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. 1.胰島素 2.口服降糖藥主要有5類： 磺脲類 第一代磺脲類：甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide） 第二代磺脲類：格列苯脲（glibenclamide）格列齊特（gliclazide） 格列吡嗪（glipizide） 格列喹酮（gliquidone） 第三代磺脲類：格列美脲（glimepiride） 雙胍類 a葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 1. 1 胰島素 1．超短效胰島素：有優(yōu)泌樂（賴脯胰島素）和諾和銳（門冬胰島素）等。本品注射后10～20分鐘起效，40分鐘為作用高峰，作用持續(xù)時(shí)間3～5小時(shí)，可餐前注射。 2．短效胰島素：有豬和人胰島素兩種。諾和靈R、優(yōu)泌林R和甘舒霖R為人胰島素。本品注射后30分鐘開始作用，持續(xù)5～7小時(shí)，可用于皮下、肌肉注射及靜脈點(diǎn)滴，一般在餐前30分鐘皮下注射。 3．中效胰島素：有諾和靈N，優(yōu)泌林N和甘舒霖N。本品注射后3小時(shí)起效，6～8小時(shí)為作用高峰，持續(xù)時(shí)間為14～16小時(shí)。作用持續(xù)時(shí)間的長短與注射的劑量有關(guān)。中效胰島素可以和短效胰島素混合注射，亦可以單獨(dú)使用。中效胰島素每日注射一次或兩次，應(yīng)根據(jù)病情決定。皮下或肌肉注射，但不可靜脈點(diǎn)滴。中效胰島素是混懸液，抽取前應(yīng)搖勻。 4．長效胰島素（包括魚精蛋白鋅胰島素）：如來得時(shí)（甘精胰島素）、諾和平（地特胰島素），本品一般為每日傍晚注射，起效時(shí)間為1.5小時(shí)，作用可平穩(wěn)保持22小時(shí)左右，且不易發(fā)生夜間低血糖，體重增加的不良反應(yīng)亦較少；國產(chǎn)長效胰島素是魚精蛋白鋅豬胰島素，早已在臨床使用。本品注射后4小時(shí)開始起效，8～12小時(shí)為作用高峰，持續(xù)時(shí)間約24小時(shí)，其缺點(diǎn)是藥物吸收差，藥效不穩(wěn)定。長效胰島素一般不單用，常與短效胰島素合用，不可作靜脈點(diǎn)滴。 5．預(yù)混胰島素：是將短效與中效胰島素按不同比例（30/70/、50/50、70/30）預(yù)先混合的胰島素制劑，如諾和靈30R為30%諾和靈R與70%諾和靈N預(yù)先混合的胰島素。選擇30/70或50/50、70/30是根據(jù)病人早餐后及午餐后血糖水平來決定早餐前一次劑量皮下注射；根據(jù)病人晚餐后及次日凌晨血糖水平來決定晚餐前皮下注射劑量。 1. 2胰島素藥理作用 （1）對(duì)代謝的影響 ①糖代謝：胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一的降血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。 ②脂肪代謝：促進(jìn)肝臟合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，減少脂肪酸和酮體的生成。 ③蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解； （2）促細(xì)胞生長作用：與胰島素樣生長因子受體結(jié)合，發(fā)揮促細(xì)胞生長作用 1. 3作用機(jī)制 胰島素＋胰島素受體α亞單位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系統(tǒng)）→細(xì)胞效應(yīng) 1. 4 胰島素治療的適應(yīng)癥 n 1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病。 n 對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的Ⅱ型糖尿病患者。 n 嚴(yán)重并發(fā)癥、圍手術(shù)期及感染應(yīng)激等。 n 對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療。 1. 5胰島素的副作用 n 低血糖反應(yīng)：多見于胰島素劑量過大；未按時(shí)進(jìn)餐；肝、腎功能不全的病人。 n 皮下脂肪營養(yǎng)不良 n 胰島素過敏 n 高胰島素血癥 n 胰島素抗藥性 n 胰島素水腫 n 屈光不正 n 體重增加 按作用機(jī)制分類： 1. 促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的制劑 磺脲類降糖藥（SUs） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈） 2. 促進(jìn)外周組織增加葡萄糖利用的藥物 雙胍類（二甲雙胍） 3. 抑制腸道葡萄糖吸收的藥物 α-糖苷酶抑制劑 4. 胰島素增敏劑（TZDs） 噻唑烷二酮類，雙胍類 1. 1 胰島素促泌劑 通過作用于胰島β細(xì)胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生降糖效果， SUs SU是治療T2DM的主要藥物之一。 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 新型降糖藥----那格列奈、瑞格列奈 1.1.1磺脲類藥物的降糖機(jī)制 胰腺內(nèi)作用機(jī)制： 促使β細(xì)胞ATP敏感的鉀離子通道關(guān)閉，刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素； 胰腺外作用機(jī)制： 增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性。 1.1.2磺脲類藥物適應(yīng)癥 可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥（首選）； 老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮； 輕－中度腎功能不全患者可選用格列喹酮； 病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中－長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。 FPG＜13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細(xì)胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對(duì)磺脲藥物反應(yīng)良好。 1.1.3禁忌癥 1型糖尿病患者； 妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿??； 2型糖尿病患者有嚴(yán)重肝腎功能異常者； 對(duì)磺脲類降糖藥物過敏者； 在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時(shí)，或并有嚴(yán)重慢性合并癥者； 在有應(yīng)激情況下，如有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴(yán)重感染等。 1.1.4副作用 低血糖：主要因素有高齡，飲酒，肝／腎疾病，多種藥物相互作用。 體重增加 其他不良反應(yīng) ：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 ：影響缺血預(yù)適應(yīng)。 1. 2餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈) 1.2.1適應(yīng)癥 n 正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者； n 不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者； n 不能固定進(jìn)食時(shí)間的患者； n “進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”。 1.2.2副作用 耐受性良好，對(duì)血脂代謝無不良影響； 僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖?？稍黾芋w重； 低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。 2. 抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物 2. 1 作用機(jī)制 n 抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機(jī)制，是改善肝臟對(duì)胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。 n 改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對(duì)胰島素的敏感性，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用； n 減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果； n 其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常。 2. 2適應(yīng)癥 2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選； 對(duì)糖耐量異常病人非常有效，有預(yù)防作用； 在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強(qiáng)降糖效應(yīng)； 1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強(qiáng)胰島素作用，減少胰島素劑量； 在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應(yīng)用，可使血糖波動(dòng)性下降，有利于血糖的控制。 2. 3二甲雙胍禁忌癥 糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療； 嚴(yán)重肝?。ㄈ绺斡不?、腎功能不全、慢性嚴(yán)重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術(shù)等應(yīng)激情況。 妊娠期婦女；年齡>80歲；進(jìn)食過少的患者。 有乳酸酸中毒史，明顯的視網(wǎng)膜病。 由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。 2. 4 二甲雙胍在T2DM治療中的作用 控制血糖：不增加體重，不產(chǎn)生低血糖，無高胰島素血癥 增加肝臟和肌肉對(duì)胰島素的敏感性 肝臟：降低空腹血糖 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平 降低多種心血管危險(xiǎn)因素：脂質(zhì)異常，血凝異常，直接血管作用 3. 減少碳水化合物吸收的藥物：糖苷酶抑制劑 阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程； 伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上 3. 1 作用機(jī)制 可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。 作用部位在小腸上段，持續(xù)約4～6小時(shí)。 對(duì)葡萄糖的吸收過程沒有影響。對(duì)空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。 3. 2適應(yīng)癥 空腹血糖在6.1～7.8 mmol?L-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨(dú)使用AGI最佳適應(yīng)癥 空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用 治療糖耐量異常，可延緩或減少T2DM的發(fā)生 3. 3副作用 常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時(shí)間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常。 單獨(dú)使用AGI不會(huì)引起低血糖。當(dāng)與其他藥物合用時(shí)出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。 4. 胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs) 或稱格列酮類(G1itazones) 環(huán)格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 羅格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 4. 1作用機(jī)制 降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。 非降糖作用：對(duì)心血管疾病的各種危險(xiǎn)因子有改善作用，降低血壓、增強(qiáng)心肌功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增強(qiáng)纖溶活性、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。 4. 2適應(yīng)癥 適用于肥胖/超重的T2DM患者。 TZD單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。 與胰島素聯(lián)用治療肥胖的T2DM患者時(shí)，TZD在降低血糖的同時(shí)，減少外源性胰島素的用量。 雖然同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。 4. 3副作用 水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。 體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下。 TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。 羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機(jī)理不明。 4. 4禁忌癥 慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時(shí)。 對(duì)心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環(huán)血漿容量的增加有可能誘發(fā)心力衰竭)。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對(duì)水潴留的敏感性。 肝功能或腎功能障礙，嚴(yán)重貧血。 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 1. 磺酰脲類 1. 1磺酰脲類藥物的結(jié)構(gòu)通式： 1. 2磺酰脲類降糖藥構(gòu)效關(guān)系 1. 3磺酰脲類降糖藥的作用機(jī)制 促胰島β細(xì)胞分泌胰島素 胰島β細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之關(guān)聯(lián)的三磷酸腺苷（ATP)敏感的鉀離子通道?；酋ｋ孱惤堤撬幣c受體結(jié)合后，抑制了三磷酸腺苷（ATP)敏感的鉀離子通道，使β細(xì)胞內(nèi)K+濃度升高，細(xì)胞膜去極化，促使細(xì)胞膜上的電壓依賴性Ca2+通道開放，胞外的Ca2+順利進(jìn)入胞內(nèi)，觸發(fā)胞吐作用，增加胰島素的分泌。 另外，尚有減少肝對(duì)胰島素的清除、增加胰島素受體的數(shù)目及親和力、抑制胰高血糖素的分泌等作用。 1. 4磺酰脲類降糖藥的代表藥物 1.4.1甲苯磺丁脲 1.4.2 格列本脲 1.4.3格列美脲 2 氨酸類降糖藥的作用機(jī)制 作用機(jī)制與磺酰脲類相似，起效快，作用強(qiáng)，作用持續(xù)時(shí)間短，餐后血糖調(diào)節(jié)劑， 胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑 2.1那格列奈 (-)N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸 3.雙胍類 2.1鹽酸二甲雙胍 3.噻唑烷二酮類 3.1羅格列酮 4.糖苷酶抑制劑之糖類似物類 Ⅱ型糖尿病藥物的選用 n 肥胖型 – 一般有明顯胰島素抵抗和高胰島素血癥； – 應(yīng)選用胰島素敏感藥二甲雙胍、阿卡波糖、羅格列酮，少用磺酰脲類和胰島素。 n 非肥胖型 – 飲食和運(yùn)動(dòng)控制后，選用磺酰脲類，加用二甲雙胍和a-糖苷酶抑制劑，嚴(yán)重者用胰島素。 n 根據(jù)血糖水平選藥: – 空腹或餐后血糖均高者可選磺脲類或雙胍類; – 餐后血糖高者可選α-葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類; – 空腹血糖>15mmol/L者可先選胰島素治療,待血糖控制后改用口服降糖藥。 n 注意患者的年齡、肝腎功能 – 年齡>65歲，不宜使用t1/2長、作用強(qiáng)的藥，如格列本脲。應(yīng)選用t1/2短的降糖藥如格列吡嗪。 – 肝功能異常，禁用口服降糖藥，應(yīng)用胰島素。 – 腎功能不全，可用格列喹酮。 – 餐后血糖增高者，可用a-糖苷酶抑制劑。 糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn)（1999 WHO） 1. 糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl) 2. 空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl) 3. 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，2h PG水平 ≥11.1mmol/l(200mg/dl) 兒童的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人一致 常用口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用　 UKPDS結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能夠提高血糖控制達(dá)標(biāo)率。目前常用的口服降糖藥物聯(lián)合方案: (1)二甲雙胍和磺脲類兩藥聯(lián)合使用使更多患者(80% )HbA1c<7. 0%,比任一單藥治療效果好,降低單藥治療的繼發(fā)失效率。 (2)二甲雙胍和格列奈類:聯(lián)合治療維持HbA1c<7. 0%的患者比例是45% ~70%,可進(jìn)一步降低HbA1c,降糖效力與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用相當(dāng)。 (3)二甲雙胍和格列酮類:兩藥聯(lián)用與二甲雙胍單藥治療相比,可進(jìn)一步降低HbA1c 0. 8% ~1. 1%,并改善胰島素抵抗及β細(xì)胞功能。 (4)二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑。兩藥聯(lián)用可降低空腹血糖、餐后血糖,但是胃腸道反應(yīng)明顯,常常導(dǎo)致治療終止。 (5)磺脲類和(或)格列奈類+α-糖苷酶抑制劑。 糖尿病合理用藥選擇及治療進(jìn)展 康立麗(天津市津南區(qū)咸水沽醫(yī)院內(nèi)科,天津300350) 降糖藥合理的聯(lián)合用藥方案 2型糖尿病治療指南中對(duì)非肥胖和合并肥胖的患者建議分別采用磺脲類或雙胍類藥物作為起始治療,當(dāng)單用某一類口服降糖藥不能達(dá)到理想的血糖控制時(shí),往往需要聯(lián)合應(yīng)用2種或以上口服降糖藥。合理的聯(lián)合用藥方案不僅能使血糖達(dá)標(biāo),還可相互抵消藥物的不良反應(yīng),避免單用藥物至最大劑量帶來的副作用。以下是臨床最常用的幾種聯(lián)合用藥方案。 1. 磺脲類+雙胍類 為臨床常見的聯(lián)合用藥組合。2型糖尿病患者均存在不同程度的胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗,非肥胖的患者聯(lián)合應(yīng)用雙胍類藥物,可增加胰島素作用靶組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用,抑制肝糖原的分解及糖異生,提高胰島素的敏感性,抵消磺脲類藥物增重的作用。而肥胖者單用雙胍類藥物血糖控制不佳也可聯(lián)用磺脲類藥物。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.7%,空腹血糖降低約3.5mmol/L。 2. 磺脲類+α-葡萄糖苷酶抑制劑 目前許多大型臨床研究已經(jīng)證實(shí),餐后高血糖與大血管并發(fā)癥相關(guān),因此血糖監(jiān)測不能單純著眼于空腹血糖。當(dāng)單用磺脲類藥物不能有效控制餐后血糖時(shí),應(yīng)考慮加用α-葡萄糖苷酶抑制劑,使餐后血糖高峰降低及延遲。由于該藥能持續(xù)抑制餐后高血糖而降低胰島素的需要量,故可減少聯(lián)用的磺脲類藥物劑量,且該藥不增加體重。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.3%,空腹血糖降低約2.2mmol/L。 3. 磺脲類+噻唑烷二酮類 磺脲類藥物的長期應(yīng)用往往會(huì)導(dǎo)致藥物的繼發(fā)失效,一般報(bào)道每年發(fā)生率約5%～10%,這可能是由于該藥持續(xù)地刺激胰島素分泌而加重高胰島素血癥及胰島素抵抗,也可能是B細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化及磺脲類受體下調(diào)所致,在長期單用藥及劑量較大時(shí)容易發(fā)生。解決的辦法是加用作用機(jī)制不同的另一類藥以減少磺脲類藥物用量,如加用噻唑烷二酮類是較好的選擇,后者可增加胰島素的敏感性,減少內(nèi)源性胰島素的需要量。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0.7%～1.8%,空腹血糖降低約2.8～3.3mmol/L。 4. 雙胍類+噻唑烷二酮類 兩者均被稱作胰島素增敏劑,以不同作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制促進(jìn)胰島素敏感組織對(duì)葡萄糖的攝取及利用,單獨(dú)應(yīng)用時(shí)降血糖作用較弱,聯(lián)合應(yīng)用于重度肥胖伴明顯胰島素抵抗而血糖輕中度升高的患者較為理想。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0.7%～0.8%,空腹血糖降低約2.2～3.8mmol/L。 5. 非磺脲類的鉀通道關(guān)閉劑+雙胍類 非磺脲類鉀通道關(guān)閉劑即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物類因與受體結(jié)合及解離迅速,服藥后可快速刺激胰島素分泌,模擬生理性胰島素急性時(shí)相分泌,更有利于餐后血糖控制而低血糖發(fā)生率較低,與雙胍類藥物聯(lián)用的益處同磺脲類,而餐后血糖控制更為理想。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.4%,空腹血糖降低約2.2mmol/L。 以上聯(lián)合用藥對(duì)血糖降低的數(shù)值來源于國外大型臨床試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)于具體個(gè)人而言并非絕對(duì)適用。另外,對(duì)于血糖明顯升高而不愿應(yīng)用胰島素治療的患者,或2種藥物聯(lián)用仍不能使血糖控制理想的患者,當(dāng)然可考慮3種或4種口服藥物聯(lián)合應(yīng)用,如磺脲類+雙胍類+噻唑烷二酮類等。但既要考慮到聯(lián)用不同作用機(jī)理的藥物,又要考慮到每類藥物的用藥特性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和患者的依從性。如磺脲類應(yīng)在餐前半小時(shí)左右服用,而阿卡波糖和雙胍類分別要求需在進(jìn)餐時(shí)和進(jìn)餐后服用,這樣三者聯(lián)用患者的依從性明顯下降。另外,臨床上常見一些不合理的配伍,如“達(dá)美康+消渴丸”,表面上看似乎中西醫(yī)結(jié)合,而實(shí)際上“消渴丸”的成分是“優(yōu)降糖”,兩者合用實(shí)際上是增加了磺脲類藥物的劑量;“磺脲類+苯甲酸或苯丙氨酸衍生物類”也不是合理的搭配,兩者雖然作用位點(diǎn)不一樣,但結(jié)果都是促進(jìn)內(nèi)源性胰島素的分泌。一般認(rèn)為聯(lián)合用藥情況下,排除飲食、運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激、感染等因素,血糖仍控制欠佳的,如空腹血糖>7.8mmol/L，糖化血紅蛋白>8%，則需要考慮胰島素補(bǔ)充治療。最后,需要強(qiáng)調(diào)的是2型糖尿病降糖治療并非最終目的,須同時(shí)重視其他相關(guān)的心血管病危險(xiǎn)因素,如鼓勵(lì)戒煙、降壓和調(diào)脂治療等,以達(dá)到減少糖尿病各種并發(fā)癥和合并癥的目的,提高患者的生活質(zhì)量和延長壽命。 翁建平黃知敏（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣州,510080） 2型糖尿病口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 Associated Application of Orally-t aken Medicine for Type 2 Diabetes 　 降糖藥的聯(lián)合用藥　 五類藥物均可聯(lián)合應(yīng)用(見圖)。目前主張聯(lián)合使用。選擇作用機(jī)理不同的藥物,以發(fā)揮各藥的優(yōu)點(diǎn),提高療效和減少副作用是聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。 1． 磺脲類和二甲雙胍的聯(lián)用　 最常用的方法,針對(duì)T2D的發(fā)病機(jī)制,即胰島素分泌功能異常和胰島素抵抗。非肥胖的患者聯(lián)合應(yīng)用雙胍類藥物,可增加胰島素作用靶組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用,抑制肝糖原的分解及糖異生(Glu-coneogenesis),提高胰島素的敏感性,抵消磺脲類藥物增重的作用。而肥胖者單用雙胍類藥物血糖控制不佳也可聯(lián)用磺脲類藥物。治療開始即可聯(lián)用,也可先使用其中一種,然后加用另一種,三種方法的最后療效相同。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白(HbA1c)平均降低1.7%,空腹血糖降低約3.5mmol/L。 2． 磺脲類和TZD的聯(lián)用　 后者可增加胰島素的敏感性,減少內(nèi)源性胰島素的需要量。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0.7%~1.8%,空腹血糖降低約2.8~3.3mmol/L。但明顯增加體重以及LDL-C濃度。 3． 磺脲類和AGI的聯(lián)用　 磺脲類主要降低空腹血糖,AGI降低餐后血糖。當(dāng)單用磺脲類藥物不能有效控制餐后血糖時(shí),應(yīng)考慮加用AGI,使餐后血糖高峰降低及延遲。由于該藥能持續(xù)抑制餐后高血糖而降低胰島素的需要量,故可減少聯(lián)用的磺脲類藥物劑量,且該藥不增加體重。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.3%,空腹血糖降低約2.2mmol/L。 4． 二甲雙胍和AGI的聯(lián)合　 二甲雙胍抑制肝葡萄糖生成,主要降低空腹血糖,而AGI主要降低餐后血糖,兩者合用作用相加,但加重胃腸道副作用。 5 二甲雙胍和TZD的聯(lián)合　 兩者均改善胰島素抵抗,以不同作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制促進(jìn)胰島素敏感組織對(duì)葡萄糖的攝取及利用。二甲雙胍改善肝胰島素抵抗,抑制內(nèi)源性葡萄糖生成。TZD改善骨骼肌胰島素抵抗,促進(jìn)葡萄糖攝取和利用,兩者作用互補(bǔ)。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0.7%~0.8%,空腹血糖降低約2.2~3.8mmol/L。二甲雙胍克服TZD增加體重的缺點(diǎn),并且有利于改善血脂異常。 6 格列奈類和雙胍類的聯(lián)用　 格列奈類即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物類因與受體結(jié)合及解離迅速,服藥后可快速刺激胰島素分泌,模擬生理性胰島素急性時(shí)相分泌,更有利于餐后血糖控制而低血糖發(fā)生率較低,與雙胍類藥物聯(lián)用的益處同磺脲類,而餐后血糖控制更為理想。尤其那格列奈和二甲雙胍的聯(lián)用,雖然二者降血糖機(jī)制不同,但二者作用模式互補(bǔ),具有協(xié)同作用,聯(lián)合應(yīng)用的作用和效果,不僅顯著大于二者單獨(dú)應(yīng)用的效果,也大于二者簡單相加的作用,使患者既可得到二者單獨(dú)作用時(shí)的好處,也可獲得協(xié)同作用所帶來的益處。這種益處不僅表現(xiàn)在能顯著降低HbA1c、空腹血糖、餐后血糖,而且可使糖尿病并發(fā)癥(無論是微血管病變還是大血管病變)發(fā)生率下降,同時(shí)取得很好的治療經(jīng)濟(jì)學(xué)效果,使得糖尿病治療的總的費(fèi)用降低。值得一提的是,在取得良好治療效果的同時(shí),患者對(duì)二者聯(lián)合應(yīng)用的耐受性很好,不良反應(yīng)發(fā)生率(包括低血糖)保持在較低的水平。同時(shí)二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)還有一些額外的好處,例如血壓輕微下降、生活質(zhì)量的提高等。但二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)體重的影響,不同研究得出不同的結(jié)果,還有待于進(jìn)一步大規(guī)模、前瞻性的研究來證實(shí)。 如果兩種口服藥仍未能使血糖達(dá)到治療目標(biāo),可選擇下列方法。 ①加用另一種甚至兩種作用機(jī)制不同的藥物。 ②維持原治療方案,加睡前中效胰島素(NPH)0.1~0.2U/kg體重。 ③改用多次胰島素注射治療。 口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用,北京軍區(qū)總醫(yī)院(100000)　武晉曉　谷華娟 糖尿病的慢性并發(fā)癥 糖尿病慢性并發(fā)癥主要為：微血管病變、大血管病變、神經(jīng)病變以及全身各個(gè)器官與周圍神經(jīng)病變和植物神經(jīng)病變。糖尿病慢性并發(fā)癥范圍很廣，病因很多，主要有以下幾種： (1)糖尿病性高血壓。II型糖尿病患者高血壓的患病率為20~ 40%，比普通病人高1倍，甚至在糖尿病出現(xiàn)之前多年，高胰島素血癥階段已有高血壓，糖尿病患者患高血壓的高峰比正常人提前10年，隨糖尿病病情發(fā)展血壓不斷升高，有報(bào)道66歲以上的糖尿病患者60~ 100%有不同程度的高血壓。因高血壓死亡的病人10%有糖尿病。兩種病的合并存在是加速心、腦、腎血管嚴(yán)重疾病的發(fā)生發(fā)展的重要原因，因此防治糖尿病的同時(shí)不可忽視高血壓的控制。 (2)糖尿病性心血管病(以冠心病為多見)。糖尿病人合并冠心病的發(fā)病率比非糖尿病人高3倍，合并腦血管病的發(fā)病率高4倍至10倍。由于糖尿病人還有微血管病變和植物神經(jīng)的損傷，合并冠心病的病人會(huì)發(fā)生無痛性心肌梗塞，這比痛性心梗更容易延誤就診，因此心梗后存活率下降。糖尿病人要提高警惕在有惡心、嘔吐、疲乏、心律不齊或出現(xiàn)心力衰竭時(shí)要及時(shí)到醫(yī)院就診，以免延誤治療。 (3)糖尿病性腦血管病變（腦血栓、腦梗塞）。糖尿病合并腦血管病的臨床癥狀也不典型，病人常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的頭暈、頭痛、輕度腦卒中，有的病人可完全無癥狀而發(fā)展成癡呆，僅在做腦部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。 (4)糖尿病性腎病變。糖尿病腎病早期僅表現(xiàn)為微量白蛋白尿，發(fā)病10年以上可出現(xiàn)臨床蛋白尿、浮腫、血壓高，逐漸發(fā)展成尿毒癥。由于糖尿病導(dǎo)致腎動(dòng)脈硬化，男性40歲以上約有65%患者陽瘺、早泄、性功能減退。女病人表現(xiàn)為腰酸、下腹墮脹、陰唇瘙癢等。因此糖尿病人應(yīng)定期檢查尿白蛋白，一旦發(fā)現(xiàn)早期腎病表現(xiàn)，應(yīng)積極控制血糖，以減緩糖尿病腎病的發(fā)展。 (5)糖尿病性眼病。糖尿病人由于長期高血糖的影響，導(dǎo)致全身微血管病變，對(duì)人體較大的危害表現(xiàn)在眼底及腎臟病變。糖尿病病程6年~10年的病人眼底視網(wǎng)膜出現(xiàn)微血管瘤，點(diǎn)、片狀出血，形成新生血管，瘢痕機(jī)化，最終引起視網(wǎng)膜剝脫而失明。白內(nèi)障、眼疼出血、視網(wǎng)膜病變等是造成失明的主要原因。糖尿病人的失明比非糖尿病人的失明高25倍，是目前致盲性眼病的主要原因，病人應(yīng)高度重視，出現(xiàn)視力模糊應(yīng)及早就診。 (6)糖尿病性神經(jīng)性病變（末稍神經(jīng)、植物神經(jīng)功能紊亂以及周圍神經(jīng)炎）。糖尿病人還常并發(fā)末梢神經(jīng)炎，病人感覺在四肢末端有像帶手套或穿襪套那樣對(duì)稱分布的感覺過敏、疼痛及麻木。合并植物神經(jīng)病變的病人可出現(xiàn)腹瀉與便秘交替發(fā)生以及尿潴留。 (7)糖尿病皮膚?。ㄗ阒翰?、潰爛、直至截肢）。糖尿病人在下肢神經(jīng)病變和微血管病變時(shí)，足部再發(fā)生感染，會(huì)引起肢體壞死，最終導(dǎo)致截肢。糖尿病人的截肢比非糖尿病人高17倍，因此病人應(yīng)高度重視足部清潔衛(wèi)生。此外，糖尿病的其它慢性并發(fā)癥還有糖尿病性風(fēng)濕病、糖尿病性結(jié)核病（由于代謝紊亂，發(fā)生結(jié)核后于不知不覺中形成，且鈣化過程緩慢）、糖尿病性肝病等。 糖尿病的急性并發(fā)癥 糖尿病急性并發(fā)癥主要有：(1)糖尿病性酮癥酸中毒(2)非酮癥高滲性糖尿病昏迷。(3)乳酸性酸中毒。以上急性并發(fā)癥一旦發(fā)生要去醫(yī)院對(duì)癥治療，否則會(huì)造成死亡或長期持續(xù)，變成慢性并發(fā)癥。 .