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兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治指南,我國(guó)是人巨細(xì)胞病毒(HCMV)感染的高發(fā)流行地區(qū)，原發(fā)性HCMV感染多發(fā)生于嬰幼兒時(shí)期。 HCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群發(fā)生疾病的常見(jiàn)病原，亦是導(dǎo)致艾滋病和器官／骨髓移植病人嚴(yán)重疾病和增加病死率的量要病因。,一、生物學(xué)特性和致病性,HCMV屬皰疹病毒B亞科，具有嚴(yán)格種屬特異性，只能感染人類(lèi)。 HCMV具有增殖緩慢和潛伏--活化的生物學(xué)特性，一旦感染，將終身存在于體內(nèi)。 HCMV基因呈時(shí)序級(jí)聯(lián)表達(dá)，感染細(xì)胞后依次表達(dá)即刻早期抗原(IEA；感染后1小時(shí)開(kāi)始表達(dá))、 早期抗原(EA；感染后2～4小時(shí)開(kāi)始表達(dá))、 晚期抗原(LA；感染后6～24小時(shí)開(kāi)始表達(dá))即結(jié)構(gòu)抗原。,生物學(xué)特性,①產(chǎn)毒性感染，即活動(dòng)性感染：病毒在宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，重者產(chǎn)生核內(nèi)包涵體，引起細(xì)胞病變，受染細(xì)胞溶解死亡；輕者無(wú)包涵體形成，可轉(zhuǎn)變?yōu)闈摲腥尽?②潛伏感染：病毒潛伏在某些細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和分泌腺細(xì)胞等)內(nèi)，病毒不復(fù)制，不能分離到病毒和檢出病毒抗原等復(fù)制性標(biāo)志物，僅能檢出HCMV DNA。當(dāng)機(jī)體免疫抑制時(shí)潛伏病毒可活化增殖，形成產(chǎn)毒性感染。 ③細(xì)胞轉(zhuǎn)化：HCMV基因整合至細(xì)胞DNA內(nèi)，并可表達(dá)病毒抗原，細(xì)胞因而發(fā)生轉(zhuǎn)化和增生。 ④不全感染：HCMV有少量復(fù)制，可使細(xì)胞功能產(chǎn)生障礙，但無(wú)或極少發(fā)生細(xì)胞形態(tài)改變。,生物學(xué)特性,HCMV感染類(lèi)型,HCMV的細(xì)胞和組織嗜性非常廣泛，任何器官都能受到感染。 HCMV組織嗜性與宿主年齡及免疫狀況密切相關(guān)。 胎兒和新生兒期：神經(jīng)細(xì)胞和唾液腺對(duì)HCMV最為敏感，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)也常受累。 年長(zhǎng)兒和成人：免疫正常時(shí)，無(wú)論原發(fā)或再發(fā)感染，病毒多局限于唾液腺和腎臟，少數(shù)原發(fā)癥狀性感 染者可累及淋巴細(xì)胞；免疫抑制個(gè)體，肺部最常被侵及，并常造成廣泛組織、器官的播散型感染。 眼內(nèi)和顱內(nèi)HCMV感染主要見(jiàn)于宮內(nèi)感染、免疫缺陷者。,HCMV的細(xì)胞和組織嗜性,HCMV是弱致病因子，對(duì)免疫正常的健康個(gè)體并不具明顯毒力，絕大多數(shù)表現(xiàn)為無(wú)癥狀或亞臨床型感染；病毒具有多種逃逸宿主免疫攻擊和免疫監(jiān)視的途徑，使其侵入機(jī)體后得以長(zhǎng)期存在。 有HCMV復(fù)制并不總代表有疾病過(guò)程，當(dāng)有免疫抑制(生理性或病理性）時(shí)才易引起HCMV感染性疾病。,HCMV致病性,感染者是唯一傳染源，HCMV存在于鼻咽分泌物、尿、宮頸及陰道分泌物、乳汁、精液、眼淚和血中。 原發(fā)感染尤其是先天感染者可特續(xù)排 毒數(shù)年之久；再發(fā)感染者可間歇排毒。,1、 傳 染 源,,二、HCMV感染的流行病學(xué),母嬰傳播：先天感染(經(jīng)胎盤(pán)傳播)和圍生期感染(產(chǎn)時(shí)或母乳)。母乳排病毒高峰期為產(chǎn)后2～13周，哺乳時(shí)間超過(guò)1個(gè)月易導(dǎo)致嬰兒感染。 水平傳播：主要通過(guò)密切接觸和醫(yī)源性傳播如輸入帶病毒血制品和移植帶病毒器官或骨髓。 因嬰幼兒期存在高感染率和高排病毒率，故易發(fā)生托幼機(jī)構(gòu)內(nèi)傳播。,2、 傳 播 途 徑,人群普遍易感。 發(fā)達(dá)國(guó)家，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較高人群HCMV抗體陽(yáng)性率為40％～60％，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較低人群則達(dá)80％以上。 發(fā)展中國(guó)家，80％在3歲以前感染，成人感染率近100％。 我國(guó)一般人群HCMV抗體陽(yáng)性率為86％～96％，孕婦95％左右，嬰兒至周歲時(shí)已達(dá)80％左右。,3、人群易感性和流行狀況,三、HCMV感染的臨床分類(lèi),根據(jù)感染來(lái)源分類(lèi) ①原發(fā)感染:初次感染外源性HCMV。 ②再發(fā)感染：潛伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒株或更大劑量的同種病毒株。 根據(jù)原發(fā)感染時(shí)間分類(lèi) ①先天性感染：于出生14d內(nèi)(含14d)，胎盤(pán)傳播所致。 ②圍生期感染：于出生14d內(nèi)證實(shí)無(wú)HCMV感染，生后第3～12W內(nèi)證實(shí)有HCMV感染，經(jīng)產(chǎn)道、感染性母乳或生后不久輸注帶病毒血制品獲得。 ③生后感染或獲得性感染：在出生12W后經(jīng)水平傳播途徑獲得HCMV感染。,根據(jù)臨床征象分類(lèi) ①癥狀性感染：出現(xiàn)HCMV感染性疾病并排除其他病因。病變累及2個(gè)或2個(gè)以上器官系統(tǒng)時(shí)稱(chēng)全身性感染，多見(jiàn)于先天感染和免疫缺陷者;若病變主要集中于某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺臟時(shí)，則稱(chēng)HCMV性肝炎或HCMV性肺炎。 ②無(wú)癥狀性感染 可有2種情況：患兒有HCMV感染證據(jù)但無(wú)癥狀和體征；或雖無(wú)癥狀，卻有病變臟器體征和／或功能異常。后者又稱(chēng)亞臨床型感染。 絕大多數(shù)兒童HCMV感染表現(xiàn)為無(wú)癥狀性或亞臨床型感染。,四、兒童HCMV感染性疾病的臨床特點(diǎn),約5％～10％先天感染較為嚴(yán)重，尤其是原發(fā)性HCMV感染母親所生嬰兒，常有多系統(tǒng)器官受損。 臨床上以黃疸(直接膽紅素升高為主)和肝脾大最常見(jiàn)。 可有血小板減少性瘀斑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累如頭小畸形、腦鈣化、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾神經(jīng)肌肉障礙如肌張力低下或癱瘓和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。外周血異形淋巴細(xì)胞增多，腦脊液蛋白增高和肝功能異常?？梢?jiàn)腹股溝疝、腭裂、膽道閉鎖、心血管畸形和多囊腎等畸形。,1、 先 天 性 癥 狀 性 感 染,先天性癥狀性感染嚴(yán)重者可死亡。 幸存者非神經(jīng)損害多可恢復(fù)，但神經(jīng)性損害常不可逆，約90％有后遺癥包括智力障礙、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾(癥狀性感染發(fā)生率25～50％；無(wú)癥狀性感染10～15％，可呈晚發(fā)性或進(jìn)行性加重)、神經(jīng)缺陷和眼部異常等。 部分兒童可有語(yǔ)言障礙和學(xué)習(xí)困難。,臨床癥狀,多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外臟器。圍生期感染者很少有后遺癥，但在早產(chǎn)兒和高危足月兒，特別是生后2月內(nèi)開(kāi)始排病毒的早產(chǎn)兒發(fā)生后遺癥危險(xiǎn)性增加。生后感染者不發(fā)生后遺缺陷。,2、 圍 生 期 及 生 后 癥 狀 性 感 染,HCMV肝炎 多見(jiàn)于嬰幼兒，尤其是嬰兒，可呈黃疸型或無(wú)黃疸型或亞臨床型。有輕～中度肝大，常伴脾大；黃疸型常有不同程度淤膽；血清肝酶輕～中度升高。,HCMV肺炎： 多見(jiàn)于4歲以下，尤其是幼嬰。多無(wú)發(fā)熱，可有咳嗽、氣促、肋間凹陷，偶聞肺部啰音。x線檢查多見(jiàn)彌漫性肺問(wèn)質(zhì)病變，可有支氣管周?chē)?rùn)伴肺氣腫和結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)。部分病兒同時(shí)伴肝損害。,輸血后綜合征 多見(jiàn)于新生兒期輸血后感染者。臨床表現(xiàn)多樣，可有發(fā)熱、黃疸、肝脾大、溶血性貧血、血小板減少、淋巴細(xì)胞和異淋增多。常見(jiàn)皮膚灰白色休克樣表現(xiàn)。亦可有肺炎征象，甚至呼吸衰竭。在早產(chǎn)兒，特別是極低體重兒病死率可達(dá)20％以上。,類(lèi)傳染性單核細(xì)胞增多癥 多為青少年原發(fā)性癥狀性感染表現(xiàn)?？捎胁灰?guī)則發(fā)熱、不適、肌痛等，全身淋巴結(jié)腫大較少見(jiàn)，滲出性咽炎極少，多在病程后期(發(fā)熱1～2周后)出現(xiàn)典型血象改變(白細(xì)胞總數(shù)達(dá)lO～20×109／L，淋巴細(xì)胞>50％，異淋>5％)；90％以上血清肝酶輕度增高，持續(xù)4～6周或更久，僅約25％有肝脾大，黃疸極少見(jiàn)，嗜異性抗體均為陰性。,最常表現(xiàn)為類(lèi)傳染性單核細(xì)胞增多癥，但異淋少見(jiàn)。部分因免疫抑制治療有白細(xì)胞減少伴貧血和血小板減少。 其次為肺炎，在骨髓移植者最為多見(jiàn)和嚴(yán)重。 HCMV肝炎在肝移植受者常與急性排斥反應(yīng)同時(shí)存在，以持續(xù)發(fā)熱，肝酶升高，高膽紅素血癥和肝衰竭為特征。 腎移植者可發(fā)生免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。 胃腸道疾病常見(jiàn)于艾滋病及骨髓、腎和肝移植者，病變常累及整個(gè)胃腸道，內(nèi)鏡可見(jiàn)潰瘍，嚴(yán)重時(shí)見(jiàn)出血性和彌散性糜爛。 還可發(fā)生腦膜腦炎、脊髓炎、周?chē)窠?jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)根炎等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。,3、 免 疫 抑 制 兒 童 癥 狀 性 感 染,五、HCMV感染性疾病的診斷,診斷HCMV疾病首先需要尋找活動(dòng)性HCMV感 染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù) ①病毒分離：是診斷活動(dòng)性HCMV感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，采用小瓶培養(yǎng)技術(shù)檢測(cè)。 ②病毒顆粒和巨細(xì)胞病毒包涵體(陽(yáng)性率低)。 ③病毒抗原，如IEA、EA和pp65等；,1、 活 動(dòng) 性 HCMV 感 染 證 據(jù),④特異性病毒基因：采用RT－PCR法檢測(cè)HCMV mRNA或定量檢測(cè)DNA載量。HCMV mRNA陽(yáng)性或高HCMV DNA載量提示活動(dòng)性HCMV感染，后者系列檢查有助于監(jiān)測(cè)免疫抑制個(gè)體HCMV病毒活動(dòng)和高危病人如移植受者HCMV疾病的早期診斷。 ⑤特異性抗體：特異性IgG抗體從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性表明原發(fā)感染；雙份血清抗HCMV IgG滴度≥4倍增高或抗HCMV IgM陽(yáng)性提示近期活動(dòng)性感染。注意6個(gè)月內(nèi)嬰兒需除外胎傳特異性IgG抗體。 假陰性：嚴(yán)重免疫缺陷者或幼嬰可出現(xiàn)特異性IgM抗體假陰性。 假陽(yáng)性：體內(nèi)高水平IgG或類(lèi)風(fēng)濕因子可致特異性IgM抗體假陽(yáng)性。,,疑是診斷：具備活動(dòng)性HCMV感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，臨床上又出現(xiàn)HCMV性疾病相關(guān)表現(xiàn)時(shí)。 從病變組織或特殊體液如腦脊液、肺泡灌洗液中分離出HCMV或檢出病毒抗原等病毒復(fù)制標(biāo)志物是診斷HCMV性疾病的有力證據(jù)。 因唾液腺和腎臟（尿液）是無(wú)癥狀HCMV感染者常見(jiàn)排毒部位，單從這些組織中分離到病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物需謹(jǐn)慎解釋。,2、 HCMV 感 染 性 疾 病 的 診 斷,特殊部位HCMV DNA檢測(cè)有臨床診斷意義，如艾滋病人腦脊液內(nèi)檢出HCMV DNA可診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；先天感染新生兒腦脊液內(nèi)檢出HCMV DNA提示神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后；眼玻璃體液檢出HCMV DNA是HCMV視網(wǎng)膜炎的證據(jù)。 新生兒和免疫抑制個(gè)體血清或血漿HCMV DNA載量與HCMV疾病嚴(yán)重程度和病毒播散有相關(guān)性。,在診斷HCMV疾病時(shí)，要考慮到HCMV致病力弱，人群中感染普遍、無(wú)癥狀性排病毒率高(原發(fā)感染者可排毒數(shù)年)以及可與其它病原混合染或與其他疾病伴隨存在等情況，注意排除現(xiàn)癥疾病的其他常見(jiàn)病因；當(dāng)病情嚴(yán)重程度不能完全用HCMV疾病解釋時(shí)尤應(yīng)注意尋找其基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病。,六、抗HCMV藥物療法,用藥前需了解 抗病毒治療對(duì)免疫抑制者是有益的。 對(duì)患嚴(yán)重HCMV疾病的新生兒存在爭(zhēng)議。 免疫正常個(gè)體的無(wú)癥狀或輕度癥狀性HCMV感染無(wú)需抗病毒治療。,1、 抗 HCMV 藥 物 應(yīng) 用 指 征,主要應(yīng)用指征包括： ①有明顯HCMV性疾病如黃疸型或淤膽型肝炎、間質(zhì)性肺炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎(可累及黃斑而致盲)，尤其是免疫抑制個(gè)體如AIDS患者。 ②移植后預(yù)防性用藥。 ③有中樞神經(jīng)損傷的先天性CMV感染患兒，以防止聽(tīng)力損害惡化。,(1)更昔洛韋(Ganciclovir，GCV),GCV是治療CMV感染相關(guān)疾病的首選藥物。 GCV口服生物利用度僅為6％，治療需靜脈給藥，大部分以原藥形式從腎臟排除，腦脊液濃度通常為血漿濃度的25％～70％。,2、 常 用 抗 HCMV 藥 物 使 用 方 案,GCV的使用方案建議參照成人方案給予二期療法,誘導(dǎo)治療：5mg／kg(靜滴lh以上)，q12h，持續(xù)2～3周； 維持治療：5mg／ kg ，qd，連續(xù)5～7天，總療程3～4周。 ①若誘導(dǎo)治療3周病毒學(xué)檢查顯示無(wú)效，應(yīng)考慮耐藥毒株感染或繼發(fā)耐藥； ②維持階段若疾病進(jìn)展，可考慮再次誘導(dǎo)治療； ③若維持期免疫抑制因素未能消除如繼續(xù)使用免疫抑制劑，應(yīng)延長(zhǎng)維持療程或免疫抑制期采用每周3～5次用藥，以避免病情復(fù)發(fā)。,GCV使用注意事項(xiàng),用藥期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能 若黃疸明顯加重和肝功能惡化，血小板≤25×109／L 、粒細(xì)胞下降至0.5×109／L或減少至用藥前水平的50％應(yīng)停藥。 粒細(xì)胞減少是可逆的，一般在停藥后5～7天內(nèi)恢復(fù)，重者可給予粒細(xì)胞集落刺激因子，若需再次治療，仍可使用原劑量或減量，或聯(lián)合應(yīng)用集落刺激因子以減輕骨髓毒性。 有腎損害者應(yīng)減量，如腎透析患者劑量不超過(guò)1.25mg／kg，每周3次，在透析后用藥。,(2)膦甲酸(Foscarnet，F(xiàn)OS或PFA),FOS口服生物利用度低，一般采用靜脈用藥，主要經(jīng)尿液排泄；30％藥物沉積于骨、牙和軟骨中，并能迅速分布于腦脊液。 FOS最大副作用是腎毒性。 兒童的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和效力資料有限，一般作為替代用藥，特別是單用GCV仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，可單用或與GCV聯(lián)用。,FOS的使用方案國(guó)外介紹兒童參照成人方案,誘導(dǎo)治療：60mg／kg，Q8h(持續(xù)靜滴lh)，連用2～3周。 免疫抑制者需維持治療：90～120mg／kg，Qd 。維持期間疾病進(jìn)展，則再次誘導(dǎo)或與GCV聯(lián)用。,(3)纈更昔洛韋(Valganciclovir),目前尚未對(duì)兒童用藥安全性進(jìn)行評(píng)估。主要副反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制(血小板和粒細(xì)胞減少、貧血)、中樞系統(tǒng)反應(yīng)(眩暈、頭痛、失眠等)等。,(4)西多福韋(Cidofovir，CDV),其優(yōu)勢(shì)在于在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性更好，半衰期長(zhǎng)。但CDV副作用明顯，使其治療適應(yīng)范圍狹窄，最常見(jiàn)毒副反應(yīng)是粒細(xì)胞減少(15％)和不可逆的劑量依耐性腎毒性；還有潛在致癌性和生殖毒性。 兒童病例應(yīng)極其慎重選用。,臨床評(píng)估：HCMV疾病的癥狀、體征和臟器功能改善。 病毒學(xué)評(píng)估：病毒特異性抗原和病毒抗體滴度定量分析有助于評(píng)估抗病毒藥物療效。由于HCMV DNA 在很多病人癥狀緩解后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍持續(xù)存在，故不宜用于檢測(cè)抗病毒藥物療效。,3. 抗 病 毒 療 效 評(píng) 估,七、HCMV感染的預(yù)防,避免暴露是最主要的預(yù)防防方法。 醫(yī)護(hù)保健人員按標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施護(hù)理HCMV感染嬰兒，手部衛(wèi)生是預(yù)防的主要措施。 使用HCMV抗體陰性血制品或冰凍去甘油紅細(xì)胞(去除活粒細(xì)胞)或洗滌紅細(xì)胞(去除白細(xì)胞組分)以減少輸血后感染。,1、 一 般 預(yù) 防,①易感孕婦應(yīng)避免接觸已知排病毒兒童的分泌物；仔細(xì)遵守標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，特別注意接觸嬰幼兒和免疫抑制者尿和唾液后的手部衛(wèi)生，是預(yù)防孕婦原發(fā)感染最有效方法。 ②帶病毒母乳的處理：已感染HCMV嬰兒可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，無(wú)需處理；早產(chǎn)和低出生體重兒需處理帶病毒母乳后喂養(yǎng)。帶病毒母乳-20℃凍存1-3天以上可明顯降低HCMV滴度，再加巴斯德滅菌法（62.5℃)可消除病毒感染性。,2、 阻 斷 母 嬰 傳 播,有建議對(duì)嚴(yán)重支氣管肺發(fā)育不良需用激素治療的HCMV感染早產(chǎn)兒應(yīng)考慮GCV預(yù)防。 骨髓移植和器官移植患者的預(yù)防：可采用伐昔洛韋(valacyclovi)、纈更昔洛韋和更昔洛韋。有建議可加靜脈用免疫球蛋白或高效價(jià)HCMV免疫球蛋白，100～200mg／kg，于移植前l(fā)周和移植后每1～3周給予，持續(xù)60～120天。,3、 藥 物 預(yù) 防,謝謝您的耐心聆聽(tīng)！,