 8 2 8Insulin oralagentsOpentoTargetOpentoTarget 2型糖尿病聯(lián)合藥物治療的療效 30 糖尿病現(xiàn)狀口服降糖藥物及目前共識胰島素臨床應(yīng)用有關(guān)預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥循證醫(yī)學(xué) 31 口服藥物聯(lián)合胰島素 簡化胰島素治療方案改善血糖控制水平提高患者對治療的接受程度和依從性方便治療降低外源性胰島素劑量減少體重增加的幅度 32 2型糖尿病胰島素治療的第1階段 白天OHA 睡前胰島素 針對應(yīng)用OHA治療血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者 維持原OHA治療方案 睡前 22 00 NPH0 1u 0 2u kg 或晚餐時應(yīng)用70 30預(yù)混胰島素 33 口服降糖藥加基礎(chǔ)胰島素使用 Basal 口服藥NPH睡前諾和靈30R晚餐前Glargine睡前 或一天內(nèi)固定時間 根據(jù)FPG調(diào)整FPG 7 8 4u6 7 FPG 7 8 2u 34 聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價 口服抗糖尿病藥加睡前胰島素 NPH 無需住院治療小劑量血漿胰島素水平升高輕微體重增加輕微降低空腹血糖 加強(qiáng)口服藥療效 胰島素促分泌劑加睡前NPH血糖 空腹 餐后 及HbA1c皆顯著下降低血糖發(fā)生率較多體重增加較多血漿胰島素水平略高不同磺酰脲品種有差別 二甲雙胍加睡前NPH血糖改善 空腹 餐后 及HbA1c下降皆甚顯著低血糖發(fā)生率較低對脂代謝可起有益的作用體重增加較單用In明顯較少血漿胰島素水平較低心血管危險因子較少 35 OHA與胰島素聯(lián)合治療的協(xié)同或補(bǔ)充作用 磺脲類及苯甲酸衍生物 胰島素分泌激動劑 增加肝臟內(nèi)源性胰島素水平并且增強(qiáng)飲食介導(dǎo)的胰島素釋放二甲雙胍在肝臟增加胰島素的敏感性并且減少肝糖輸出噻唑烷二酮 胰島素增敏劑 在外周組織增強(qiáng)胰島素的作用并且增加外周組織對葡萄糖的攝取 糖苷酶抑制劑延緩餐后葡萄糖的吸收 36 謝謝大家 37