《糖尿病藥物的作用靶點(diǎn).doc》由會(huì)員分享，可在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)《糖尿病藥物的作用靶點(diǎn).doc（6頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

糖尿病藥物的作用靶點(diǎn) 摘要：糖尿病是需要終身治療的慢性疾病,目前傳統(tǒng)的降糖藥物均有各自的局限性,如:磺脲類(lèi)和胰島素能增加體重,并增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),二甲雙胍和α糖苷酶抑制劑有消化道反應(yīng),噻唑烷二酮類(lèi)可引起水腫、體重增加并有可能增加心衰和骨折風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病治療需要新作用靶點(diǎn)的抗糖尿病藥物。通過(guò)查閱文獻(xiàn)對(duì)近幾年已經(jīng)上市和正在進(jìn)行臨床研究的新作用靶點(diǎn)的抗糖尿病藥物進(jìn)行分析、歸納和總結(jié)。文中就胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、二基肽酶-4抑制劑、2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑和葡萄糖激酶激動(dòng)劑分別從藥物的作用機(jī)制、臨床療效和安全性三方面進(jìn)行闡述。 糖尿病是一種與胰島素產(chǎn)生和作用異常相關(guān)、以高血糖為主要特征的代謝性疾病。目前，糖尿病在全球范圍內(nèi)己成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的第三大慢性病。據(jù)預(yù)測(cè)，全球糖尿病患者將從2006年的2.46億例增至2025年的3.8億例。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，至2030年，發(fā)展中國(guó)家的2型糖尿病患者數(shù)可能占全球的76％。由于糖尿病并發(fā)癥的高發(fā)性和嚴(yán)重性，糖尿病已經(jīng)成為全球第五大致死性疾病。隨著對(duì)糖尿病基礎(chǔ)理論研究的深入，加深了對(duì)胰島β細(xì)胞生理學(xué)和胰島素外周作用機(jī)制的了解，已研制出具有多種作用機(jī)制的新型抗糖尿病藥物用于臨床評(píng)價(jià)和治療[1]。 1. 胰島素分泌促進(jìn)劑 1.1 磺酰脲類(lèi)　 磺脲類(lèi)藥物是最早應(yīng)用的口服降糖藥之一，是不依賴(lài)血糖濃度的胰島素促泌劑。第一類(lèi)磺酰脲類(lèi)降糖藥在體內(nèi)代謝部位主要是磺?；辑h(huán)上對(duì)位取代基R，由于蛋白質(zhì)結(jié)合率和代謝速度的不同造成了它們作用時(shí)間的差異。如甲苯磺丁脲的分子中R為甲基，在體內(nèi)易發(fā)生氧化生成對(duì)羥甲基苯磺丁脲。對(duì)位如引入體積較大的取代基如β-芳酰胺乙基時(shí)，活性更強(qiáng)，此即第二代口服降血糖藥。其特點(diǎn)是吸入迅速，與血漿蛋白的結(jié)合率高，作用強(qiáng)且長(zhǎng)效、低毒。其體內(nèi)主要經(jīng)脂環(huán)的羥基化而失活。 磺酰脲類(lèi)化合物和其他弱酸性藥物一樣能與蛋白質(zhì)牢固結(jié)合。因此，該類(lèi)化合物會(huì)和其它弱酸性藥物一起競(jìng)爭(zhēng)蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)，如果同時(shí)服用，可能會(huì)使游離藥物濃度水平上升。該類(lèi)藥物均能選擇性地作用于胰腺β細(xì)胞，促進(jìn)Insulin的分泌?；酋ｋ孱?lèi)化合物與胰腺β細(xì)胞上的受體結(jié)合，會(huì)阻斷ATP敏感的鉀通道；鉀通道的阻斷會(huì)使電壓敏感的鈣通道開(kāi)放，而出現(xiàn)鈣離子內(nèi)流；鈣離子的流入會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞分泌Insulin。藥物與受體結(jié)合的親和力與降血糖作用直接相關(guān)。不同磺酰脲類(lèi)化合物介導(dǎo)的Insulin分泌模式是相似的，但與葡萄糖介導(dǎo)的Insulin并不相同。該類(lèi)藥物對(duì)Insulin分泌的影響是隨時(shí)間而變化的，開(kāi)始用藥時(shí)血Insulin水平會(huì)升高，但用藥一段時(shí)間后血Insulin就會(huì)降至正常水平。另外，磺酰脲類(lèi)化合物對(duì)肝臟糖異生具有抑制作用。同時(shí)，也能增強(qiáng)外源性Insulin降血糖作用。 1.2 非磺酰脲類(lèi) 這類(lèi)藥物和磺脲類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)雖然不同，但作用機(jī)制卻有相同之處，均通過(guò)抑制ATP依賴(lài)性鉀通道，造成K+外流，使胰島β細(xì)胞去極化，從而使鈣通道開(kāi)放，使β細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流增加，誘發(fā)胰島素分泌。它們的不同之處在于對(duì)β細(xì)胞的結(jié)合部位不同。于進(jìn)餐時(shí)口服，使胰島素快速釋放，可有效降低餐后血糖。代表藥物有瑞格列奈、那格列奈等。 1.3 腸促胰島素 腸促胰島素是一類(lèi)能在攝食營(yíng)養(yǎng)物后通過(guò)與一種位于β細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合從而刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使產(chǎn)生飽食感的肽激素[2]。 1.3.1 胰高血糖樣肽(GLP-1)等多肽類(lèi)激素及其類(lèi)似物 GLP-1的類(lèi)似物主要通過(guò)對(duì)GLP-1結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造以使其在體內(nèi)可抵抗DPP- IV的降解作用，延長(zhǎng)GLP-1 的生物半衰期， 具有良好的臨床應(yīng)用前景，經(jīng)皮下注射后，很快被一種特異性蛋白酶DDP-IV降解，很少引起低血糖，但缺點(diǎn)是必須注射給藥。部分已經(jīng)上市或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，例如：艾塞那肽、利拉魯肽和依西那肽等[3,4]。 1.3.2 二肽酰肽酶-IV(DPP- IV)抑制劑 由于肽類(lèi)藥物的代謝穩(wěn)定性和不便于口服等因素，促使人們尋找非肽類(lèi)藥物。 DDP-IV抑制劑可以口服，通過(guò)抑制DDP-IV的活性來(lái)維持體內(nèi)GLP-1水平。近年，國(guó)外批準(zhǔn)上市治療糖尿病的DDP-IV抑制類(lèi)新藥有磷酸西他利停(Sitagliptin phosphate)和維達(dá)利停(Vildagliptins)等。 1.3.3 胰高血糖素受體拮抗劑 胰高血糖素受體是屬于腸促胰肽族。 胰高血糖素受體拮抗劑可與胰高血糖素競(jìng)爭(zhēng)該受體，從而阻斷其作用。目前正在研究的一些作用較強(qiáng)的多肽類(lèi)藥物包括去組氨酸1-胰高血糖素酰胺和去組氨酸 1 [谷氨酸9]，去苯丙胺酸 6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。由于肽類(lèi)藥物的代謝穩(wěn)定性和不便于口服等因素，促使人們尋找非肽類(lèi)藥物[5-8]。 2. 腺苷酸活化蛋白激酶AMPK 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一種重要的蛋白激酶，由α、β和γ 3個(gè)亞單位組成,主要作用是協(xié)調(diào)代謝和能量平衡 。AMPK被激活后在增加骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取、增強(qiáng)胰島素敏感性、增加脂肪酸氧化以及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄等方面發(fā)揮重要作用, 并且減少了葡萄糖、膽固醇和甘油三酯的產(chǎn)生。 葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡由肝葡萄糖生成和周緣組織的葡萄糖攝取兩方面來(lái)維持。最近研究發(fā)現(xiàn): TORC2蛋白(一種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白)在調(diào)控肝臟葡萄糖代謝中起到關(guān)鍵的作用; AMPK的活化能夠使TORC2 磷酸化或抑制TORC2 的脫磷酸化, 從而使TORC2滯留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi),此時(shí)與糖生成相關(guān)酶的表達(dá)受阻,糖生成減少[ 5]，促進(jìn)周緣組織的葡萄糖攝取,可能涉及以下兩種方式:一是誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 (GLUT4)向漿膜轉(zhuǎn)移;二是通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子,開(kāi)啟GLUT4基因的表達(dá)。雖然AMPK的激活對(duì)于A ICAR誘導(dǎo)的骨骼肌攝取葡萄糖是必須的,但是AMPK激活本身并不足以增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。AMPK抑制型突變體可完全抑制A ICAR誘導(dǎo)的葡萄糖攝取,但僅部分抑制肌肉收縮刺激的葡萄糖攝取,這表明AMPK在肌肉收縮誘導(dǎo)的葡萄糖攝取中只傳遞部分信息,該過(guò)程還存在著其他不依賴(lài)于AMPK的通路。磷酸果糖激酶(phosphorfructokinase, PFK)是糖酵解的限速酶。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),心肌缺血可以激活A(yù)MPK,進(jìn)而促進(jìn)PFK的活性,糖酵解增強(qiáng);在體外, AMPK可磷酸化PFK,增加其活性,進(jìn)一步證明了AMPK直接參與了糖酵解的調(diào)節(jié)。另外,在對(duì)離體骨骼肌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn): AMPK不僅促使葡萄糖攝取,還抑制糖原的合成,從而促進(jìn)葡萄糖向糖酵解方向轉(zhuǎn)化 。在肝細(xì)胞中,活化的AMPK不僅可以通過(guò)抑制6-磷酸果糖2-激酶、L 型丙酮酸激酶等抑制葡萄糖酵解,還能通過(guò)抑制果糖1, 6-二磷酸酶抑制糖異生?？傊?AMPK通過(guò)調(diào)節(jié)肝葡萄糖的轉(zhuǎn)化,增強(qiáng)骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和脂肪組織中葡萄糖的利用,從而保證機(jī)體糖代謝的穩(wěn)定。 3 胰島素增敏劑 3.1 噻唑烷二酮類(lèi)(TZD) TZD藥物是近年來(lái)新開(kāi)發(fā)的一種很有前途的胰島素增敏劑， PPARγ 激動(dòng)劑是目前研究最多的激動(dòng)劑，其中上市藥物有3個(gè)： 曲格列酮因其肝毒性等不良反應(yīng)被撤銷(xiāo)；羅格列酮、吡格列酮成為T(mén)ZD類(lèi)藥物的主打品種。近年來(lái)，對(duì)PPARα/γ雙激動(dòng)劑的研究已成為糖尿病治療領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。這類(lèi)共激動(dòng)劑避免了單純使用PPARγ激動(dòng)劑而引起的肥胖、心血管并發(fā)癥等副作用。 3.2 雙胍類(lèi)口服降糖藥 雙胍類(lèi)口服降糖藥主要有二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍。二甲雙胍因較少引起乳酸中毒，故使用最為廣泛，目前已占據(jù)美國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)的28%。本品并不直接刺激胰島素分泌，而主要是通過(guò)抑制肝臟的糖異生，促進(jìn)外周胰島素靶組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用來(lái)改善機(jī)體的胰島素敏感性，能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平。 3.3 脂肪酸代謝干擾劑　 游離脂肪酸（FFA）可通過(guò)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，使胰島素物質(zhì)之一。依托莫司（Etomoxir）為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(CPTⅠ)抑制劑，可特異性抑制長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元異生，能明顯降低血糖，同時(shí)有一定程度的降血脂和抗酮血癥作用。SDZ-FOX-988為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(CPTⅡ)抑制劑，通過(guò)減少線(xiàn)粒體輔酶A的產(chǎn)生，間接抑制CPTⅡ活性，抑制糖異生，降低血糖[6-9]。 4 減少碳水化合物吸收的藥物3.1 α-葡萄糖苷酶抑制劑 其作用機(jī)制是抑制小腸上段的α-糖苷酶，阻斷碳水化合物分解成單個(gè)葡萄糖，未分解的碳水化合物到達(dá)小腸的中下段，并使得這些部位的α-糖苷酶活性增加，分解碳水化合物成單個(gè)的葡萄糖并吸收入血，因此可以使血糖平穩(wěn)且緩慢地維持在一定水平。此類(lèi)藥物對(duì)1、2型糖尿病均適用。目前主要有3個(gè)α-葡萄糖苷酶抑制劑用于臨床：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。 5淀粉不溶素(Pramlintide) 該藥主要作用機(jī)制是減慢胃腸道排空及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，也可能是減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放，目前處于Ⅲ期臨床研究中。在美國(guó)進(jìn)行的兩項(xiàng) Ⅲ期臨床試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果表明該藥物對(duì)患者有長(zhǎng)期的益處。 6胰島素類(lèi)似物及其制劑 在眾多糖尿病治療方法中，胰島素注射是最直接和最有效的方法。已用于臨床的胰島素類(lèi)似物及其制劑有各種基因工程的人胰島素，如精蛋白生物合成人胰島素，以及各種基因工程的半合成人胰島素，如門(mén)冬胰島素、甘精胰島素和地特胰島素。 7 糖尿病相關(guān)的其他酶靶調(diào)節(jié)劑 目前，主要針對(duì)胰島素抵抗的酶靶調(diào)節(jié)劑包括糖異生抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑( GSK-3 )、醛糖還原酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、腎素-血管緊張素(ACE I和ARB)、神經(jīng)肽Y拮抗劑、β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和蛋白酪氨酸磷酸酶-lB抑制劑等；主要針對(duì)胰島素絕對(duì)不足的治療藥物有環(huán)核苷酸磷酸二酯酶抑制劑、嘌呤能( P2Y)受體激動(dòng)劑、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活劑等[10]。 8 展望 2009年5月，美國(guó)在研的糖尿病治療藥共183個(gè)，其中多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭已獲準(zhǔn)治療2型糖尿病，已遞交上市申請(qǐng)11個(gè)，完成Ⅲ期臨床研究2個(gè)。未來(lái)預(yù)計(jì)有可能年銷(xiāo)售額逾10億美元的藥品有DPP-Ⅳ抑制劑阿洛利停、腸促胰島素模擬劑-GLP類(lèi)似物利拉魯肽(2009年7月已獲歐盟批準(zhǔn)上市)和依西那肽長(zhǎng)效注射劑等。近年，開(kāi)發(fā)的新劑型主要有口服復(fù)方制劑和預(yù)填充筆形注射器。另外，一些新型降糖藥物正在研制中，如鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、生長(zhǎng)抑素受體亞型-2激動(dòng)劑和AMPK激動(dòng)劑等從不同角度進(jìn)行血糖及代謝的控制?？傊?，新型藥物將提供更加豐富的控制血糖方式，更好地糾正代謝紊亂，為糖尿病患者帶來(lái)福音。 參考文獻(xiàn) 1 黃勝炎.糖尿病治療藥研發(fā)新進(jìn)展 ［J］．上海醫(yī)藥，2009， 2 Amori R.E，Lau J，Pittas A.G. Efficacy and Safety of Incretin Therapy in Type 2 Diabetes ［J］． JAMA，2007，298(2)：194-206. 3 Salehi M，D’Alessio D.A. New therapies for type 2 diabetes based on glucagon-like peptide 1 ［J］．Cleveland Clinic Journal of Medicine，2006，73(4)：382-389. 4 De Len D.D，Crutchlow M.F，Ham J.Y，et al. Role of glucagon-like peptide-1 in the pathogenesis an treatment of diabetes mellitus ［J］．The International Journal of Biochemistry & Cell Biology，2006，38(5-6)：845-859. 5 Koo S H, FlechnerL, QiL, et al. The CREB coactivator TORCis a key regulator of fasting glucose metabolism [ J ]. N ature,2005, 437 (7062) : 1109 - 1 AMPK 6 Srinivasan B T，Jarvis J，Khunti K，et al. Recent advances in the management of type 2 diabetes mellitus：a review ［J］．Postgrad Med J，2008；84：524-531. 7 Cheng A.Y.Y，George Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes mellitus ［J］．CMAJ ，2005； 172(2)：213-226. 8 Inzucchi S.E. Oral Antihyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes ［J］．JAMA，2002，287(3)：360-372. 9 Rosner M.H，Okusa M.D.Combination Therapy With Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Antagonists in the Treatment of Patients With Type 2 Diabetes Mellitus ［J］. Arch Intern Med，2003，163：1025-1029 10 祁剛.糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展 ［J］．化工時(shí)刊，2009，23(8)：44-46 .