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糖尿病藥物的分類 按作用機制分類 常用口服抗糖尿病藥物的分類 1 促進胰島 細胞分泌胰島素的制劑 磺脲類降糖藥 SUs 餐時血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈 那格列奈 2 促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物 雙胍類 二甲雙胍 3 抑制腸道葡萄糖吸收的藥物 糖苷酶抑制劑 4 胰島素增敏劑 TZDs 噻唑烷二酮類 雙胍類 1 1 胰島素促泌劑 通過作用于胰島 細胞膜受體 促使胰島素釋放 從而產(chǎn)生降糖效果 SUs SU 是治療 T2DM 的主要藥物之一 餐時血糖調(diào)節(jié)劑 新型降糖藥 那格列奈 瑞格列奈 1 1 1 磺脲類藥物的降糖機制 胰腺內(nèi)作用機制 促使 細胞 ATP 敏感的鉀離子通道關閉 刺激胰腺 細胞釋放胰島素 胰腺外作用機制 增加外周葡萄糖利用 第 1 2 代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善 第三代亞莫利可增加胰島 素敏感性 1 1 2 磺脲類藥物適應癥 可作為非肥胖 2 型糖尿病的一線用藥 首選 老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類 如格列吡嗪 格列喹酮 輕 中度腎功能不全患者可選用格列喹酮 病程較長 空腹血糖較高的 2 型糖尿病患者可選用中 長效類藥物 如格列本脲 格列美脲 格列齊特 格列吡嗪控釋片 FPG 13 9mmol L 有較好的胰島功能 新診斷糖尿病 胰島細胞抗體 ICA 或谷氨酸脫羧酶抗 體 GADA 陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好 1 1 3 禁忌癥 1 型糖尿病患者 妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病 2 型糖尿病患者有嚴重肝腎功能異常者 對磺脲類降糖藥物過敏者 在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時 或并有嚴重慢性合并癥者 在有應激情況下 如有嚴重創(chuàng)傷 大手術(shù) 嚴重感染等 1 1 4 副作用 低血糖 主要因素有高齡 飲酒 肝 腎疾病 多種藥物相互作用 體重增加 其他不良反應 惡心 嘔吐 膽汁淤積性黃疸 肝功能異常 白細胞減少 粒細胞缺乏 貧血 血小板減少 皮疹 對心血管系統(tǒng)的影響 影響缺血預適應 1 2 餐時血糖調(diào)節(jié)劑 Repaglinide 瑞格列奈 Nateglinide 那格列奈 1 2 1 適應癥 正常體重 2 型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者 不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者 不能固定進食時間的患者 進餐服藥 不進餐不服藥 1 2 2 副作用 耐受性良好 對血脂代謝無不良影響 僅少數(shù)患者有輕度的副作用 頭昏 頭痛 上呼吸道感染 乏力 震顫 食欲增加 低血 糖 可增加體重 低血糖發(fā)生率較 SU 低 且多在白天發(fā)生 而 SU 則趨于晚上發(fā)生 2 抑制肝葡萄糖生成的藥物 雙胍類藥物 2 1 作用機制 抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制 是改善肝臟對胰島素的 抵抗 抑制糖異生的結(jié)果 改善周圍組織 骨骼肌 脂肪組織 對胰島素的敏感性 增加對葡萄糖的攝取和利用 減輕體重 可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量 主要是抑制食欲 減少能量攝取的結(jié)果 其他 增加腸道利用葡萄糖 抑制脂肪酸氧化 延緩葡萄糖的吸收 改善血脂異常 2 2 適應癥 2 型糖尿病病人一線用藥 肥胖者首選 對糖耐量異常病人非常有效 有預防作用 在非肥胖型 2 型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強降糖效應 1 型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用 可加強胰島素作用 減少胰島素劑量 在不穩(wěn)定型 脆型 糖尿病患者中應用 可使血糖波動性下降 有利于血糖的控制 2 3 二甲雙胍禁忌癥 糖尿病酮癥酸中毒 需用胰島素治療 嚴重肝病 如肝硬化 腎功能不全 慢性嚴重肺部疾病 心力衰竭 貧血 缺氧 酗酒 感染 手術(shù)等應激情況 妊娠期婦女 年齡 80 歲 進食過少的患者 有乳酸酸中毒史 明顯的視網(wǎng)膜病 由于抑制線粒體的氧化還原能力 二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者 2 4 二甲雙胍在 T2DM 治療中的作用 控制血糖 不增加體重 不產(chǎn)生低血糖 無高胰島素血癥 增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性 肝臟 降低空腹血糖 肌肉 幫助保持一整天的血糖水平 降低多種心血管危險因素 脂質(zhì)異常 血凝異常 直接血管作用 3 減少碳水化合物吸收的藥物 糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 主要抑制 淀粉酶 作用于大分子多糖的消化過程 伏格波糖 選擇性抑制雙糖水解酶 麥芽糖酶 蔗糖酶 米格列醇 同上 3 1 作用機制 可逆性 競爭性 抑制小腸上皮細胞刷狀緣的 糖苷酶 延緩其將淀粉 寡糖 雙糖分解為葡 萄糖 從而減慢葡萄糖的吸收速度 使餐后血糖高峰低平 降低餐后血糖 作用部位在小腸上段 持續(xù)約 4 6 小時 對葡萄糖的吸收過程沒有影響 對空腹血糖無直接作用 但可通過降低餐后高血糖 減輕葡萄 糖的毒性作用 改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖 3 2 適應癥 空腹血糖在 6 1 7 8 mmol L 1 餐后血糖升高為主的患者 是單獨使用 AGI 最佳適應癥 空腹 餐后血糖均升高的患者 可與其它口服降糖藥或胰島素合用 治療糖耐量異常 可延緩或減少 T2DM 的發(fā)生 3 3 副作用 常見腹脹不適 腹瀉 胃腸排氣增多等胃腸道副反應 可隨治療時間的延長而減弱 大多二周 后緩解 極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常 單獨使用 AGI 不會引起低血糖 當與其他藥物合用時出現(xiàn)低血糖 只能用葡萄糖口服或靜脈注 射 口服其它糖類或淀粉無效 不宜與助消化的淀粉酶 胰酶合用 4 胰島素增敏劑 噻唑烷二酮類 TZDs TZDs 是 80 年代初研制 統(tǒng)稱噻唑烷二酮類 或稱格列酮類 G1itazones 環(huán)格列酮 Ciglitazone 曲格列酮 Troglitazone TRG 羅格列酮 Rosiglitazone RSG 吡格列酮 Pioglitazone PIO 4 1 作用機制 降糖作用 作用于肌肉 脂肪組織的核受體 過氧化物酶體增殖物激活受體 PPAR 后 增加眾多影響糖代謝的相關基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成 最終增加胰島素的作用 非降糖作用 對心血管疾病的各種危險因子有改善作用 降低血壓 增強心肌功能 改善血管 內(nèi)皮細胞功能 增強纖溶活性 抑制血管平滑肌細胞增殖 增加 HDL C 和 LDL C 濃度 降低血漿游 離脂酸 FFA 降低尿白蛋白排泄量 4 2 適應癥 適用于肥胖 超重的 T2DM 患者 TZD 單獨使用的療效略遜二甲雙胍和 SU 但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨特的療效 加用 TZD 可顯著改善 SU 繼發(fā)失效患者的血糖 與胰島素聯(lián)用治療肥胖的 T2DM 患者時 TZD 在降低血糖的同時 減少外源性胰島素的用量 雖然同為促進胰島素作用的藥物 二甲雙胍的主要作用部位是肝臟 而 TZD 則是骨骼肌 兩者 合用顯示良好的效果 4 3 副作用 水腫 水潴留和貧血 常見的副作用 體重增加 與水潴留 脂肪含量增加 改善血糖控制有關 TZD 導致體內(nèi)脂肪含量再分布 增加 的脂肪主要積聚在皮下 TZD 的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害 故在 TZD 使用前后應定期檢查肝功能 羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率 匹格列酮升高肌酸激酶 機理不明 4 4 禁忌癥 慎用或禁用于心功能不全的患者 尤其和胰島素合用或使用大劑量時 對心肌梗塞 心絞痛 心肌病和高血壓性心臟病等 可能引起心力衰竭 伴隨循環(huán)血漿容量的增 加有可能誘發(fā)心力衰竭 以最小有效劑量開始 逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏 感性 肝功能或腎功能障礙 嚴重貧血 肥胖型 一般有明顯胰島素抵抗和高胰島素血癥 應選用胰島素敏感藥二甲雙胍 阿卡波糖 羅格列酮 少用磺酰脲類和胰島素 非肥胖型 飲食和運動控制后 選用磺酰脲類 加用二甲雙胍和 a 糖苷酶抑制劑 嚴重者用胰島素 根據(jù)血糖水平選藥 空腹或餐后血糖均高者可選磺脲類或雙胍類 餐后血糖高者可選 葡萄糖苷酶抑制劑 格列奈類 空腹血糖 15mmol L 者可先選胰島素治療 待血糖控制后改用口服降糖藥 注意患者的年齡 肝腎功能 年齡 65 歲 不宜使用 t1 2長 作用強的藥 如格列本脲 應選用 t1 2短的降糖藥如格列吡嗪 肝功能異常 禁用口服降糖藥 應用胰島素 腎功能不全 可用格列喹酮 餐后血糖增高者 可用 a 糖苷酶抑制劑 糖尿病診斷新標準 1999 WHO 1 糖尿病癥狀 任意時間血漿葡萄糖水平 11 1mmol l 200mg dl 2 空腹血漿葡萄糖 FPG 水平 7 0mmol l 126mg dl 3 口服葡萄糖耐量試驗 OGTT 中 2h PG 水平 11 1mmol l 200mg dl 兒童的糖尿病診斷標準與成人一致 常用口服藥物的聯(lián)合應用 UKPDS 結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能夠提高血糖控制達標率 目前常用的口服降糖藥物聯(lián)合方案 1 二甲雙胍和磺脲類兩藥聯(lián)合使用使更多患者 80 HbA1c 7 0 比任一單藥治療效果好 降低單 藥治療的繼發(fā)失效率 2 二甲雙胍和格列奈類 聯(lián)合治療維持 HbA1c7 8mmol L 糖化血紅蛋白 8 則需要考慮胰島素補充治療 最后 需 要強調(diào)的是 2 型糖尿病降糖治療并非最終目的 須同時重視其他相關的心血管病危險因素 如鼓勵戒 煙 降壓和調(diào)脂治療等 以達到減少糖尿病各種并發(fā)癥和合并癥的目的 提高患者的生活質(zhì)量和延長 壽命 翁建平黃知敏 中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 廣州 510080 2 型糖尿病口服藥物的聯(lián)合應用 Associated Application of Orally t aken Medicine for Type 2 Diabetes 降糖藥的聯(lián)合用藥 五類藥物均可聯(lián)合應用 見圖 目前主張聯(lián)合使用 選擇作用機理不同的藥物 以發(fā)揮各藥的優(yōu)點 提高療效和減少副作用是聯(lián)合用藥的基礎 1 磺脲類和二甲雙胍的聯(lián)用 最常用的方法 針對 T2D 的發(fā)病機制 即胰島素分泌功能異常和胰島素抵抗 非肥胖的患者聯(lián)合應用 雙胍類藥物 可增加胰島素作用靶組織對葡萄糖的攝取和利用 抑制肝糖原的分解及糖異生 Glu coneogenesis 提高胰島素的敏感性 抵消磺脲類藥物增重的作用 而肥胖者單用雙胍類藥物血糖 控制不佳也可聯(lián)用磺脲類藥物 治療開始即可聯(lián)用 也可先使用其中一種 然后加用另一種 三種方 法的最后療效相同 兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白 HbA1c 平均降低 1 7 空腹血糖降低 約 3 5mmol L 2 磺脲類和 TZD 的聯(lián)用 后者可增加胰島素的敏感性 減少內(nèi)源性胰島素的需要量 兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白 平均降低 0 7 1 8 空腹血糖降低約 2 8 3 3mmol L 但明顯增加體重以及 LDL C 濃度 3 磺脲類和 AGI 的聯(lián)用 磺脲類主要降低空腹血糖 AGI 降低餐后血糖 當單用磺脲類藥物不能有效控制餐后血糖時 應考慮 加用 AGI 使餐后血糖高峰降低及延遲 由于該藥能持續(xù)抑制餐后高血糖而降低胰島素的需要量 故 可減少聯(lián)用的磺脲類藥物劑量 且該藥不增加體重 兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降 低 1 3 空腹血糖降低約 2 2mmol L 4 二甲雙胍和 AGI 的聯(lián)合 二甲雙胍抑制肝葡萄糖生成 主要降低空腹血糖 而 AGI 主要降低餐后血糖 兩者合用作用相加 但加 重胃腸道副作用 5 二甲雙胍和 TZD 的聯(lián)合 兩者均改善胰島素抵抗 以不同作用靶點及作用機制促進胰島素敏感組織對葡萄糖的攝取及利用 二甲雙胍改善肝胰島素抵抗 抑制內(nèi)源性葡萄糖生成 TZD 改善骨骼肌胰島素抵抗 促進葡萄糖攝取 和利用 兩者作用互補 兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低 0 7 0 8 空腹血糖降低 約 2 2 3 8mmol L 二甲雙胍克服 TZD 增加體重的缺點 并且有利于改善血脂異常 6 格列奈類和雙胍類的聯(lián)用 格列奈類即苯甲酸 苯丙氨酸衍生物類因與受體結(jié)合及解離迅速 服藥后可快速刺激胰島素分泌 模 擬生理性胰島素急性時相分泌 更有利于餐后血糖控制而低血糖發(fā)生率較低 與雙胍類藥物聯(lián)用的益 處同磺脲類 而餐后血糖控制更為理想 尤其那格列奈和二甲雙胍的聯(lián)用 雖然二者降血糖機制不同 但 二者作用模式互補 具有協(xié)同作用 聯(lián)合應用的作用和效果 不僅顯著大于二者單獨應用的效果 也大 于二者簡單相加的作用 使患者既可得到二者單獨作用時的好處 也可獲得協(xié)同作用所帶來的益處 這種益處不僅表現(xiàn)在能顯著降低 HbA1c 空腹血糖 餐后血糖 而且可使糖尿病并發(fā)癥 無論是微血 管病變還是大血管病變 發(fā)生率下降 同時取得很好的治療經(jīng)濟學效果 使得糖尿病治療的總的費用 降低 值得一提的是 在取得良好治療效果的同時 患者對二者聯(lián)合應用的耐受性很好 不良反應發(fā) 生率 包括低血糖 保持在較低的水平 同時二者聯(lián)合應用時還有一些額外的好處 例如血壓輕微下 降 生活質(zhì)量的提高等 但二者聯(lián)合應用對體重的影響 不同研究得出不同的結(jié)果 還有待于進一步 大規(guī)模 前瞻性的研究來證實 如果兩種口服藥仍未能使血糖達到治療目標 可選擇下列方法 加用另一種甚至兩種作用機制不同的藥物 維持原治療方案 加睡前中效胰島素 NPH 0 1 0 2U kg 體重 改用多次胰島素注射治療 口服降糖藥物的聯(lián)合應用 北京軍區(qū)總醫(yī)院 100000 武晉曉 谷華娟 糖尿病的慢性并發(fā)癥 糖尿病慢性并發(fā)癥主要為 微血管病變 大血管病變 神經(jīng)病變以及全身各個器官與周圍神經(jīng)病變 和植物神經(jīng)病變 糖尿病慢性并發(fā)癥范圍很廣 病因很多 主要有以下幾種 1 糖尿病性高血壓 II 型糖尿病患者高血壓的患病率為 20 40 比普通病人高 1 倍 甚至在糖 尿病出現(xiàn)之前多年 高胰島素血癥階段已有高血壓 糖尿病患者患高血壓的高峰比正常人提前 10 年 隨糖尿病病情發(fā)展血壓不斷升高 有報道 66 歲以上的糖尿病患者 60 100 有不同程度的高血 壓 因高血壓死亡的病人 10 有糖尿病 兩種病的合并存在是加速心 腦 腎血管嚴重疾病的發(fā)生 發(fā)展的重要原因 因此防治糖尿病的同時不可忽視高血壓的控制 2 糖尿病性心血管病 以冠心病為多見 糖尿病人合并冠心病的發(fā)病率比非糖尿病人高 3 倍 合 并腦血管病的發(fā)病率高 4 倍至 10 倍 由于糖尿病人還有微血管病變和植物神經(jīng)的損傷 合并冠心 病的病人會發(fā)生無痛性心肌梗塞 這比痛性心梗更容易延誤就診 因此心梗后存活率下降 糖尿病 人要提高警惕在有惡心 嘔吐 疲乏 心律不齊或出現(xiàn)心力衰竭時要及時到醫(yī)院就診 以免延誤治 療 3 糖尿病性腦血管病變 腦血栓 腦梗塞 糖尿病合并腦血管病的臨床癥狀也不典型 病人常 表現(xiàn)為反復發(fā)生的頭暈 頭痛 輕度腦卒中 有的病人可完全無癥狀而發(fā)展成癡呆 僅在做腦部計 算機斷層掃描 CT 時才被發(fā)現(xiàn) 4 糖尿病性腎病變 糖尿病腎病早期僅表現(xiàn)為微量白蛋白尿 發(fā)病 10 年以上可出現(xiàn)臨床蛋白尿 浮腫 血壓高 逐漸發(fā)展成尿毒癥 由于糖尿病導致腎動脈硬化 男性 40 歲以上約有 65 患者陽 瘺 早泄 性功能減退 女病人表現(xiàn)為腰酸 下腹墮脹 陰唇瘙癢等 因此糖尿病人應定期檢查尿 白蛋白 一旦發(fā)現(xiàn)早期腎病表現(xiàn) 應積極控制血糖 以減緩糖尿病腎病的發(fā)展 5 糖尿病性眼病 糖尿病人由于長期高血糖的影響 導致全身微血管病變 對人體較大的危害表 現(xiàn)在眼底及腎臟病變 糖尿病病程 6 年 10 年的病人眼底視網(wǎng)膜出現(xiàn)微血管瘤 點 片狀出血 形 成新生血管 瘢痕機化 最終引起視網(wǎng)膜剝脫而失明 白內(nèi)障 眼疼出血 視網(wǎng)膜病變等是造成失 明的主要原因 糖尿病人的失明比非糖尿病人的失明高 25 倍 是目前致盲性眼病的主要原因 病 人應高度重視 出現(xiàn)視力模糊應及早就診 6 糖尿病性神經(jīng)性病變 末稍神經(jīng) 植物神經(jīng)功能紊亂以及周圍神經(jīng)炎 糖尿病人還常并發(fā)末梢 神經(jīng)炎 病人感覺在四肢末端有像帶手套或穿襪套那樣對稱分布的感覺過敏 疼痛及麻木 合并植 物神經(jīng)病變的病人可出現(xiàn)腹瀉與便秘交替發(fā)生以及尿潴留 7 糖尿病皮膚病 足趾病 潰爛 直至截肢 糖尿病人在下肢神經(jīng)病變和微血管病變時 足部再 發(fā)生感染 會引起肢體壞死 最終導致截肢 糖尿病人的截肢比非糖尿病人高 17 倍 因此病人應 高度重視足部清潔衛(wèi)生 此外 糖尿病的其它慢性并發(fā)癥還有糖尿病性風濕病 糖尿病性結(jié)核病 由于代謝紊亂 發(fā)生結(jié)核后于不知不覺中形成 且鈣化過程緩慢 糖尿病性肝病等 糖尿病的急性并發(fā)癥 糖尿病急性并發(fā)癥主要有 1 糖尿病性酮癥酸中毒 2 非酮癥高滲性糖尿病昏迷 3 乳酸性酸中 毒 以上急性并發(fā)癥一旦發(fā)生要去醫(yī)院對癥治療 否則會造成死亡或長期持續(xù) 變成慢性并發(fā)癥