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1 糖尿病藥物進展與評價 2 糖尿病 糖尿病 參考資料 糖尿病的診斷標準 4 糖尿病的并發(fā)癥 糖尿病的并發(fā)癥 5 糖尿病的流行趨勢 6 糖尿病年人均治療費用 歐元 T1DM T2DM 7 糖尿病的流行趨勢 8 1型 胰島素依賴型糖尿病 Insulin dependentdiabetismellitus IDDM 2型 非胰島素依賴型糖尿病 non insulindependentdiabetismellitus NIDDM 糖尿病臨床類型 其它特殊類型糖尿病 妊娠糖尿病 9 遺傳因素 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn) 母系遺傳高于父系 56 49 生活越富裕 人體越豐滿 糖尿病越增多 肥胖 糖調(diào)節(jié)受損 IGR 其它因素 代謝綜合征及代謝綜合征組分異常 糖尿病的危險因素 10 糖尿病的治療 11 糖尿病的治療 綜合治療措施包括 飲食療法運動療法藥物療法糖尿病教育血糖監(jiān)測 是糖尿病治療的基礎(chǔ) 是DM治療順利進行的保證 是調(diào)整治療方案的依據(jù) 是DM治療的重要組成部分 12 治療糖尿病的藥物 一 胰島素 insulin 二 口服降血糖藥 來源 胰島B細胞合成 分泌的一種多肽類激素注射用普通胰島素動物胰島素 豬或牛胰腺中提取 有抗原性 人胰島素 重組DNA技術(shù)合成 無抗原性 體內(nèi)過程 口服無效 只能注射給藥 13 藥理作用及作用機理 與細胞膜上的胰島素受體結(jié)合發(fā)揮作用1 對糖代謝 降低血糖 減少來源 加速葡萄糖的利用2 促進脂肪合成3 促進蛋白質(zhì)的合成4 促鉀轉(zhuǎn)運作用5 加快心率 加強心肌收縮力和減少腎血流 14 臨床用途 1 糖尿病 各種類型的糖尿病 1型 胰島素依賴型 糖尿病 2型糖尿病 飲食控制或口服降血糖藥無效者 發(fā)生急性或者嚴重并發(fā)癥的糖尿病 糖尿病合并癥 特殊類型糖尿病 妊娠糖尿病2 其它 葡萄糖 胰島素 氯化鉀 胰島素 ATP 輔酶A 能量合劑 GIK合劑 15 不良反應(yīng) 1 低血糖 2 過敏反應(yīng) 急性3 胰島素抵抗 INR 慢性4 脂肪萎縮 16 胰島素類型進展及評價 速效胰島素 胰島素類似物短效胰島素 常規(guī)胰島素 標記R中效胰島素 標記N長效胰島素 標記UPZI即魚精蛋白鋅胰島素特長效胰島素 甘精胰島素混合胰島素 50 50 70 30為中效胰島素和短效胰島素的混合物 如優(yōu)泌林和諾和靈 來源 動物源性 豬 羊 牛胰腺中提取基因重組 人重組胰島素 作用速度 17 胰島素給藥方式的進展 胰島素筆 18 胰島素泵 19 胰島素非注射給藥的研究進展 鼻腔給藥 肺部給藥直腸給藥 吸入型胰島素 20 藥物的相互作用 拮抗胰島素的藥物 血糖 糖皮質(zhì)激素腎上腺素及其它 R激動劑 噻嗪類利尿劑等 長期口服避孕藥 胰島功能 血糖 乙醇 戒酒 二 口服降血糖藥 磺酰脲類 22 藥理作用及作用機制 1 降血糖作用 機理 刺激胰島B細胞分泌胰島素 增強外周組織對胰島素的敏感性2 對凝血功能的影響 抗血小板作用 并刺激纖溶酶原的合成 促胰島素分泌藥 磺酰脲類 特點 必須有30 胰島B細胞存在 23 刺激胰島素分泌 降低肝糖生成 肝臟 血糖控制 促進葡萄糖攝取 肌肉及脂肪組織 磺脲類藥物作用機制 磺酰脲類 24 臨床用途 1 非肥胖2型糖尿病患者 首選藥用于胰島功能未完全喪失的對I型糖尿病及已切除胰腺者無效 2 肥胖2型糖尿病患者 不作為首選藥 25 磺酰脲類 甲苯磺丁脲 26 格列美脲 亞莫利 與其他磺酰脲類有所不同 刺激胰島素第一時相分泌 作用快 維持時間久是迄今止唯一證實有胰外降糖作用的磺酰脲類口服降糖藥格列本脲所結(jié)合的磺酰脲類受體是140kd亞單位而格列美脲所結(jié)合的是65kd亞單位 格列美脲與B細胞結(jié)合比格列苯脲快3倍能使胰島素快速釋放 而與B細胞解離的速度比格列苯脲快9倍 所以低血糖頻率發(fā)生較低 新藥進展 27 格列美脲 亞莫利 臨床評價 降糖作用迅速 持久 高效 安全 低劑量 低毒性 依從性高等特點 該藥對單純飲食調(diào)節(jié)和運動治療后 血糖控制不理想或?qū)堤撬幬锸д?可選用格列美脲單用或與胰島素聯(lián)合治療 FDA唯一批準的可與胰島素聯(lián)合治療的磺酰脲類 可減少胰島素用量 新藥進展 28 瑞格列奈 諾和龍 那格列奈 唐力 為餐時血糖調(diào)節(jié)藥作用機制 與磺酰脲類藥物相同 但不通過磺脲類受體 直接與鉀通道結(jié)合 作用特點 直接刺激胰島素釋放 導(dǎo)致第一相胰島素分泌 模擬胰島素生理分泌 多為餐前立即服用 促胰島素分泌藥 非磺酰脲類 29 1 第一個餐時血糖調(diào)節(jié)藥2 餐前15分鐘服用3 模仿胰島素的生理性分泌4 主要用于2型糖尿病 特別是餐后血糖增高者 臨床應(yīng)用及評價 30 雙胍類 31 三 雙胍類 二甲雙胍 降糖靈 苯乙雙胍 降糖片 少用 特點 對正常人無作用 對2型糖尿病人均有作用 原理 減少腸道對葡萄糖的吸收 增加糖的利用增加糖的無氧酵解 乳酸性酸中毒 死亡率 50 體型肥胖的2型糖尿病 用飲食和運動控制不理想者作為一線用藥 32 雙胍類 臨床評價 UKPDS 英國前瞻性糖尿病研究 顯示長期 9年 用此藥治療2型糖尿病過程中 不僅血糖控制好 癥狀減輕 同時減輕肥胖程度 不易發(fā)生低血糖 心梗發(fā)生率減少39 糖尿病死亡危險因素減少42 33 葡萄糖苷酶抑制劑 34 葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖 acarbose 拜糖平 1 抑制 葡萄糖苷酶 2 治療以餐后血糖增高為主的2型糖尿病患者3 使用注意事項 用餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用 用藥期間增加碳水化合物的比例 限制單糖的攝入量 以提高藥物療效 35 葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理 36 噻唑烷酮類化合物 37 噻唑烷酮類化合物 TZD 吡格列酮曲格列酮環(huán)格列酮 恩格列酮羅格列酮 太極 太羅 引起2型糖尿病的病理生理機制是 TZD能增強靶組織對胰島素的敏感性 減輕胰島素抵抗 藥理作用 作用機制 與竟爭性激活PPAR 調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān) 過氧化物酶增殖體受體 臨床應(yīng)用 只適用于胰島功能尚存的2型糖尿病及胰島素受體敏感性降低患者 39 美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會 AACE 和美國內(nèi)分泌學(xué)會 ACE 于2007年6月提出的2型糖尿病降糖路線圖指出 當經(jīng)過生活方式干預(yù)和 或 口服抗糖尿病藥物治療仍未達標的患者 應(yīng)采用基礎(chǔ) 餐時聯(lián)合治療方案 基礎(chǔ)治療可選擇二甲雙胍或噻唑烷酮類以降低空腹和基礎(chǔ)血糖 餐時治療首選格列奈類控制餐后高血糖 這個控制血糖的治療方案可使全天的血糖得以良好控制 HbA1c可在6個月內(nèi)達標 HbA1c 6 5 選擇抗2型糖尿病藥物的原則 40 Hb是紅細胞中一種重要成分 具有運輸O2和CO2的生理作用 經(jīng)過糖基化修飾的Hb叫糖化血紅蛋白 正常人有少量的Hb被糖類修飾 生成HbA1c 研究表明 糖尿病患者 由于血中糖類增高 被修飾的Hb就會增多 所以生成的HbA1c就會增多 HbA1c 是反映血糖水平的最佳指標 參考資料 HbA1c 糖化血紅蛋白 41 1 早期聯(lián)合 2 強強聯(lián)合 3 機制互補 4 減少副作用 5 減緩失效的速度常見的口服抗糖尿病藥物聯(lián)合是 1 二甲雙胍 磺酰脲類2 若二甲雙胍 磺酰脲類血糖仍未達標 可選擇 1 二甲雙胍 磺酰脲類 TZDs 或 阿卡波糖 2 磺酰脲類 TZDs 3 在繼續(xù)口服藥物的同時 睡前加用中效 長效胰島素或長效胰島素類似物 4 停用口服降血糖藥物 改為餐前多次注射胰島素或 和 加用中效 長效胰島素 選擇抗2型糖尿病藥物聯(lián)合應(yīng)用原則 42 胰高血糖素樣肽 1 GLP 1 類似物 43 Byetta exenatide 是第一個被美國FDA批準使用的腸促胰島素類似物 胰高血糖素樣肽 1 GLP 1 類似物刺激胰島素分泌 腸促胰島素抑制餐后胰高血糖素分泌 44 2006年10月美國FDA批準了第一個新一類降糖藥上市 這類藥為DPP 4抑制劑 商品名Januvia 默克 通用名 磷酸西他列汀 高選擇性二肽酰肽酶 DPP 4 抑制劑 DPP 4抑制劑 45 46 全球口服降血糖藥概況一覽表 47 48 口服降糖藥銷售 2004年全球銷量87億美元 2010年達200億 國內(nèi) 拜耳公司的阿卡波糖占據(jù)國內(nèi)口服降糖藥銷售排名第一的位置 占國內(nèi)口服降糖藥市場份額的30 以上 國外 葛蘭素 史克公司的羅格列酮和武田公司 禮來公司的吡格列酮分別列于口服降糖藥第一 第二的位置 百時美施貴寶 武田公司 禮來公司 葛蘭素史克公司是口服降糖藥市場份額最大的廠家 49 謝謝 50 總結(jié) 胰島素和口服降血糖藥 糖尿病的常用藥胰島素 與細胞膜上的胰島素受體結(jié)合發(fā)揮作用的主要用于 各種類型的糖尿病1型糖尿病2型糖尿病 經(jīng)飲食和口服降血糖藥不能控制的 糖尿病有并發(fā)癥者糖尿病有合并癥者主要不良反應(yīng)為低血糖 51 口服降血糖藥噻唑烷酮類化合物竟爭性激活PPAR 主要用于胰島素抵抗和2型糖尿病人磺酰脲類刺激胰島B細胞分泌胰島素適用于胰島功能尚存的2型糖尿病人其主要不良反應(yīng)是低血糖 52 阿卡波糖 葡萄糖苷酶抑制劑 瑞格列奈 第一個餐時血糖調(diào)節(jié)劑