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抗菌藥物的合理使用 抗感染藥物發(fā)展簡史 1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素 HowardFlorey和ErnstChain分離獲得青霉素 用于動(dòng)物試驗(yàn) 青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者 拯救了許多人的生命 1950 s大量抗生素用于臨床 AposterfromWorldWarII dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar 這些也只是冰山一角 抗生素是臨床上應(yīng)用最廣和最重要的一類藥物 抗生素的問世和臨床應(yīng)用給人們帶來了福音 而濫用抗生素給人們的健康帶來危害 據(jù)統(tǒng)計(jì) 我國每年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素 我國7歲以下兒童因?yàn)椴缓侠硎褂每股卦斐啥@的數(shù)量多達(dá)30萬人 占總體聾啞兒童的30 40 而一些發(fā)達(dá)國家只有0 9 濫用抗生素所致細(xì)菌耐藥嚴(yán)重 在住院的感染病患者中 耐藥菌感染的病死率為11 7 普通感染的病死率只有5 4 我國已成為世界上濫用抗生素問題最嚴(yán)重的國家之一 我國抗菌藥物的使用特點(diǎn) 品種多用量大級別高耐藥率高 抗生素應(yīng)用現(xiàn)狀 應(yīng)用范圍應(yīng)用類型有疑問的應(yīng)用人類用 50 綜合醫(yī)院20 20 50 不需要社區(qū)80 農(nóng)業(yè)用 50 治療性20 40 80 高度懷疑預(yù)防或促生長80 誤區(qū) 抗生素對一切感染都有效 許多患者認(rèn)為病毒性呼吸道感染患者服用阿莫西林之后病情好轉(zhuǎn) 這通常是疾病自然過程的結(jié)果 而不是阿莫西林的效果 母親覺得孩子服用抗生素更安全有效 盡管臨床試驗(yàn)顯示抗生素?zé)o預(yù)防價(jià)值 但醫(yī)生和患者選擇抗生素以預(yù)防可能的繼發(fā)性感染 患者常常自行服用抗生素 大量使用抗生素的后果 資源浪費(fèi)患者的健康受影響輸出耐藥菌株 耐藥菌的變遷 1920 1960年G 菌葡萄球菌1960 1970年G 菌銅綠假單胞等70年代末 今G G 菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐萬古霉素腸球菌PRP耐青霉素肺炎鏈球菌ES Ls超廣譜 內(nèi)酰胺酶 G AmpCI型 內(nèi)酰胺酶 G NDM 1金屬 內(nèi)酰胺酶1 舉例 肺部感染治療面臨耐藥菌的挑戰(zhàn)現(xiàn)狀 在全球范圍內(nèi) ESKAPE 耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1 我國 ESKAPE 耐藥菌株檢出率高2 在G 菌中的檢出率 ESKAPE 耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重 但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩 未來可能面臨無藥可用的局面3 1 RiceL etal TheJournalofInfectiousDiseases2008 197 1079 812 朱德妹等 中國感染與化療雜志 2011 11 5 321 3293 oucherHWetal ClinicalInfectiousDiseases2009 48 1 12 新藥數(shù)量 1983 1987 1988 1992 1993 1997 1998 2002 2003 2007 10 2011年世界衛(wèi)生日主題 控制抗菌素耐藥性 今天不采取行動(dòng) 明天就無藥可用 合理使用抗生素的原則1 認(rèn)識(shí)抗生素 選對抗生素 2 經(jīng)驗(yàn)治療與藥敏檢查相結(jié)合 患者全身情況與適宜抗生素相結(jié)合 盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)用藥 3 根據(jù)PK PD制定合理用藥方案 4 針對患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥 密切觀察 及時(shí)處理抗生素的不良反應(yīng) 人體 細(xì)菌 抗菌藥物 吸收 分布 代謝 排泄 不 良 反 應(yīng) 耐 藥 抗菌作用 吞 噬 免 疫 感 染 人體 抗菌藥物和細(xì)菌的相互關(guān)系 臨床常用的幾類抗生素 抗生素的作用機(jī)制 1 阻斷細(xì)胞壁的合成2 阻制核糖體蛋白的合成3 損傷細(xì)胞膜影響通透性4 影響葉酸代謝5 阻斷DNA RNA的合成 2020 3 29 16 抗菌藥作用機(jī)制 內(nèi)酰胺類 lactam 抗生素 青霉素類頭孢菌素類非典型 內(nèi)酰胺類 內(nèi)酰胺類 為什么稱其為 內(nèi)酰胺類抗生素 因?yàn)榍嗝顾仡惡皖^孢菌素類均有相同的 內(nèi)酰胺環(huán) 可被 內(nèi)酰胺酶水解而失效 這類抗生素的作用是抑制細(xì)胞壁的合成 青霉素類 青霉素G半合成青霉素類半合成耐酶青霉素半合成廣譜青霉素復(fù)合青霉素 青霉素G 主要使用在鏈球菌 腦膜炎雙球菌 螺旋體 梭狀芽孢桿菌等的感染 葡萄球菌及許多革蘭陰性菌如大腸桿菌等大多耐藥 半合成青霉素類 半合成耐酶青霉素 主要使用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染 主要品種有苯唑西林 氯唑西林 雙氯西林 氟氯西林 成人每日2 4g 甲氧西林主要用于實(shí)驗(yàn)室檢測耐甲氧西林金葡菌 MRSA 半合成廣譜青霉素 因?qū)Ω鞣N 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性差 臨床使用逐漸減少阿莫西林 抗菌譜與氨芐西林相似 抗菌活性是氨芐西林的2倍 主要用于呼吸道 泌尿道及皮膚軟組織感染 哌拉西林 對綠膿桿菌 肺炎克雷白菌等革蘭陰性菌的抗菌活性相對較強(qiáng) 主要用于臨床輕 中度感染 劑量8 16g 天 替卡西林 對綠膿桿菌作用較好 對其它G 菌作用強(qiáng)于阿莫西林 阿洛西林 對G G 及部分厭氧菌均有良好抗菌活性 尤其對綠膿桿菌有明顯療效 成人每日4 6g 美洛西林 抗菌譜與阿洛西林相似 對綠膿桿菌抗菌活性較強(qiáng) 常用于需氧及厭氧菌混合感染的腹腔和婦科感染 成人每日2 4g 復(fù)合青霉素 半合成廣譜青霉素加上一種 內(nèi)酰胺酶抑制劑哌拉西林他咗巴坦 特治星 各代頭孢菌素特點(diǎn) 頭孢菌素類Cephalosporins 頭孢烯 第一代頭孢菌素適應(yīng)證 第二代頭孢菌素 第三代頭孢菌素 頭孢噻肟Cefotaxime頭孢曲松Ceftrixone 對大腸桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用 對G 菌亦有良好作用約40 的藥物自肝膽系統(tǒng)排泄頭孢曲松半衰期8h 每日用藥1 2次國內(nèi)近年G 菌對頭孢噻肟耐藥性上升較快 ESBLCTX M型為主適應(yīng)證 敏感菌所致呼吸 尿路 肝膽系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染PISP所致的呼吸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 頭孢哌酮Cefoperazone頭孢他啶Ceftazidime 對G 菌的抗菌作用差對銅綠假單胞菌具抗菌活性頭孢哌酮對 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差約75 自膽汁排出 膽汁中濃度高可致出血等不良反應(yīng)適應(yīng)證 腸桿菌科 綠膿桿菌引起呼吸 泌尿 腹腔及肝膽系統(tǒng)感染 第四代頭孢菌素 3 四價(jià)氮原子 頭霉素類Cephamycins 品種頭孢西丁Cefoxitin頭孢美唑Cefmetazole頭孢替坦Cefotetan抗菌活性較第二代頭孢菌素略差也有將頭霉素類歸入第二代頭孢菌素 7 頭霉素類Cephamycins 抗菌特點(diǎn)對ESBL穩(wěn)定對厭氧菌有效適應(yīng)證敏感菌所致呼吸道 尿路等感染需氧菌與厭氧菌的混合感染如腹腔感染腹腔或盆腔手術(shù)的預(yù)防用藥 碳青霉烯類Carbapenems 品種亞胺培南Imipenem 美羅培南Meropenem帕尼培南Panipenem 厄他培南Ertapenem比阿培南Biapenem抗菌譜極廣需氧G 菌 鏈球菌屬 MSSA等腸桿菌科 對ESBL穩(wěn)定性高銅綠假單胞菌 近年耐藥性上升快 厭氧菌 1 碳青霉烯類Carbapenems 適應(yīng)證多重耐藥的革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的經(jīng)驗(yàn)治療不良反應(yīng)亞胺培南偶可引起抽搐 不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 單酰胺類Monobactams 品種氨曲南Aztreonam抗菌譜窄對腸桿菌科和綠膿具強(qiáng)大作用對G 菌無抗菌活性適應(yīng)證適用于各類G 菌感染不良反應(yīng)少與青霉素及頭孢菌素交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率低在密切觀察下可用于青霉素過敏或頭孢菌素過敏患者 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 lactam lactamaseinhibitor 酶抑制劑品種舒巴坦 Sulbactam 克拉維酸 Clavulanicacid 他唑巴坦 Tazobactam 酶抑制劑作用通常具微弱的抗菌作用 舒巴坦對不動(dòng)桿菌屬具良好抗菌活性對多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的和部分染色體介導(dǎo)的 內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大的抑制作用 擴(kuò)大抗菌譜 增強(qiáng)抗菌活性抑酶作用 他唑巴坦 克拉維酸 舒巴坦合劑的抗菌作用主要取決于 內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜及抗菌活性合劑不增強(qiáng)對 內(nèi)酰胺類藥物敏感的細(xì)菌的抗菌活性 阿莫西林 克拉維酸5 1安美汀 力百汀氨芐西林 舒巴坦2 1優(yōu)立新哌拉西林 他唑巴坦8 1特治星替卡西林 克拉維酸15 1替門汀15 2頭孢哌酮 舒巴坦2 1或1 1舒普深 臨床常用 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的適應(yīng)證 產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染中重度感染的經(jīng)驗(yàn)治療需氧菌 產(chǎn)酶菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療不推薦用于 內(nèi)酰胺類敏感菌感染 非產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染 氨基糖苷類Aminoglycosides 特點(diǎn) 抗菌譜廣主要作用于G 菌對葡萄球菌有一定作用 對溶鏈 肺球作用不強(qiáng)對厭氧菌無作用胃腸道吸收差 不易透過血腦屏障具有耳毒性和神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用品種 慶大霉素 卡那霉素 鏈霉素 阿米卡星 妥布霉素 奈替米星 新霉素 大觀霉素 異帕米星 鏈霉素 鏈霉胍 慶大霉素Gentamicin用于G 桿菌 銅綠假單胞菌感染與青G聯(lián)合對腸球菌協(xié)同作用與哌拉西林聯(lián)合對綠膿桿菌有協(xié)同作用鏈霉素Streptomycin主要用于結(jié)核桿菌感染阿米卡星Amikacin抗菌譜與慶大相似 抗菌作用強(qiáng)適用于耐藥G 菌包括銅綠假單胞菌感染耳毒性 腎毒性與卡那霉素相似 奈替米星Netilmicin抗菌活性與慶大相似 對革蘭陰性菌作用不及阿米卡星 對金葡等革蘭陽性菌抗菌作用強(qiáng)耳毒性明顯低于其他氨基苷類 但腎毒性則無顯著差別異帕米星Isepamicin對腸桿菌科細(xì)菌 銅綠假單胞菌與阿米卡星相似 對葡萄球菌有良好作用特點(diǎn) 對細(xì)菌產(chǎn)生的多種氨基糖苷鈍化酶穩(wěn)定耳毒性明顯低于阿米卡星 但腎毒性則無顯著差別 林可霉素類Lincosamides 品種 林可霉素Lincomycin克林霉素Clindamycin特點(diǎn) 抗菌譜窄對金葡菌等G 菌具抗菌作用對厭氧菌具良好作用PK 在膽汁 骨與骨髓中濃度較高克林霉素口服吸收完全不良反應(yīng)較少 偶可引起偽膜性腸炎 克林霉素 大環(huán)內(nèi)酯類Macrolides 品種14元環(huán)紅霉素Erythromycin克拉霉素Clarithromycin羅紅霉素Roxithromycin地紅霉素Dirithromycin15元環(huán) 阿奇霉素Azithromycin16元環(huán) 麥迪霉素Midecamycin乙酰麥迪霉素Acetylmidecamycin Miocamycin乙酰螺旋霉素Acetylspiramycin交沙霉素Josamycin 紅霉素 大環(huán)內(nèi)酯類Macrolides 特點(diǎn)抗菌譜 需氧G 菌 支原體 衣原體 軍團(tuán)菌 厭氧菌國內(nèi)肺炎鏈球菌等G 菌對其耐藥性高不同品種間有一定的交叉耐藥性血濃度低 不易透過血腦屏障主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng) 靜脈炎 新大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn) 品種 阿奇霉素 克拉霉素 羅紅霉素PD 對流感嗜血桿菌 卡他莫拉菌及淋球菌的抗菌活性增強(qiáng) 對支原體 衣原體的作用增強(qiáng)PK 生物利用度提高 半衰期長 每日1次給藥適應(yīng)證 有擴(kuò)大不良反應(yīng)發(fā)生率低 尤其是胃腸道反應(yīng)明顯低 喹諾酮類Quinolones 常用品種第一代 萘啶酸第二代 吡哌酸第三代 氟喹諾酮類諾氟沙星 氧氟沙星 環(huán)丙沙星 培氟沙星 依諾沙星 洛美沙星 氟羅沙星 司氟沙星第四代 新喹諾酮類 newerquinolones 左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 Ciprofloxacin 喹諾酮類共同特點(diǎn) 抗菌譜廣 對需氧G 菌和G 菌均具良好抗菌作用 尤其對GNB具有強(qiáng)大抗菌活性體內(nèi)分布廣 在多數(shù)組織體液中藥物濃度高于血藥濃度半衰期較長 可以減少服藥次數(shù) 使用方便多數(shù)品種有口服及注射劑 口服生物利用度高 可用于序貫治療 喹諾酮類Quinolones 不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 最常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 失眠 頭暈 頭痛較嚴(yán)重 幻覺 煩躁 焦慮 抽搐 癲癇樣發(fā)作肌肉骨骼系統(tǒng) 不用于 18歲兒童其他 肝腎功能損害 光敏反應(yīng) 過敏反應(yīng)等適應(yīng)證敏感菌所致呼吸道 泌尿生殖道 皮膚軟組織 骨關(guān)節(jié) 腹腔膽道感染傷寒的成人首選藥物耐藥結(jié)核的二線用藥 新喹諾酮類特點(diǎn) 抗菌作用對G 菌作用增強(qiáng) 特別是對肺炎鏈球菌等鏈球菌屬具良好抗菌活性對肺炎支原體 肺炎衣原體等非典型病原體作用增強(qiáng)加替沙星 莫西沙星等增強(qiáng)了對脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌活性作用機(jī)制均衡作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 耐藥性產(chǎn)生幾率下降藥動(dòng)學(xué)莫西沙星 吉米沙星部分在肝臟代謝 莫西在體內(nèi)代謝 50 主要排泄途徑為肝膽系統(tǒng)半衰期長 7 14h 每日1次給藥適應(yīng)證有擴(kuò)大 為治療社區(qū)獲得性呼吸道感染的選用藥物 糖肽類Glycopeptides 品種萬古霉素Vancomycin去甲萬古霉素Norvancomycin Demethylvancomycin 替考拉寧Teicoplanin特點(diǎn)主要作用于各種G 菌包括耐藥金葡菌 腸球菌體內(nèi)分布廣 腦膜有炎癥時(shí)可透過血腦屏障有明顯耳毒性和一定腎毒性 C66H75Cl2N9O24 HCl MW1485 Vancomycin 糖肽類Glycopeptides 適應(yīng)證萬古霉素及去甲萬古霉素金葡菌 包括MRSA 及腸球菌所致敗血癥 心內(nèi)膜炎 異物相關(guān)感染PRSP所致腦膜炎粒細(xì)胞缺乏者感染口服治療艱難梭菌所致偽膜性腸炎替考拉寧MRSA及MRSE所致敗血癥 骨髓炎 肺炎 異物感染鏈球菌屬及腸球菌屬所致嚴(yán)重感染粒細(xì)胞缺乏者的革蘭陽性菌感染 噁唑烷酮類 oxazolidinones 利奈唑胺 Linezolid 作用于核糖體50S亞單位 抑制蛋白合成對革蘭陽性菌包括MRSA VRE PRSP具良好抗菌作用主要由腎臟排出 t1 2 4 5 5 5h適用于 成人及兒童的醫(yī)院及社區(qū)獲得性肺炎單純性及復(fù)雜性皮膚軟組織感染萬古霉素耐藥腸球菌感染糖尿病足感染不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng) 頭痛 失眠 皮疹 血膽紅素升高 肌酐升高等 磷霉素 國內(nèi)于1972年試制成功 1980年應(yīng)用與臨床 本品具廣譜抗菌作用 對葡萄球菌 大腸桿菌 志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性 對綠膿桿菌 變形 產(chǎn)氣 肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性 但作用較 內(nèi)酰胺類差 體內(nèi)的抗菌活性較體外強(qiáng) 其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于其他抗生素 故與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性 劑量 成人4 12g 分2 4次口服 嚴(yán)重患者可以用靜滴 合理使用抗生素的原則1 認(rèn)識(shí)抗生素 選對抗生素 2 經(jīng)驗(yàn)治療與藥敏檢查相結(jié)合 患者全身情況與適宜抗生素相結(jié)合 盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)用藥 3 根據(jù)PK PD制定合理用藥方案 4 針對患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥 密切觀察 及時(shí)處理抗生素的不良反應(yīng) 例證 社區(qū)獲得性肺炎 CAP的治療CAP的病原體 肺炎鏈球菌 肺炎衣原體 支原體 流感嗜血桿菌等是最常見的病原體 CAP的抗生素治療 新大環(huán)內(nèi)酯類可覆蓋CAP的常見病原體 對無并發(fā)癥的輕 中度CAP可為首選藥 三 四代喹諾酮如左氧 莫西 加替 司帕 左氧氟沙星抗菌譜廣 對G 菌 銅綠假單胞除外 G 菌 包括耐青霉素肺炎鏈球菌 及需氧 厭氧菌 支 衣原體作用強(qiáng) 在肺血管內(nèi)皮和肺泡巨噬細(xì)胞中的濃度高于血清濃度 生物利用度高 口服可達(dá)靜脈用藥相似的血清濃度 故又被稱為呼吸喹諾酮 是治療CAP的重要藥物 有吸入因素的CAP患者的首選 臨床如何經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素 1 病變部位 如橫膈以上的感染 主要為G 球菌 首選時(shí)青霉素G 嚴(yán)重感染可加一種氨基糖苷類 如為金黃色葡萄球菌首選唑青霉素 如用藥1 2天效果不好 可改用頭孢唑啉或頭孢美唑 假如病變在橫膈以下像膽道感染 泌尿道感染 腹膜炎 盆腔炎等 可首選氨芐或哌嗪青霉素 病情嚴(yán)重者加用氨基糖苷類 腹腔感染要考慮厭氧菌感染 應(yīng)加用甲硝唑或氯霉素 2 病情的輕重3 病原菌的藥敏 患者在用抗生素前首先要取血或分泌物作培養(yǎng) 因一旦用了抗生素就會(huì)影響培養(yǎng)的陽性率 臨床如何經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素 要警惕抗生素不是萬能的 一旦有膿腫或細(xì)菌性贅生物形成 必需引流或手術(shù)切除贅生物 單用抗生素?zé)o法控制感染 另外對感染者用抗生素后仍然高熱不退 除了考慮換抗生素外 應(yīng)想到藥物熱 還需停藥仔細(xì)觀察有無其他疾病可能 合理使用抗生素的原則1 認(rèn)識(shí)抗生素 選對抗生素 2 經(jīng)驗(yàn)治療與藥敏檢查相結(jié)合 患者全身情況與適宜抗生素相結(jié)合 盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)用藥 3 根據(jù)PK PD制定合理用藥方案 4 針對患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥 密切觀察 及時(shí)處理抗生素的不良反應(yīng) 幾個(gè)基本概念 MIC 體外培養(yǎng)基中孵育18 24小時(shí)后 能抑制細(xì)菌生長的最低抗生素濃度 T1 2 體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間 Cmax 用藥后所能達(dá)到的最高血漿藥物濃度 藥 時(shí)曲線下面積 AUC 指血藥濃度 時(shí)間曲線下所圍成的面積 其數(shù)值越大 表示進(jìn)入體內(nèi)的藥量越多 抗生素后效應(yīng) PAE 指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后在被清除的情況下細(xì)菌生長仍受抑制的現(xiàn)象 PK PD重要參數(shù) T MIC 抗生素的血藥濃度超過致病菌的MIC的時(shí)間Cmax MIC 血藥濃度峰值與MIC比值A(chǔ)UC MIC 血藥濃度 時(shí)間曲線下面積與MIC比值 1 口服吸收率在80 90 的抗生素 阿莫西林 頭孢氨芐 頭孢拉啶 氯霉素 克林霉素 氟喹酮 半合成四環(huán)素 甲硝唑 復(fù)方新諾明 青酶素V等 故均可口服給藥 2 容易穿透血 腦屏障的藥物 磺胺 青霉素類 頭孢孟多 呋辛 氨曲南 林可 磷 萬古 氯霉素 氟康唑 5 氟尿嘧啶 甲硝唑 氟喹酮等 均可用于CNS感染 3 屏障 穿透力或組織 親和力 對血 肺 血 支氣管屏障的穿透力 以大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素 TMP 甲硝唑和利福平最強(qiáng) 次為氨基糖苷類 半合成四環(huán)素類和萬古霉素 在肺部感染治療中這些藥物具有相當(dāng)?shù)匚?4 內(nèi)酰胺類如青霉素 頭孢菌素類在痰液及支氣管分泌物中的濃度僅為血液的1 10 但因其用量可較大 炎癥時(shí)滲入的藥物濃度明顯升高 亦可達(dá)有效水平 而常被用于肺部感染 5 喹諾酮類在肺組織中的濃度可達(dá)血的3 4倍 對導(dǎo)致肺部感染的大多數(shù)致病菌有強(qiáng)大抗菌作用 故為肺部感染 特別是醫(yī)院內(nèi)G 桿菌感染的重要治療藥物 6 在其他組織 器官代謝特點(diǎn) 易穿透細(xì)胞膜的氟喹酮 INH PZA常被用于殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌 氯霉素 林可霉素 頭孢孟多因骨內(nèi)濃度高被用于骨科感染 肝及膽汁中濃度高 哌拉西林 菌必治 頭孢哌酮 吡胺 益寶世靈 吡哌酸 酮康唑 泌尿生殖道濃度高 匹氨 哌拉西林 頭孢氨芐 呋辛 西丁 美唑 孟多 噻肟 菌必治 泰能 氨曲南 氨基糖苷類 磷 萬古 大觀霉素 吡哌酸 氟喹酮 氟康唑 SMZCO 呋喃妥因 具體用藥一般主張及時(shí) 足量 適當(dāng)療程 通常給藥方法取決于以下幾個(gè)因素 1 最低抑菌濃度MIC和血藥濃度一般來說 抗生素在體內(nèi)的有效治療濃度應(yīng)是MIC的2 4倍 藥敏結(jié)果判定的三級結(jié)果及其臨床意義 高度敏感 即常規(guī)劑量治療有效 平均血藥濃度超過MIC的五倍以上 中度敏感 僅在大劑量藥物治療時(shí)才有效 耐藥 大劑量治療亦無效 平均血藥濃度達(dá)不到該致病菌的MIC 2 半衰期 t 通常每3 4個(gè)t1 2給藥一次短半衰期藥 青霉素類 泰能 大多數(shù)頭孢類僅1 2h 故一日量應(yīng)分次給藥 且不宜溶于500ml 1000ml點(diǎn)滴 不能迅速達(dá)到有效血藥濃度 會(huì)降解 代謝產(chǎn)物致過敏反應(yīng) 長半衰期藥 頭孢三嗪為6 8h 羅11 9h 阿奇41h 培氟沙星7 5 11h 洛美沙星6 81 7 95h 氟羅沙星10h等 均可采用qd或bid 3 抗生素后續(xù)作用 后效應(yīng) PAE 氨基糖苷類PAE為4 8h 大環(huán)內(nèi)酯類PAE為3 3 5h PAE為延長給藥時(shí)間 減少給藥次數(shù) 提供了依據(jù) 如氨基糖苷類由Bid改為qd后療效和副作用均無差別 7 療程及停藥 停藥指癥 通常體溫正常 癥狀消退后3 5天停藥 如有下列情況適當(dāng)延長療程 金葡肺炎 膿毒血癥 一般4 6周 感染性心內(nèi)膜炎 一般6 8周 傷寒一般2 3周 結(jié)核病半年 1年 8 聯(lián)合應(yīng)用抗生素的指征有 嚴(yán)重感染 混合感染 病因未明的感染 特殊部位感染等 為了防止二重感染 延遲耐藥性的產(chǎn)生 一般用二聯(lián)即可 最多不超過三聯(lián) 9 關(guān)于外科手術(shù)預(yù)防用藥 術(shù)前預(yù)防性用藥應(yīng)符合以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn) 即 1 是否在開刀前1個(gè)小時(shí)之內(nèi)使用抗生素 2 是否按最新臨床指南選用安全有效的抗生素 3 是否在術(shù)后24小時(shí)停用了抗生素 10 長期以來在感染性疾病的治療中 選用抗生素的主要依據(jù)是微生物的抗生素敏感試驗(yàn) MIC 和藥代動(dòng)力學(xué) 抗生素血藥濃度和組織濃度 近年人們注意到血藥濃度變化與殺菌效應(yīng)及副作用的關(guān)系 認(rèn)識(shí)到抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)是影響抗生素治療成敗的關(guān)鍵性因素 臨床抗生素治療的PK PD理論 抗生素應(yīng)用 藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué) 抗生素血藥濃度隨 在相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)條件下 抗生素時(shí)間變化的規(guī)律 抑或殺菌的生物學(xué)效應(yīng)及臨床療效 感染部位的藥物濃度藥物治療療效 血清濃度 抑制細(xì)菌生長 組織濃度 殺滅細(xì)菌 臨床治愈 臨床失敗 按藥物殺菌作用對濃度和時(shí)間要求的側(cè)重點(diǎn)不同 可將抗菌藥物分為濃度依賴型和時(shí)間依賴型 濃度依賴型 要求藥物峰值濃度Cmax與MIC的比值 10 氨基糖苷 或AUC與MIC的比值即AUIC 125 喹諾酮類 等 時(shí)間依賴型 殺菌活力取決于血藥濃度高于MIC的時(shí)間即細(xì)菌的暴露時(shí)間 給藥間歇時(shí)間的40 主要是青霉素及半合成青霉素 頭孢菌素 單胺類 碳青霉烯類 萬古 大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類 MIC對抗生素藥效動(dòng)力學(xué)的影響細(xì)菌耐藥性的改變會(huì)明顯影響抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 從而影響抗生素藥效 如 MIC升高時(shí) 時(shí)間依賴性抗生素的血藥濃度高于MIC的時(shí)間將會(huì)明顯縮短 濃度依賴性抗生素的Cmax與MIC的比值或AUIC AUC與MIC的比值 也明顯下降 抗生素的藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué)及兩者關(guān)系 這一理論 將藥物的體外活性和體內(nèi)代謝過程及其對微生物和人體的作用加以整合 是目前預(yù)測臨床療效和防止細(xì)菌耐藥以及指導(dǎo)臨床用藥的最有用指標(biāo) 耐藥突變預(yù)防濃度MPC 抗生素耐藥研究的新指標(biāo) 藥物濃度在MIC時(shí) 大量敏感細(xì)菌被殺滅 而少量耐藥細(xì)菌被選擇出來持續(xù)生長 一直到藥物濃度足以殺滅這些自發(fā)耐藥突變菌后 細(xì)菌數(shù)量再次減少到幾為零 MPC防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗生素藥物濃度 MSW在MIC與MPC之間的濃度范圍 耐藥菌株可以被選擇性富集 稱耐藥選擇窗 MSW越寬細(xì)菌越容易出現(xiàn)耐藥 11 臨床優(yōu)化抗生素治療的幾種策略 對臨床醫(yī)生來說 不應(yīng)停留在合理使用抗生素的一般原則或概念上 而應(yīng)從提高療效 避免耐藥 以及經(jīng)濟(jì)節(jié)約這三個(gè)目的出發(fā) 采取優(yōu)化抗生素治療的策略方案 使合理應(yīng)用抗生素原則具體化 并提高其可操作性和實(shí)用性 抗生素 干擾 策略如業(yè)已證明有耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行 應(yīng)使用相對不易耐藥或 低耐藥潛能 的新抗生素 如選用頭孢吡肟和哌拉西林 三唑巴坦取代高耐藥率的三代頭孢菌素等 此即所謂抗生素 干擾 策略 降階梯 治療策略在重癥醫(yī)院獲得性肺炎 包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和ICU內(nèi)血源感染 應(yīng)及早應(yīng)用覆蓋所有可能病原菌的聯(lián)合 廣譜抗生素方案的經(jīng)驗(yàn)治療 48 72h獲得病原菌診斷后 立即改用敏感抗生素即窄譜 相對窄譜抗生素的目標(biāo)治療 此即所謂 降階梯 治療策略 轉(zhuǎn)換 治療策略 在中 重度社區(qū)獲得性肺炎早期靜脈應(yīng)用抗生素 3 5天后病情顯著改善 可改為口服同類抗生素 如后者血藥濃度能達(dá)到前者水平 就稱為 序貫治療 而口服 內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類時(shí)血藥濃度達(dá)不到靜脈給藥水平 但不影響療效 此即為 降級 治療 門診胃腸外靜脈使用抗生素治療策略 指征 無致命性危險(xiǎn)因素或病理生理狀況 但病情需要靜脈給藥 可在門診實(shí)施 質(zhì)控 選用有效 安全 穩(wěn)定性高 半衰期長的品種 如頭孢曲松每日一次給藥即可 合理使用抗生素的原則1 認(rèn)識(shí)抗生素 選對抗生素 2 經(jīng)驗(yàn)治療與藥敏檢查相結(jié)合 患者全身情況與適宜抗生素相結(jié)合 盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)用藥 3 根據(jù)PK PD制定合理用藥方案 4 針對患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥 密切觀察 及時(shí)處理抗生素的不良反應(yīng) 臨床常見的不良反應(yīng) 毒性反應(yīng) 過敏反應(yīng) 二重感染 不良反應(yīng) 肝臟損害 肝細(xì)胞損害 大環(huán)內(nèi)酯類 四環(huán)素類和氯霉素類 膽汁淤滯 氯霉素類和林可霉素類 腎臟損害 氨基糖苷類 與劑量和病程有關(guān) 新霉素 卡那霉素 慶大霉素 丁胺卡那霉素 妥布霉素 多粘菌素類 抗真菌類 兩性霉素 萬古霉素都有較強(qiáng)腎毒性 磺胺類 磺胺噻唑 氨苯磺胺 磺胺甲基異惡唑 不良反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)損害氨基糖苷類 1耳毒性 前庭功能損害 主要表現(xiàn)為眩暈和平衡失調(diào) 耳蝸神經(jīng)損害 造成耳聾2神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用等 大劑量青霉素靜脈滴注可致癲癇樣發(fā)作的 青霉素腦病 四環(huán)素可致良性顱壓增高癥 亞胺培南 西司他丁 泰能 和氟喹諾酮類藥物 已有驚厥和誘發(fā)癲癇的報(bào)道 不良反應(yīng) 消化道反應(yīng) 最為常見 幾乎所有藥物均可出現(xiàn)多表現(xiàn)為惡心 嘔吐 腹脹 便秘 腹瀉等腸道菌群紊亂及二重感染血液系統(tǒng)損害 氯霉素類最容易影響粒白細(xì)胞的生成 甚至再障溶血性貧血 青霉素類 頭孢菌素類 氯霉素及兩性霉素等抑制腸道細(xì)菌而致維生素K合成障礙而致出血 不良反應(yīng) 過敏反應(yīng)過敏性休克 多見于青霉素類及鏈霉素溶血性貧血 青霉素類及頭孢菌素類均能引起 少見血清病反應(yīng) 多見于青霉素類 血管神經(jīng)性水腫 藥物熱接觸性皮炎 最常見的不良反應(yīng) 青霉素類最高 尤其氨芐幾乎可累及所有器官和臟器 有報(bào)告認(rèn)為其可導(dǎo)致SLE 結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎或皮肌炎 間質(zhì)性腎炎 間質(zhì)性肺炎等 藥品不良反應(yīng)的判斷方法 根據(jù)以下5個(gè)問題的答案進(jìn)行判斷1 用藥與出現(xiàn)不良反應(yīng)有無合理的時(shí)序關(guān)系 2 反應(yīng)是否屬于該藥已知的不良反應(yīng)類型 3 停藥或減量后 反應(yīng)是否減輕或消失 4 再次使用該可疑藥品是否出現(xiàn)同樣反應(yīng) 5 能否用病情或合并用藥或其它治療來解釋 其它 四環(huán)素對骨骼及牙齒發(fā)育的毒性 氨基糖苷類 萬古霉素的耳毒性 亞安培南大劑量時(shí)可誘發(fā)癲癇 喹諾酮類對胎 幼兒軟骨發(fā)育及成人CNS的影響 特殊人群的抗生素應(yīng)用 老人 腎功能常有減退 血漿蛋白減少 致使血藥濃度升高 半衰期延長 幼兒 酶系發(fā)育不全 血漿蛋白結(jié)合藥物的能力較弱 腎小球?yàn)V過率較低 血藥濃度升高 半衰期延長 故而 一老一小 的抗生素用量均應(yīng)偏小 孕娠 早期忌用致畸藥如利福平 甲硝唑 晚期避免用氯霉素 全程避免用肝毒性藥如四環(huán)素 依托紅霉素酯化物和腎毒性的萬古霉素及氨基糖苷類 免疫抑制者 如粒細(xì)胞減少癥肺部感染病原體常為多重耐藥菌 如銅綠假單胞菌 不動(dòng)桿菌等 在等待藥敏時(shí)的經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)采用廣譜 高效 高活性殺菌劑 低毒的抗菌藥物 通常采用 內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類或氟奎諾酮類聯(lián)合用藥 且以足量 連續(xù)靜脈滴注為宜 二重感染 大量使用廣譜抗生素后 體內(nèi)菌群失衡 厭氧菌和或真菌繁殖造成二重感染 如抗生素相關(guān)性腸炎 各種真菌感染 二重感染發(fā)生率增加的原因 免疫缺陷 慢性疾病 未控制的糖尿病 自身免疫病 AIDS等 器官移植 細(xì)胞毒類藥物或免疫抑制劑 侵襲途徑 各類留置導(dǎo)管 其他侵入性診療手段 腸道微環(huán)境改變 廣譜抗生素 腸粘膜屏障機(jī)理破壞 診斷較難 如某醫(yī)院1953 1993年尸體解剖證明患有二重感染的85例 生前獲臨床診斷的僅5例 占5 9 原因 隱襲起病 缺乏特征性臨床表現(xiàn) 試驗(yàn)診斷方法尚不完善 至今尚無統(tǒng)一的深部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) 總結(jié) 合理用藥基本原則 熟悉藥物特性 抗菌特性 藥動(dòng)學(xué)特性 不良反應(yīng)等 了解患者狀況 生理特點(diǎn) 肝腎功能 免疫狀態(tài) 及早確立致病原避免濫用 預(yù)防用藥 局部用藥 病毒感染 聯(lián)合用藥 總結(jié) 合理用藥基本原則 根據(jù)病原學(xué)檢查依據(jù)及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)選用抗菌藥物按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥綜合患者病情 病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂抗菌藥物治療方案 品種 劑量 給藥途徑 給藥次數(shù) 療程 聯(lián)合用藥 THANKYOU