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藥品研究的原始記錄的常見問題和規(guī)范,北京市藥品檢驗所張潔萍,一、藥品研究原始記錄的定義,藥品研究試驗記錄是藥品研究機(jī)構(gòu)撰寫藥品申報資料的依據(jù)。真實、規(guī)范、完整的實驗記錄是保證藥品研究結(jié)果真實、可靠的基礎(chǔ)。而藥品的原始檔案以文字、圖表、數(shù)據(jù)、攝影等方式記錄和見證了研究的真實過程和科技的發(fā)展。,二、藥品研究原始記錄的重要性,藥品是為解除人類疾病痛苦，提高生存質(zhì)量而進(jìn)行的研究，并可作為一種特殊的商品實現(xiàn)其經(jīng)濟(jì)價值。由于藥品的研發(fā)過程為一系統(tǒng)的工程，需多學(xué)科共同合作研究完成，藥品研究原始記錄是新藥研究的憑證、參考依據(jù)和科學(xué)研究最真實、最可靠的歷史過程記錄文件，是人類的寶貴財富和重要資源。,三、藥品注冊現(xiàn)場核查的依據(jù)和范圍,依據(jù)：具體工作的原則是嚴(yán)格按照國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的《藥品注冊現(xiàn)場核查工作方案》（國食藥監(jiān)注[2006]566號）附件《藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行，核查中主要以申報資料的真實性為重點。范圍：對藥品研制過程中的三個方面即：處方工藝研究及試制，藥理毒理研究，質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗進(jìn)行了核查。,四、藥品研究原始記錄中的常見問題,（一）處方工藝研究及試制1.申報資料中出現(xiàn)的主要問題：購置發(fā)票問題：有的無原料的購置發(fā)票；有的雖然提供了原料的購置發(fā)票，但是，發(fā)票上所出具的購置量與研制過程中所需要的量不符，即：購置量小于研制用量，而且還存在著購置時間晚于研制開始時間的情況；,,有的研發(fā)使用原料是某企業(yè)贈送的，雖然有贈送協(xié)議，但是贈送量卻小于研究用量，并且贈送協(xié)議上所標(biāo)明的時間與研發(fā)開始時間不一致，往往是研發(fā)開始間早于原料贈送時間，這顯然缺乏邏輯上的合理性；對于制劑單位與原料供應(yīng)廠家之間有長期供貨合同的情況，有的供貨合同上既沒有日期也沒有公章，從而對其真實性產(chǎn)生懷疑。,,原料的檢驗報告問題：原料的檢驗報告常常沒有原料生產(chǎn)廠家的紅色印章；另外，在進(jìn)行3批放大生產(chǎn)之前，生產(chǎn)單位應(yīng)對所購入的原料進(jìn)行自檢，但是，有的生產(chǎn)單位并沒有對其所購入的原料進(jìn)行自檢。,,2.原始記錄中出現(xiàn)的問題：在批生產(chǎn)記錄中沒有中間體的檢驗記錄；在確定處方時，沒有任何摸索的過程，基本上是照抄申報資料上的內(nèi)容，沒有在處方摸索階段對于所設(shè)計的處方進(jìn)行分析判斷以及結(jié)論的任何紀(jì)錄，以至于申報資料上的信息量甚至比原始記錄還要多；另外，有的還存在著處方在質(zhì)量研究之后或同時確定的，這顯然對于藥品研發(fā)的過程來說，存在著邏輯上的矛盾，從而對其真實性產(chǎn)生懷疑。,,（二）藥理毒理研究該項試驗基本上是委托進(jìn)行的。有的創(chuàng)新特殊劑型，如脂質(zhì)體等還涉及藥代動力學(xué)、主要藥效學(xué)和毒理方面的試驗。檔案管理：多數(shù)研發(fā)單位無檔案管理意識，檔案管理混亂，如未整理歸檔或人員調(diào)離檔案查找不到的情況；文件無原始性或不完整；委托試驗的一方對于被委托方的原始記錄管理也無要求，現(xiàn)場調(diào)閱往往不能立即獲?。?,試驗管理：多數(shù)試驗基本無監(jiān)督管理環(huán)節(jié)；缺乏研究人員的資質(zhì)描述或證明；盡管是在未實施GLP的實驗室進(jìn)行，但是試驗人員分工應(yīng)該清楚，試驗至少應(yīng)該有負(fù)責(zé)人的確認(rèn)和簽字；有的試驗無記錄人簽名或簽名與試驗人筆跡不符；,,儀器設(shè)備型號不描述或不清楚；無研究所使用的顯微鏡、切片機(jī)等型號描述，主要儀器設(shè)備的使用記錄不全；委托協(xié)議：有的無簽署各方的蓋章、或無簽署人的簽名和簽署日期；再委托第三方試驗單位無協(xié)議或合同書；,,實驗動物：無實驗動物的購置證明；有的單位是自行繁殖動物，對于該情況也應(yīng)該提供動物領(lǐng)取的內(nèi)部憑證；所購買動物數(shù)量與實際使用數(shù)量不符，或購買時間與試驗時間不符；,,原始記錄問題：申報資料的重抄或復(fù)制填寫；無試驗方案描述；原始記錄中的試驗日期和試驗人員與申報資料不符；試驗用藥的批號與原始記錄不一致，有的先于試制的日期或使用量與試制量不符；試驗時間的前后排序矛盾；,,具體試驗過程記錄不詳細(xì)，一般觀察不描述，但是有的申報資料信息量比原始記錄的還多；藥物多個規(guī)格的試驗在原始記錄為分別的試驗，而申報資料則為一次性試驗；大部分病理組織學(xué)檢查無具體操作過程和讀片的原始記錄，僅有打印報告，有的單位的報告無具體時間和人員的簽名。,,絕大多數(shù)的原始資料中無病理組織照片或不全，而在申報資料中有，并且無照片的底片或數(shù)碼照片的保存圖象資料，更無切片和組織蠟塊等。有的病理照片與申報的照片完全不同。,,（三）質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗原始記錄不全：在研究記錄中，往往存在著原始記錄不全或者過于簡單的情況，究其原因，往往是由于照抄申報資料造成的，也就是說，原始記錄是后補(bǔ)的，并沒有將研究過程中所發(fā)生的各種試驗現(xiàn)象真實地、細(xì)致地記錄下來。,,對照藥品：研究所用的上市對照藥品往往沒有來源證明或任何記錄；數(shù)據(jù)來源：試驗數(shù)據(jù)計算無過程，還有雖然有試驗結(jié)果，但是沒有任何的計算過程；,,試驗圖譜：質(zhì)量研究以及穩(wěn)定性研究的試驗圖譜（液相、氣相、紫外）缺乏原始性，也就是我們所說的所謂“禿頭圖譜”，沒有任何可追溯性的關(guān)鍵信息（如：帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時間），其中缺少數(shù)據(jù)采集時間的情況表現(xiàn)最為嚴(yán)重。,,（四）舉例：北京市藥品監(jiān)督管理局對北京某企業(yè)申報的品種進(jìn)行現(xiàn)場核查的問題匯總?cè)缦拢簡栴}1：溶出度系采用UV法測定，均未提供紫外測定的原始打印數(shù)據(jù)（包括方法學(xué)、樣品的測定及穩(wěn)定性考察）。,,問題2：已有國家標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查的溶出介質(zhì)體積為900ml，但原始記錄中按已有國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行溶出曲線測定時的溶出介質(zhì)體積為1000ml。問題3：溶出度方法學(xué)驗證中濾膜吸附試驗的操作過程，原始記錄與申報資料不一致。,,問題4：溶出度方法驗證中，不同溶出介質(zhì)的UV測定中，未記錄檢測波長。溶出度USP方法與國內(nèi)方法溶出曲線比較結(jié)果中，原始記錄為某國外原研廠家的某個批號的一批樣品，但申報資料為自制品（測定結(jié)果表完全相同）,,申報資料與原始記錄不符處較多：建議在根據(jù)原始記錄進(jìn)行起草申報資料時，應(yīng)同時將原始記錄中的錯誤應(yīng)予以糾正并蓋章注明，并應(yīng)認(rèn)真對申報資料與原始記錄的吻合性進(jìn)行認(rèn)真核對，避免發(fā)生低級錯誤，給本企業(yè)的藥品注冊現(xiàn)場核查工作帶來不必要的麻煩。,五、藥品研究的原始記錄規(guī)范,依據(jù)：2000年一月三日國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)了《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》。該規(guī)定指出：其對藥品研究中實驗記錄提出了基本要求。各藥品研究機(jī)構(gòu)可根據(jù)本機(jī)構(gòu)所從事藥品研究領(lǐng)域的特點，遵照《規(guī)定》中的原則，制定適合本機(jī)構(gòu)研究特點的具體辦法。,,第一條為加強(qiáng)對藥品研究的監(jiān)督管理，保證藥品研究實驗記錄真實、規(guī)范、完整，提高藥品研究的質(zhì)量，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《國家檔案法》以及藥品申報和審批中的有關(guān)要求，制定本規(guī)定。,,第二條凡在我國為申請藥品臨床研究或生產(chǎn)上市而從事藥品研究的機(jī)構(gòu)，均應(yīng)遵循本規(guī)定。第三條藥品研究實驗記錄是指在藥品研究過程中，應(yīng)用實驗、觀察、調(diào)查或資料分析等方法，根據(jù)實際情況直接記錄或統(tǒng)計形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料。,,第四條實驗記錄的基本要求：真實、及時、準(zhǔn)確、完整，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。第五條實驗記錄的內(nèi)容通常應(yīng)包括實驗名稱、實驗?zāi)康?、實驗設(shè)計或方案、實驗時間、實驗材料、實驗方法、實驗過程、觀察指標(biāo)、實驗結(jié)果和結(jié)果分析等內(nèi)容。,,（一）實驗名稱：每項實驗開始前應(yīng)首先注明課題名稱和實驗名稱，需保密的課題可用代號（二）實驗設(shè)計或方案：實驗設(shè)計或方案是實驗研究的實施依據(jù)。各項實驗記錄的首頁應(yīng)有一份詳細(xì)的實驗設(shè)計或方案，并由設(shè)計者和（或）審批者簽名。,,（三）實驗時間：每次實驗須按年月日順序記錄實驗日期和時間。（四）實驗材料：受試樣品和對照品的來源、批號及效期；實驗動物的種屬、品系、微生物控制級別、來源及合格證編號；實驗用菌種（含工程菌）、瘤株、傳代細(xì)胞系及其來源；其它實驗材料的來源和編號或批號；實驗儀器設(shè)備名稱、型號；主要試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、批號及效期；自制試劑的配制方法、配制時間和保存條件等。實驗材料如有變化，應(yīng)在相應(yīng)的實驗記錄中加以說明。,,（五）實驗環(huán)境：根據(jù)實驗的具體要求，對環(huán)境條件敏感的實驗，應(yīng)記錄當(dāng)天的天氣情況和實驗的微小氣候（如光照、通風(fēng)、潔凈度、溫度及濕度等）。（六）實驗方法：常規(guī)實驗方法應(yīng)在首次實驗記錄時注明方法來源，并簡述主要步驟。改進(jìn)、創(chuàng)新的實驗方法應(yīng)詳細(xì)記錄實驗步驟和操作細(xì)節(jié)。,,（七）實驗過程：應(yīng)詳細(xì)記錄研究過程中的操作，觀察到的現(xiàn)象，異?，F(xiàn)象的處理及其產(chǎn)生原因，影響因素的分析等（八）實驗結(jié)果：準(zhǔn)確記錄計量觀察指標(biāo)的實驗數(shù)據(jù)和定性觀察指標(biāo)的實驗變化。,,（九）結(jié)果分析：每次（項）實驗結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析，并有明確的文字小結(jié)。（十）實驗人員：應(yīng)記錄所有參加實驗研究的人員。,,第六條實驗記錄用紙（一）實驗記錄必須使用本研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)一專用的帶有頁碼編號的實驗記錄本或科技檔案專用紙。記錄用紙（包括臨床研究用病歷報告表）的幅面，由研究單位根據(jù)需要設(shè)定。,,（二）計算機(jī)、自動記錄儀器打印的圖表和數(shù)據(jù)資料，臨床研究中的檢驗報告書、體檢表、知情同意書等應(yīng)按順序粘貼在記錄本或記錄紙或病歷報告表的相應(yīng)位置上，并在相應(yīng)處注明實驗日期和時間；不宜粘貼的，可另行整理裝訂成冊并加以編號，同時在記錄本相應(yīng)處注明，以便查對。,,（三）實驗記錄本或記錄紙應(yīng)保持完整，不得缺頁或挖補(bǔ)；如有缺、漏頁，應(yīng)詳細(xì)說明原因。第七條實驗記錄的書寫（一）實驗記錄本（紙）豎用橫寫，不得使用鉛筆。實驗記錄應(yīng)用字規(guī)范，字跡工整。,,（二）常用的外文縮寫（包括實驗試劑的外文縮寫）應(yīng)符合規(guī)范。首次出現(xiàn)時必須用中文加以注釋。實驗記錄中屬譯文的應(yīng)注明其外文名稱。（三）實驗記錄應(yīng)使用規(guī)范的專業(yè)術(shù)語，計量單位應(yīng)采用國際標(biāo)準(zhǔn)計量單位，有效數(shù)字的取舍應(yīng)符合實驗要求。,,第八條實驗記錄不得隨意刪除、修改或增減數(shù)據(jù)。如必須修改，須在修改處劃一斜線，不可完全涂黑，保證修改前記錄能夠辨認(rèn)，并應(yīng)由修改人簽字，注明修改時間及原因。第九條實驗圖片、照片應(yīng)粘貼在實驗記錄的相應(yīng)位置上，底片裝在統(tǒng)一制作的底片袋內(nèi)，編號后另行保存。用熱敏紙打印的實驗記錄，須保留其復(fù)印件。,,第十條實驗記錄應(yīng)妥善保存，避免水浸、墨污、卷邊，保持整潔、完好、無破損、不丟失。第十一條實驗記錄的簽署、檢查和存檔（一）每次實驗結(jié)束后，應(yīng)由實驗負(fù)責(zé)人和記錄人在記錄后簽名。,,（二）課題負(fù)責(zé)人或上一級研究人員要定期檢查實驗記錄，并簽署檢查意見。（三）每項研究工作結(jié)束后，應(yīng)按歸檔要求將藥品研究實驗記錄整理歸檔。,,質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗涉及新藥申報資料的第10號、第11號、第12和第14號資料。原始記錄本：印制規(guī)范（實驗人/日期/頁數(shù)）儀器登記本：印制規(guī)范（日期/使用條件/使用時間/實驗人）,,溫濕度記錄本：實驗室、冰箱（存放對照品和供試品）計量器具的計量有效期：按照規(guī)定定期對天平、移液槍、溫度計、濕度計、壓力表等進(jìn)行計量認(rèn)證。儀器的期間核查：溶出儀、液相儀、紫外儀、純水機(jī)等。,,（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立：1.在進(jìn)行每一項研究之前應(yīng)注明來源：參考文獻(xiàn)或資料。2.在進(jìn)行每一項研究時，應(yīng)記錄真實的、完整的試驗研究過程。該項試驗所使用的對照品的來源（批號和純度）供試品的來源、試劑的來源（生產(chǎn)廠商、級別、批號）。,,稱樣量、溶劑（配制和pH值）和使用體積、溶解方式（振搖、磁力攪拌、超聲等）和使用時間。檢測波長的選擇：溶液的配制過程和紫外掃描圖譜，尤其是有關(guān)物質(zhì)，如有已知雜質(zhì)，也應(yīng)該有已知雜質(zhì)的紫外最大吸收的掃描圖譜，以及在各波長記錄的色譜圖，各雜質(zhì)量和雜質(zhì)總量的計算結(jié)果的比較，確定檢測波長的分析過程。,,溶出度：方法（籃法或槳法）、溶出介質(zhì)（配制、pH值）和體積、轉(zhuǎn)數(shù)、取樣時間、溶出曲線的繪制；在各種試驗條件下的測定結(jié)果。氣相：色譜柱的選擇和使用情況，流速、頂空平衡溫度和時間、進(jìn)樣口溫度、檢測器溫度、柱溫程序、進(jìn)樣時間和體積等；在各種試驗條件下所記錄的圖譜，為最終確定色譜條件提供完整的原始記錄。,,液相：流動相的配制（水相的pH值，有機(jī)相的比例）、色譜柱的選擇和使用情況、柱溫、梯度等。記錄在各種試驗條件下色譜圖，確定最終的色譜條件的分析過程。方法的專屬性研究：,,酸破壞：酸的種類、濃度和體積以及放置條件（室溫或其他溫度）的時間，記錄各種酸破壞條件下的試驗現(xiàn)象和結(jié)果。堿破壞：堿的種類、濃度和體積以及放置條件（室溫或其他溫度）的時間，記錄各種堿破壞條件下的試驗現(xiàn)象和結(jié)果。,,雙氧水的濃度和體積以及放置條件（室溫或其他溫度）的時間，記錄各種氧破壞條件下的試驗現(xiàn)象和結(jié)果。熱破壞：破壞溫度、時間和方法（干烤或配制成溶液在水浴中加熱），并記錄各種熱破壞條件下的試驗現(xiàn)象和結(jié)果。,,光的照度、方式（固體或配制成溶液）和時間，并記錄各種光破壞條件下的試驗現(xiàn)象和結(jié)果。（二）影響因素試驗：,,（二）、穩(wěn)定性試驗：影響因素試驗：樣品放置時間、放置量、溫度和濕度和取樣時間以及取樣量。詳細(xì)記錄的供試品信息（量和批號）應(yīng)詳細(xì)記錄試驗過程中的變化（性狀：顏色、熔點、溶解度、比旋度和吸收系數(shù)）,,高溫試驗：溫度、放置時間以及取樣時間點的檢驗情況。高濕試驗：溫度和濕度、放置時間以及取樣時間點的檢驗情況。光照試驗：照度和放置時間以及取樣時間點的檢驗情況。,,加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗詳細(xì)記錄供試品信息（批量和批號）應(yīng)詳細(xì)記錄試驗過程中的變化（性狀：顏色、熔點、溶解度、比旋度和吸收系數(shù)）。放置時間、取樣時間以及取樣量的記錄。在每一個取樣時間的詳細(xì)檢驗情況的記錄。,,藥物穩(wěn)定性試驗箱：應(yīng)每天記錄其溫度、濕度的情況。儀器登記：供試品名稱/時間/使用條件/儀器使用前后的狀態(tài)/實驗人員簽名,,（三）、樣品檢驗按照成熟的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，可以設(shè)計各檢驗項目的標(biāo)準(zhǔn)模板，以保證檢驗項目原始記錄信息完整無缺。舉例說明：對常規(guī)檢驗項目建立檢驗的標(biāo)準(zhǔn)模板：（略）,