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老年糖尿病藥物治療進(jìn)展 第一節(jié)概述 第二節(jié)口服降血糖藥 第三節(jié)胰島素與胰島素類似物 第四節(jié)降血糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用 第五節(jié)結(jié)語 第一節(jié)概述一 老年糖尿病的發(fā)病現(xiàn)狀二 老年糖尿病的特征三 降血糖藥的治療策略 一 老年糖尿病的發(fā)病現(xiàn)狀 老年DM是指年齡在60歲以上的糖尿病患者 其中一部分病人是在60歲以后發(fā)病的 另一部分是在60歲以前發(fā)病 以后進(jìn)入該年齡組的患者 在美國 1997年65歲以上的老年人中 糖尿病發(fā)病率為18 4 值得注意的是 在老年人群中還有許多人血糖水平未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 但血糖水平已顯著超過正常人 這就是糖耐量減低 impairedglucosetolerance IGT 在美國這部分人加上糖尿病患者幾乎占美國老年人的40 我國一些城市據(jù)估計60歲以上人群中糖尿病患病率超過10 并有近10 老年人IGT 2型糖尿病 type2diabetesmellitus T2DM 約占糖尿病人群的90 以上 而將近半數(shù)的T2DM是65歲以上的老年人 二 老年糖尿病的特征 老年T2DM的治療目的是血糖水平得到最佳控制 避免低血糖的危險發(fā)生 防止高血糖未能控制而產(chǎn)生的急性并發(fā)癥和阻止或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的進(jìn)程 英國前瞻性糖尿病研究 UKPDS 發(fā)現(xiàn) 對T2DM用磺酰脲類 甲福明或胰島素 insulin Ins 強(qiáng)化血糖控制 能使與DM有關(guān)的并發(fā)癥減少12 特別是眼 腎和神經(jīng)微血管并發(fā)癥減少25 大血管的并發(fā)癥也趨于減少 然而用磺酰脲類或Ins強(qiáng)化血糖控制 低血糖的風(fēng)險較常規(guī)治療高 老年DM特點 老年DM患病率高 臨床表現(xiàn)不典型 缺乏明顯三多一少癥狀 常以某些糖尿病并發(fā)癥來就診 老年DM特點 老年DM患者并發(fā)癥多 如急性并發(fā)癥中的酮癥酸中毒和高滲性非酮癥性昏迷以及慢性并發(fā)癥中的心 腦血管病等 病情重 病死率較高 老年DM特點 老年DM患者對治療的順應(yīng)性差 易致低血糖 治療時應(yīng)注意 在選擇降糖藥時 應(yīng)考慮老年DM者隨年齡的增長 腎臟與肝臟功能逐步減退 藥物的代謝與排泄減慢 治療時應(yīng)注意 其次給老年DM患者使用多種降糖藥物 有可能產(chǎn)生藥物相互作用 改變藥物的代謝動力學(xué) 影響藥物的作用 治療時應(yīng)注意 老年DM常有一種或多種伴隨疾病 如冠心病 高脂血癥和高血壓等 對這些疾病的治療可能對血糖控制產(chǎn)生不利影響 美國糖尿病協(xié)會推薦老年DM治療的目標(biāo)是餐前血糖為4 4 6 7mmol L 睡眠時的血糖為5 6 7 8mmol L 糖化血紅蛋白 HbA1C 7 然而這些目標(biāo)要根據(jù)老年DM患者的特殊情況應(yīng)人而異 嚴(yán)格的血糖控制常常會引起老年DM低血糖 導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果 因此 對老年DM既要適度控制血糖 又要防止低血糖發(fā)生 鑒于老年DM的特殊性 對有肝腎功能不良 易發(fā)生低血糖癥且血糖監(jiān)測困難者的血糖控制不宜過度 一般要求空腹血糖 FBG 7mmol L 餐后血糖 PPG 10mmol L 虛弱的老年DM患者FBG不應(yīng)低于5 5mmol L 三 降血糖藥的治療策略 T2DM有三類主要的病理生理異常 Ins分泌受損 肝糖產(chǎn)生過度和骨骼肌 肝與脂肪組織產(chǎn)生Ins抵抗 治療T2DM的口服降糖藥主要通過以下幾方面發(fā)揮作用 1 增加Ins的可用性如磺酰脲類sulphonylureas與美格替奈類似物meglitinideanalogues 2 延緩胃腸道葡萄糖的吸收 如 葡萄糖苷酶抑制劑 glucosidaseinhibitors 3 抑制肝糖過度產(chǎn)生 如甲福明metformin 4 減少骨骼肌等靶器官Ins抵抗 如噻唑烷二酮類thiazolidinedione TD 第二節(jié)口服降血糖藥 雙胍類藥物 biguanides BGs 噻唑烷二酮類藥物 thiazolidinediones TDs 磺酰脲類藥物 sulphonylureas SUs 葡萄糖苷酶抑制劑 Glucosidaseinhibitors 美格替奈類似物 meglitinideanalogues 一 磺酰脲類藥物 sulphonylureas SUs SUs于20世紀(jì)50年代中期開始治療DM 1995年前 是美國唯一用于治療T2DM的口服降糖藥 盡管近年來幾類新型口服降糖藥相繼問世 但SUs仍然是最常用的口服抗DM藥 SUs通過與胰島 細(xì)胞高親和力的SU受體結(jié)合 抑制ATP敏感的鉀通道 使 細(xì)胞去極化 刺激Ins分泌 SUs通過刺激內(nèi)源性Ins釋放 長期使用可改善血糖控制 減少糖的毒性與肝糖產(chǎn)生以及增加外周組織對Ins的敏感性等發(fā)揮降血糖作用 第一代SUs如甲苯磺丁脲 tolbutamide 醋磺環(huán)己脲 acetohexamide 妥拉磺脲 tolaxamide 氯磺丙脲 chlorpropramide 等因不良反應(yīng)多目前在美國已基本不用 較常用第二代SUs藥物有格列本脲 glyburide 格列吡嗪 glipizide 格列波脲 glibornuride 和格列喹酮 Gliquidone 對老年DM患者 SUs開始用低劑量 以后逐步增加劑量 直至FBG水平 7 8mmol L HbA1c 7 8 第二代SUs降糖效價較第一代SUs強(qiáng) 因而使用小劑量 此外它們有較長的作用持續(xù)期 每天僅需給藥1 2次 第二代SUs主要在肝臟代謝失活 腎功能輕度受損的患者可考慮使用 單用SU類藥物如達(dá)不到血糖控制目標(biāo) SU類藥常需要增加到最大推薦劑量 若達(dá)到最大推薦劑量仍未取得進(jìn)一步的降糖效果 此時應(yīng)考慮改用其它治療方法 但一般兩種SU類藥物不宜聯(lián)合使用 SU類最常見的不良反應(yīng)是低血糖 老年DM者 腎功能不良和SU長效制劑易致低血糖反應(yīng) 第二代中的格列本脲為長效制劑 在老年DM患者可導(dǎo)致嚴(yán)重而持久的致死性低血糖反應(yīng) 故老年DM患者應(yīng)首選短 中效的SU格列吡嗪和格列齊特 由于格列喹酮的代謝產(chǎn)物大多經(jīng)膽汁排泄 如腎功能減退時不易引起藥物蓄積 故輕中度腎功能不全者可選用 如肝腎功能中度以上受損 則盡量避免使用SUs 以減少嚴(yán)重低血糖發(fā)生 新一代SU藥物格列美脲 glimepiride 是長效制劑 與傳統(tǒng)的SUs相比 具有相同的降糖作用但I(xiàn)ns分泌較少 在量效反應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn) 格列美脲可使FPG HbA1c和2小時PPG水平顯著降低 且具有明顯的量效關(guān)系 在雙盲安慰劑控制試驗中發(fā)現(xiàn) 格列美脲一天1次與一天2次用藥 均可有效降低FPG HbA1c和PPG水平 新一代SU藥物格列美脲 最近德國大樣本前瞻性研究發(fā)現(xiàn)格列美脲嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率遠(yuǎn)低于格列本脲 另有研究發(fā)現(xiàn)格列美脲能選擇性地作用于胰島 細(xì)胞的鉀泵上 從而使非胰腺作用降至最小 鑒于格列美脲具有選擇性 效能高 用量少 給藥方便和低血糖風(fēng)險小等特點 對老年T2DM患者較有益 SUs治療的頭5年療效最好 以后將近50 的SUs使用者會產(chǎn)生繼發(fā)性失效 secodaryfailure 其中以體重偏高者易于發(fā)生 二 雙胍類藥物 biguanides BGs 甲福明降血糖和血脂的作用機(jī)理尚未闡明 其能作用于肝細(xì)胞線粒體 抑制肝糖的產(chǎn)生 增加骨骼肌和脂肪細(xì)胞內(nèi)Ins調(diào)節(jié)血糖利用 最近發(fā)現(xiàn)甲福明能增強(qiáng)一磷酸腺苷活化的蛋白激酶 2的活性 從而加快血糖的處置和增加肌糖元的濃度 引起血糖下降 甲福明使肝糖產(chǎn)生減少主要是能減少肝糖元異生而不是減少糖元分解 這與甲福明具有抗脂肪分解作用 導(dǎo)致血漿游離脂肪酸濃度下降 使糖元異生的原料減少有關(guān) 甲福明單獨(dú)使用時降糖作用弱于SU類 其對內(nèi)源性Ins的分泌無直接作用 故其單獨(dú)使用不會產(chǎn)生低血糖反應(yīng) 與Ins SU類 美格替奈類似物和噻唑烷二酮類不同 甲福明在引起血糖下降時 可使患者體重輕度下降 或保持不變 這可能部分與其胃腸道副作用如食欲下降有關(guān) 在用格列本脲或甲福明的研究中發(fā)現(xiàn) 兩藥都能使血糖控制 且甲福明既不引起體重增加也不導(dǎo)致高胰島素血癥 將格列本脲與甲福明做成的合劑Glucovance可以作為T2DM患者的初次治療用藥以及單用SU類或甲福明無效時的二線用藥 對以前已用過格列本脲或甲福明的患者 Glucovance的開始用量不宜超過格列本脲或甲福明各自的單用劑量 不良反應(yīng) 甲福明最嚴(yán)重的不良反應(yīng)仍然是乳酸性酸中毒 有報告稱甲福明引起乳酸性酸中毒的發(fā)生率為十萬分之九 因此有肝腎疾病 心血管功能衰竭 呼吸功能不足或缺氧 嚴(yán)重感染和嗜酒者禁用甲福明 甲福明最常見的副作用是腹部不適和腹瀉 有將近5 的患者不能耐受甲福明 劑量緩慢增加或治療后幾周將減輕 有報告發(fā)現(xiàn)甲福明能引起維生素B12 VB12 缺乏 發(fā)現(xiàn)VB12內(nèi)因子復(fù)合物經(jīng)回腸吸收是鈣依賴的 補(bǔ)充鈣能防止甲福明引起VB12缺乏 甲福明對心血管疾病的保護(hù)作用 在大樣本前瞻性研究中發(fā)現(xiàn) 甲福明是唯一能減少大血管并發(fā)癥的口服降血糖藥 發(fā)現(xiàn)甲福明能減少血漿甘油三酯和LDL水平 從而減少心血管并發(fā)癥 甲福明還能改善高凝狀態(tài)和增加纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性 減少血小板粘附和聚集 這些均參與甲福明對心血管疾病的保護(hù)作用 UKPDS在另一干預(yù)試驗中發(fā)現(xiàn) 與單純飲食控制比較 如對超體重的T2DM患者一旦明確診斷 即給予甲福明治療 可減少約42 T2DM患者相關(guān)死亡的危險性 同時也可降低約32 T2DM患者微血管和大血管的并發(fā)癥 三 葡萄糖苷酶抑制劑 Glucosidaseinhibitors 降糖作用與作用機(jī)理不良反應(yīng) 降糖作用與作用機(jī)理 葡萄糖苷酶抑制劑是新一代口服抗高血糖藥 包括阿卡波糖 acarbose 米格列醇 miglitol 伏格列波糖 voglibose 等 本類藥物通過劑量依賴地競爭性抑制小腸刷狀緣 葡萄糖苷酶 使碳水化合物水解為可吸收的單糖受到抑制 延遲葡萄糖進(jìn)入血液循環(huán) 明顯降低餐后高血糖 有效治療T2DM 葡萄糖苷酶抑制劑作用不同于SUs 不刺激胰島 細(xì)胞產(chǎn)生Ins 單獨(dú)應(yīng)用時不產(chǎn)生低血糖 并通過降低餐后高血糖使機(jī)體Ins的需要量減少 從而減輕餐后高Ins血癥的有害作用 阿卡波糖單用時可使FPG減少25 30mg dL HbA1c減少0 7 1 0 PPG減少40 50mg dL 用法 阿卡波糖或米格列醇應(yīng)從小劑量 25mg 開始 每天1 2次 同時少量進(jìn)餐以減少胃腸道副作用 阿卡波糖在吃第一口飯后立即服用能有效發(fā)揮作用 在2 4周內(nèi)達(dá)到最大劑量 75 100mg 每天2 3次 在長期雙盲平行試驗中發(fā)現(xiàn) 對正在控制飲食的老年T2DM患者 給予阿卡波糖50 100mg 每日三次 經(jīng)12個月治療 能明顯減少空腹血漿葡萄糖和Ins水平 亦能減少餐后血糖 Ins和HbA1c水平 阿卡波糖還能改善IGT患者的胰島素敏感性 在隨機(jī)雙盲試驗中 用胰島素抑制試驗測定穩(wěn)態(tài)血糖來反映胰島素敏感性 發(fā)現(xiàn)阿卡波糖能顯著減少IGT患者餐后血糖與胰島素水平的增加 改善胰島素的敏感性 提示阿卡波糖能阻止IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM患者 阿卡波糖防止IGT轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM機(jī)理 通過減少高血糖的毒性 改善胰島素敏感性減少餐后高血糖 從而減少對胰島 細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)增加腸道胰高血糖素樣肽 1 GLP 1 和 細(xì)胞Ins的分泌改善肥胖患者的體重等 藥物聯(lián)用 葡萄糖苷酶抑制劑也能與Ins SUs及甲福明合用 如與SUs或Ins合用 可能發(fā)生低血糖 這時需補(bǔ)充純葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制劑與甲福明一樣 能使T2DM患者的體重減輕 這與SU 噻唑烷二酮類和Ins能引起體重增加不同 最近國際停止非胰島素依賴性糖尿病 STOP NIDDM 研究發(fā)現(xiàn) IGT患者使用阿卡波糖 平均隨訪3 3年 體重下降 由于體重減輕有益于改善血糖的控制 增加Ins的作用 改善 細(xì)胞的功能以及阻止IGT向T2DM發(fā)展 提示 葡萄糖苷酶抑制劑對體重過重的IGT患者或T2DM患者的預(yù)后有利 不良反應(yīng) 葡萄糖苷酶抑制劑最常見的副作用是腹氣脹 腹部不適和腹瀉 發(fā)生率約30 在老年DM患者更易發(fā)生 這些副作用多能忍受 與所用劑量有關(guān)且有自行緩解傾向 其發(fā)生機(jī)理是由于劑量過大時 碳水化合物在小腸上段的消化過度抑制 有較多剩余碳水化合物進(jìn)入下段小腸及結(jié)腸 細(xì)菌分解后產(chǎn)氣較多 劑量緩慢增加有助于減少胃腸道癥狀 此外經(jīng)一段時間治療后 下段小腸 葡萄糖苷酶能被誘導(dǎo) 癥狀也可減輕 四 噻唑烷二酮類藥物 thiazolidinediones TDs 噻唑烷二酮類藥物是一類具有2 4 二酮噻唑烷 thiazolidine 2 4 dione 結(jié)構(gòu)的化合物 包括羅格列酮 rosiglitazone 吡格列酮 pioglitazone 曲格列酮 troglizone 賽格列酮 ciglitazone 英格列酮 eglitazone 等 其中羅格列酮與吡格列酮已在臨床上應(yīng)用 曲格列酮因引起特發(fā)性肝細(xì)胞損傷于2000年被淘汰 本類藥物是一類新型的Ins敏感劑 sensitizers 能明顯改善T2DM患者的胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂 對T2DM及心血管并發(fā)癥產(chǎn)生顯著療效 一 作用機(jī)理 TDs能競爭性地結(jié)合并活化過氧化物 增殖體活化受體 peroxisomeproliferator activatedreceptor PPAR 該受體是與Ins反應(yīng)基因的表達(dá)及調(diào)節(jié)有關(guān) 并參與代謝調(diào)節(jié)的核受體超家屬中一員 PPAR 活化后能調(diào)節(jié)Ins反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄 改善Ins敏感性和Ins抵抗 1 直接刺激Ins調(diào)節(jié)的心肌 骨骼肌 脂肪組織糖攝取和糖的處置 促進(jìn)糖的轉(zhuǎn)運(yùn) 減少肝臟糖的產(chǎn)生 增加糖元合成和糖的氧化 改善Ins敏感性和Ins抵抗機(jī)理 2 激活的PPAR 與幾種核蛋白形成雜化二聚體 促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化 產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞 并使其從內(nèi)臟遷移到對Ins更敏感的皮下脂肪組織 從而改善Ins的敏感性 3 腫瘤壞死因子 TNF 脂聯(lián)素 adiponectin 瘦素 leptin 抵抗素 resistin 等脂肪組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子可能是引起全身性Ins抵抗及 細(xì)胞分泌功能障礙的原因 本類藥物明顯減少這些基因的表達(dá) 可改善Ins抵抗及 細(xì)胞功能 4 增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1和4 GLUT1和GLUT4 基因的表達(dá) 增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn) 5 PPAR 在脂肪組織的表達(dá)遠(yuǎn)大于肌肉組織與肝臟 TDs引起的游離脂肪酸代謝改變現(xiàn)認(rèn)為是肝臟和骨骼肌Ins信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵 在T2DM患者血漿游離脂肪酸常升高 引起Ins抵抗 抑制肌肉對糖的處置 增加肝糖的產(chǎn)生 TDs通過恢復(fù)Ins對脂肪組織分解的抑制 減少循環(huán)中游離脂肪酸 從而減少Ins抵抗 6 TDs能增加Ins受體的數(shù)量 阻止或逆轉(zhuǎn)高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性作用 促進(jìn)Ins受體底物 1的磷酸化 從而增強(qiáng)Ins信號傳遞 二 降糖作用 羅格列酮和吡格列酮單用可使T2DM患者的FPG水平平均下降25 60mg dL HbA1c下降0 6 1 9 在大于65歲老年T2DM組與小于65歲T2DM組的比較研究中 羅格列酮產(chǎn)生類似的FPG和HbA1c下降 用正常血糖鉗夾法測定Ins敏感性 發(fā)現(xiàn)羅格列酮可使Ins敏感性增加91 在另一雙盲安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn) 羅格列酮 8mg 天 使用26周后 使Ins敏感性增加32 以空腹血糖和Ins水平計算胰島 細(xì)胞功能及Ins抵抗的動態(tài)模型研究表明 單用羅格列酮 4 8mg 天 可使Ins抵抗較治療前下降16 25 細(xì)胞功能增加50 65 TDs能與SUs 甲福明和Ins合用 在用SU類藥物的基礎(chǔ)上加用羅格列酮可使HbA1c進(jìn)一步下降 對使用最大劑量甲福明仍控制不佳的T2DM患者加用羅格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制 在口服降糖藥無效而改用Ins仍控制欠佳的患者中加用羅格列酮可明顯減少每日Ins用量 使血糖和HbA1c維持于理想水平 TDs理論上也能與美格替奈類或 葡萄糖苷酶抑制劑合用 但由于資料有限 尚未被美國FDA接受 在T2DMIns抵抗主要的脂質(zhì)異常表現(xiàn)為甘油三酯 游離脂肪酸升高 高密度脂蛋白 HDL 降低 低密度脂蛋白 LDL 成分改變 羅格列酮與吡格列酮對血脂的影響不全相同 兩者雖都可降低血甘油三酯與游離脂肪酸 升高HDL 但羅格列酮可增加LDL的濃度而吡格列酮不影響LDL濃度 故如有脂質(zhì)異常的糖尿病人可優(yōu)先考慮用吡格列酮 TDs通過抑制血小板內(nèi)磷酸肌醇信號通路而明顯降低二磷酸腺苷 膠原蛋白和血栓誘導(dǎo)的最大血小板聚集反應(yīng) 并通過抑制內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和增生而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用 保護(hù)血管 還可使收縮壓 舒張壓下降 減少T2DM心血管并發(fā)癥 TDs還可明顯減輕腎小球的病理改變 從而延緩蛋白尿的發(fā)生 三 適應(yīng)證與用法 有空腹血漿Ins或C肽水平升高 肥胖 Ins抵抗 多囊卵巢癥 腎功不良 雖正用SUs但FPG或PPG升高的T2DM患者可考慮用TDs 羅格列酮的開始劑量為每天口服4mg 可一次服或分兩次服 如治療12周后效果不滿意 可增加到每天8mg 吡格列酮開始劑量為每天一次口服15mg或30mg 如效果不滿意 可增加到最大劑量每天一次口服45mg 如單用TDs類效果不理想 可考慮采用結(jié)合療法 此外大約有20 的病人由于內(nèi)源性Ins水平低下 TDs不能產(chǎn)生降糖作用 四 不良反應(yīng) 水腫 本類藥物能使患者的血漿容量增加6 7 吡格列酮或羅格列酮單用約有5 的患者產(chǎn)生水腫 如吡格列酮與Ins合用 約有15 的病人產(chǎn)生水腫 老年DM患者更易發(fā)生 水腫可能與TDs增加血管內(nèi)皮生長因子 促進(jìn)毛細(xì)血管的通透性有關(guān) 由于血漿容量增加 使血紅蛋白與血細(xì)胞比容下降 TDs引起的體重增加可能與藥物改善FPG 增加Ins的敏感性的同時促進(jìn)皮下脂肪分化 使皮下脂肪增加有關(guān) 也可能與藥物減少尿糖的排出 減少能量的丟失有關(guān) 部分與體液潴留有關(guān) TDs最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝毒性 已知曲格列酮有明顯的肝毒性 可使少數(shù)患者出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡 故被FDA淘汰 在安慰劑控制試驗中 有0 2 服羅格列酮的患者和0 26 服吡格列酮的患者出現(xiàn)可逆性的血清ALT升高 雖然發(fā)生率與安慰劑組相似 但仍應(yīng)重視 建議服藥期間定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測 五 美格替奈類似物 meglitinideanalogues 本類藥物包括瑞格列奈 repaglinide 和那格列奈 nateglinide 前者為苯甲酸衍生物 后者為苯丙氨酸衍生物 這類藥物稱為非磺酰脲類Ins分泌促進(jìn)劑 又被稱為餐時血糖調(diào)節(jié)劑 prandialglucoseregulator 一 作用機(jī)理 其作用機(jī)理是通過與胰島 細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合 使胰島 細(xì)胞膜上ATP敏感的K 通道關(guān)閉 抑制K 從 細(xì)胞外流 使細(xì)胞膜去極化 進(jìn)而電壓依賴的Ca2 通道開放 使細(xì)胞外Ca2 內(nèi)流增加 促使儲存的Ins釋放 瑞格列奈與那格列奈口服后吸收快 約15 30分鐘吸收入血 平均半衰期為1小時 當(dāng)兩藥單獨(dú)使用時 對FPG和HbA1c的減少類似SU類藥物的作用 并可產(chǎn)生明顯的PPG的下降 二 瑞格列萘的降糖作用 對經(jīng)飲食或運(yùn)動療法未能控制血糖的T2DM患者可給予瑞格列奈 T2DM患者使用瑞格列奈無固定的用藥劑量 常在推薦劑量范圍內(nèi)逐漸增加劑量以達(dá)到最佳血糖控制 并對FBG和PPG定期監(jiān)測 以決定最小有效劑量和瑞格列奈療法的效果 此外測定HbA1c水平也是觀察瑞格列奈長期療效的有效方法 瑞格列奈開始推薦劑量是餐前口服0 5mg 如病人由口服其它降糖藥改用瑞格列奈 開始劑量宜稍大些 如歐洲常為1mg 美國常用1 2mg 在美國如患者的HbA1c 8 則開始的推薦劑量為1或2mg 推薦的最大單次劑量為4mg 最大每日用量為16mg 瑞格列奈每餐前給予一次劑量 如患者少進(jìn)一次餐或多進(jìn)一次餐 則相應(yīng)少用或多用藥一次 如患者單用甲福明或瑞格列奈未能滿意控制血糖時 可將瑞格列奈與甲福明合用 這時的開始劑量與劑量的調(diào)正與單用瑞格列奈相同 三 瑞格列奈的禁忌證 瑞格列奈的禁忌證包括1型DM 糖尿病酮癥酸中毒和對藥物高度敏感者 由于對兒童 孕婦和哺乳期婦女缺乏安全性資料 故歐洲對這些患者禁用 由于瑞格列奈主要經(jīng)肝臟代謝 且很少形成活性代謝產(chǎn)物 對腎功能不良的患者瑞格列奈使用的開始劑量不需要調(diào)正 但隨后的劑量增加則應(yīng)謹(jǐn)慎 對肝功能不良的患者應(yīng)慎用瑞格列奈 調(diào)正劑量的間期應(yīng)延長 如肝功能嚴(yán)重受損則禁用 在臨床研究中發(fā)現(xiàn)65歲以上老年T2DM與年輕患者使用瑞格列奈后低血糖的發(fā)生率相似 雖然某些老年病人可能對瑞格列奈敏感性高 但在美國對65歲以上的老年T2DM使用瑞格列奈并未限制 而在歐洲由于臨床資料缺乏 對75歲以上老年T2DM患者不考慮使用瑞格列奈 四 藥物相互作用 由于瑞格列奈主要在肝臟經(jīng)CYP3A4酶系代謝 故具有誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450CYP3A4酶系統(tǒng)活性的藥物皆可能與瑞格列奈產(chǎn)生藥物相互作用 如咪唑類抗真菌藥酮康唑 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 類固醇及環(huán)胞素 因抑制細(xì)胞色素P450CYP3A4酶的活性 而延緩瑞格列奈的消除 而增強(qiáng)療效 曲格列酮 利福平 卡馬西平及巴比妥類藥物因能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450CYP3A4酶活性 則可加速瑞格列奈代謝 縮短其作用時間 降低療效 研究表明 茶堿在肝臟代謝主要依賴細(xì)胞色素P450CYP1A2酶 極少依賴CYP3A4和CYP2E1酶 因而瑞格列奈不影響茶堿的藥代動力學(xué) 西米替丁亦較少影響細(xì)胞色素P450CYP3A4酶 同時服用西米替丁 也不影響瑞格列奈的藥動學(xué) 五 那格列奈的作用特點 那格列奈是繼瑞格列奈之后的第2個餐時血糖調(diào)節(jié)劑 2000年12月被FDA批準(zhǔn)上市 研究顯示那格列奈關(guān)閉胰島 細(xì)胞ATP依賴的K 通道的速度及此通道恢復(fù)的速度均比瑞格列奈快 且其作用更依賴周圍組織糖的濃度 因而那格列奈比瑞格列奈能更快地分泌Ins 其作用時間也更短 增加餐后早期Ins分泌而不引起持久的低血糖 服用那格列奈后15min就可產(chǎn)生促Ins分泌效應(yīng) 一般服藥后0 5 1 9h可達(dá)血藥峰值 促Ins分泌效應(yīng)的持續(xù)約4h 那格列奈對空腹?fàn)顟B(tài)下的T2DM患者很少產(chǎn)生Ins分泌 而進(jìn)餐前10min用藥者 則能產(chǎn)生快速與短暫的Ins分泌 當(dāng)那格列奈的劑量在60mg 240mg時 這種作用性質(zhì)保持不變 在進(jìn)餐前后服用那格列奈降低血糖的研究中發(fā)現(xiàn) 餐前10分鐘服藥的降糖作用比餐后10分用藥更強(qiáng) 那格列奈主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C9及CYP3A4的途徑代謝 大部分從糞便排泄 少部分從尿中排泄 這種消除方式對老年及腎功不良的T2DM患者有利 那格列奈的消除半衰期約為1 8h 因其半衰期短 尚無藥物在體內(nèi)蓄積的報道 那格列奈對T2DM患者的療效明顯 患者對其易于耐受 常見的不良反應(yīng)有惡心 腹痛與腹瀉等胃腸道反應(yīng) 頭痛 眩暈及輕度興奮等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等 單用那格列奈引起低血糖的發(fā)生率較低 提示那格列奈較適用于老年或易于發(fā)生低血糖的T2DM患者 由于那格列奈用于臨床時間較短 在安全性方面特別對老年T2DM尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng) 缺乏藥物相互作用的報道 故對其安全性 療效及防治嚴(yán)重并發(fā)癥等方面需進(jìn)行深入研究 第三節(jié)胰島素與胰島素類似物 一 老年糖尿病使用Ins的合理性 二 可供選用的Ins制劑 三 用法 一 老年糖尿病使用Ins的合理性 以往對T2DM患者使用Ins較保守 僅用于重型 伴有重度感染 消耗性疾病 高熱 妊娠 創(chuàng)傷等嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥以及手術(shù)等應(yīng)激情況下發(fā)病初期的T2DM患者應(yīng)用口服降糖藥后 血糖能得到有效控制 但在10年后 只有約50 的患者血糖控制仍能滿意 另一些血糖控制不佳者則需用Ins臨床研究表明 T2DM患者用SU類藥物治療失敗后合理使用Ins 血糖能得到有效控制 肥胖的T2DM患者用外源性Ins強(qiáng)化治療 能使HbA1c水平達(dá)到正常 甘油三酯減少60 T2DM患者使用口服降糖藥未能達(dá)到合適的血糖水平 宜盡早單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用Ins 這有利于降低高血糖與高血脂的毒性反應(yīng) 減少對胰腺 細(xì)胞的刺激 防止其功能衰竭 改善Ins的敏感性 并減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生 老年DM患者除1型DM病人應(yīng)使用Ins治療外 以下老年T2DM患者也因考慮使用人Ins或Ins類似物 患者口服降糖藥已增至最大 但仍不能達(dá)到老年人血糖控制目標(biāo) 對這類病人 可先試用人Ins6 12周 以觀察Ins改善血糖的療效 同時觀察患者及家屬應(yīng)用Ins的能力和低血糖發(fā)生情況 經(jīng)試用 若病人拒絕用Ins治療 再回到口服降糖藥治療時可能療效有所改善 必要時以后還可再用Ins 人Ins間斷使用產(chǎn)生抗體的機(jī)會較少發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者 如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷 合并重度感染 手術(shù) 消耗性疾病創(chuàng)傷等慢性并發(fā)癥中 腎損害導(dǎo)致較多蛋白尿 眼底病變 肌萎縮及周圍神經(jīng)病變等是長期高血糖的后果 可依據(jù)高血糖情況和HbA1c水平來考慮使用Ins 二 可供選用的Ins制劑 對老年DM患者可考慮使用的Ins制劑有 正規(guī)Ins 速效Ins類似物 lispro與aspart 中效Ins NPH和lente 長效Ins類似物 glargine 速效類的lispro 速效類的lispro又稱Humalog lispro是lysine和proline的縮合詞 是將人Ins的B鏈的第28位脯氨酸與第29位的賴氨酸互換而成的類似物 這種改變使Ins的自我聚合特性發(fā)生改變 注射后能較快分解 起效快 作用消失迅速 藥動學(xué)研究表明 皮下注射后15min起效 1h達(dá)作用高峰時間 作用維持2 4h 臨床研究表明 與正規(guī)Ins相比 能更好地控制餐后血糖濃度 低血糖風(fēng)險更低 有研究顯示 使用持續(xù)皮下Ins輸注 CS 方案的患者用lispro比正規(guī)Ins能更好控制PPG和HbA1c lispro的劑量 毒副作用 藥物的相互作用及免疫原性等與正規(guī)Ins相似 由于靈活的注射時間和較少的低血糖反應(yīng) lispro對提高DM患者的生活質(zhì)量較有意義 Aspart Aspart是另一種速效Ins類似物 aspart是aspartate的縮寫 它是B鏈28位的脯氨酸被天冬氨酸所替代的類似物 這一變化旨在通過引進(jìn)電荷排斥來阻止Ins單體或二聚體自我聚合 Aspart可在10 20min迅速起效 45min達(dá)峰值lispro和aspart已分別于1996年和1999年批準(zhǔn)上市 速效Ins類似物與正規(guī)Ins相比較的優(yōu)點 速效Ins類似物進(jìn)餐前即刻注射 其控制PPG的效果好于餐前30分鐘注射正規(guī)Ins 如進(jìn)餐已開始15分鐘 注射速效Ins類似物的降糖效果也與餐前30分鐘使用正規(guī)Ins相當(dāng) 速效Ins類似物在所注射的部位較穩(wěn)定 個體差異較小 易于調(diào)整用量 因速效Ins類似物藥代動力學(xué)的特點 如患者在餐后1 2小時內(nèi)運(yùn)動宜適當(dāng)減少餐前速效Ins類似物的用量 如患者擬餐后3 5小時運(yùn)動 則可稍減少或不減少速效Ins類似物的用量 如病人喜歡食零食 可注射小劑量的速效Ins類似物嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率較正規(guī)Ins為少 Glargine Glargine是通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)的長效Ins類似物 glargine是glycine和arginine的縮合詞 其與人Ins結(jié)構(gòu)不同之處在于 A鏈的第21位天冬氨酸換成甘氨酸和B鏈的羧基端連接兩個精氨酸 這樣的結(jié)構(gòu)使之在弱酸 pH4 0 環(huán)境下可溶 而注射到皮下生理pH條件下 形成沉淀 從而延緩吸收藥動學(xué)研究結(jié)果表明 皮下注射后吸收緩慢 持續(xù)達(dá)24h 不同部位吸收恒定 作用平穩(wěn) 無明顯的血藥高峰 臨床研究證實 由glargine控制血糖引起的夜間癥狀性低血糖發(fā)生率較應(yīng)用NPH者的發(fā)生率明顯低 glargine適合基礎(chǔ)Ins水平低的患者的替代治療 glargine與餐前速效Ins制劑聯(lián)合使用能更好地模似生理狀態(tài)下Ins水平的變化 glargine每天給藥1次 易被老年患者接受 glargine如和口服降血糖藥聯(lián)合使用 對老年DM病人可能產(chǎn)生有益作用 由于glargine不能與其他的Ins制劑混合 故使用時需分別注射glargine已于2001年通過FDA的認(rèn)證 人Ins類似物預(yù)混制劑 LP NPL 人Ins類似物預(yù)混制劑 LP NPL 是lispro與中性魚精蛋白Lispro NeutralProtamineLispro NPL 的混合制劑 NPL是Lispro的中效制劑 其特性與中性魚精蛋白鋅Ins NeutralProtamineHagedom NPH 相似 對64例T2DM患者分為使用LP NPL和HR regularhumaninsulin NPH兩組的研究中發(fā)現(xiàn) 兩組Ins的用量相似 但LP NPL組能更好地控制血糖而不增加低血糖風(fēng)險 Lispro與NPL按不同比例制成的預(yù)混制劑有HumalogMix25 Lispro25 NPL75 和HumalogMix50 Lispro50 NPL50 一些研究將該兩種制劑與人Ins70 30預(yù)混制劑比較 結(jié)果顯示兩類預(yù)混制劑24h血糖控制水平相似 但前者餐后血糖控制更理想 低血糖風(fēng)險降低 且早晚餐前即刻注射更方便 三 用法 當(dāng)T2DM患者用幾種口服降糖藥聯(lián)合治療未能控制血糖時 可采取白天口服降血糖藥單用或合用 夜晚臨睡前再注射Ins的方法 如患者用的口服降糖藥是SU類藥物 這便稱作睡前Ins白天SU療法 BIDS 當(dāng)晚間使用Ins不能將FPG很好控制在有效范圍內(nèi)時 白天使用的口服降血糖療法將被多次注射Ins療法所代替 T2DM患者最常用的Ins制劑為預(yù)混制劑 可分別于早餐前和晚餐前注射短效與中長效類Ins的預(yù)混制劑 雖然含正規(guī)Ins的預(yù)混制劑與含lispro的預(yù)混制劑對HbA1c的影響無差別 但含lispro的預(yù)混制劑比含正規(guī)Ins的預(yù)混制劑降低PPG水平更有效 此外考慮到老年患者自我保健能力較差 自己配置混合Ins易有差錯 故最好選用單一劑型由于老年DM患者肝腎功能降低會影響Ins的降解與清除 可能產(chǎn)生Ins蓄積而導(dǎo)致低血糖的發(fā)生 故老年DM患者選擇Ins治療方案時 首選低血糖發(fā)生風(fēng)險小的方案 寧可血糖控制水平為中等好 無論何種制劑均需從小劑量開始 逐步增加 第四節(jié)降血糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用 近年許多臨床資料顯示T2DM患者長期單用一種口服降糖藥有可能導(dǎo)致降糖作用的失敗 并認(rèn)識到餐時血糖調(diào)節(jié)的重要性以及PPG升高對血管并發(fā)癥的作用 如單一治療難以達(dá)到長期控制血糖目的時 必須多種藥物聯(lián)合使用 見圖 目前臨床使用的口服降糖藥的種類較多 各自的降血糖機(jī)理不相同 如能合理地使用可以取長補(bǔ)短 減少單一藥物應(yīng)用的劑量 推遲患者需要多次注射Ins的時間 有利于患者控制高血糖 降低藥物的不良反應(yīng) 并使口服降糖藥常見的繼發(fā)性失效發(fā)生率下降 有助于預(yù)防血管并發(fā)癥 聯(lián)合應(yīng)用 1 口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用最多的是SU類合用甲福明 英國UKPDS的研究表明 SU類藥物與甲福明聯(lián)用3年 使T2DM患者的HbA1c低于7 的比例明顯較單用SU類高 但這兩類藥物合用會增加低血糖的危險 應(yīng)全面考慮兩種藥物的副作用 先以小劑量開始 以后根據(jù)需要逐步增加劑量 治療開始時因血糖水平較高 可能需1 2周才達(dá)滿意效果 此外由于這兩類藥物大部分都由腎臟排泄 合用后有增加腎損害的可能 故老年DM患者需注意 2 葡萄糖苷酶抑制劑與SU類藥物 甲福明合用也較普遍 葡萄糖苷酶抑制劑降低FPG作用不如SU類和甲福明 減少PPG的作用優(yōu)于后兩藥 葡萄糖苷酶抑制劑與SU類合用在改善T2DM患者FPG和PPG方面的互補(bǔ)作用已被證實 并發(fā)現(xiàn) 葡萄糖苷酶抑制劑可提高外周組織對Ins敏感性 這可能有助于SU類的降糖作用 單用甲福明治療每年約有5 10 的T2DM患者產(chǎn)生繼發(fā)性失效 與阿卡波糖合用后 能降低HbA1c FPG PPG以及血漿Ins的水平 但合用后少數(shù)病人因胃腸道反應(yīng)而不得不停藥 第二代 葡萄糖苷酶抑制劑米格列醇顯示同樣的效應(yīng) 聯(lián)合應(yīng)用 聯(lián)合應(yīng)用 3 近年報道 甲福明 SU類分別與Ins增敏劑合用也收到較好的抗DM的效果 發(fā)現(xiàn)羅格列酮與甲福明合用 對血糖的調(diào)節(jié) Ins的敏感性和 細(xì)胞功能的影響都較單用甲福明為優(yōu) 平均HbA1c濃度明顯下降 吡格列酮與甲福明或SU類藥物合用 能明顯改善HbA1c和FPG濃度 并對血清脂質(zhì)濃度產(chǎn)生有益的影響 4 口服降糖藥特別是SU類或甲福明與Ins合用的療效已得到證實 對那些用SU類藥產(chǎn)生繼發(fā)性失效的患者加用小劑量Ins治療能使許多病人血糖在相當(dāng)長時間內(nèi)得到控制 同時減少體重增加 并推遲T2DM患者需要多次注射Ins的時間 有資料發(fā)現(xiàn) 長期臨睡前注射中效Ins與甲福明合用比臨睡前注射中效Ins與SU類合用能較好的控制血糖 防止體重增加且低血糖發(fā)生少 并使肥胖患者Ins的需要量減少 三餐前使用正規(guī)Ins的患者 餐后血糖仍未能控制 加用阿卡波糖后 血糖能明顯下降 有的病人甚至可減少Ins的用量 聯(lián)合應(yīng)用 5 晚近非SU類Ins分泌促進(jìn)劑瑞格列萘或那格列萘加用甲福明 羅格列酮或Ins治療T2DM的結(jié)果表明 聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低患者的HbA1c FBG和PPG水平 而同樣降低PPG的那格列萘與阿卡波糖聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究正在進(jìn)行中 瑞格列萘與伏格列波糖聯(lián)合使用的臨床研究已在計劃中 由于瑞格列萘或那格列萘促進(jìn)Ins釋放作用的產(chǎn)生及終止都快 而SU類藥物促進(jìn)Ins分泌的作用持久 故兩類藥物不宜聯(lián)合使用 聯(lián)合應(yīng)用 嚴(yán)重的高血糖酮癥1型糖尿病 血糖控制目標(biāo)未達(dá)到 血糖控制目標(biāo)未達(dá)到 血糖控制目標(biāo)未達(dá)到 老年2型糖尿病 第五節(jié)結(jié)語 老年DM患者的治療目的是通過調(diào)整飲食 運(yùn)動 口服降糖藥或Ins的單用與合用 使血糖得到滿意的控制 然而與年齡有關(guān)的生理改變 預(yù)期壽命 并發(fā)癥等可能會影響老年T2DM治療藥物的選用 在藥物治療期間老年人易產(chǎn)生低血糖及其引起其它伴隨癥狀的危險 因此對老年DM患者選擇藥物療法必須考慮與年齡相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)的改變 副作用以及與治療糖尿病伴隨疾病藥物的相互作用 在口服降糖藥中 低劑量的SU類藥物仍然是治療的基礎(chǔ) 可單用或與Ins增敏劑 其它降血糖藥合用 治療老年DM方案應(yīng)根據(jù)血糖控制的目標(biāo)逐步深入 適當(dāng)?shù)臅r候 應(yīng)盡早將口服降糖藥與Ins制劑合并使用 隨著人們對DM本質(zhì)的認(rèn)識不斷深入 新的作用機(jī)理的抗DM藥物將會不斷出現(xiàn) 也會探索出更為合理 安全有效的抗DM藥聯(lián)合使用方案 將低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率降到最低 更有效控制老年DM患者的血糖 減少血管并發(fā)癥 提高老年DM患者的生活質(zhì)量