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糖尿病的藥物治療 糖尿病 Diabetesmellitus DM 是一組由遺傳因素 環(huán)境因素及其相互作用而引起的臨床綜合征 因胰島素分泌和 或 胰島素作用的缺陷 引起糖 蛋白質(zhì) 脂肪 水及電解質(zhì)等一系列代謝紊亂 臨床以高血糖為主要共同特征 久病引起多系統(tǒng)損害 不僅引起酮癥酸中毒 高滲昏迷 感染等急性并發(fā)癥 而且還可引起冠心病 腦血管疾病 肢端壞疽 失明 尿毒癥以及神經(jīng)病變等嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和壽命 糖尿病類型 1型糖尿病2型糖尿病妊娠糖尿病特異型糖尿病 一 藥物治療 二 飲食治療和運(yùn)動(dòng)療法 一 促進(jìn)胰島素分泌劑 促泌劑 1 磺脲類2 非磺脲類瑞格列奈 二 雙胍類 三 葡萄糖苷酶抑制劑 四 胰島素增敏劑 五 胰島素 對(duì)正常人和糖尿病人都有效 但對(duì)胰島功能喪失或胰腺切除者無效 30 胰腺功能 刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素K 通道阻斷劑磺酰脲類與胰島B細(xì)胞表面磺酰脲受體結(jié)合 使與之相偶聯(lián)的ATP敏感性K 通道阻滯 膜去極化而使電壓敏感性Ca2 通道開放 Ca2 內(nèi)流而引起胰島素釋放 1 磺脲類 一 促進(jìn)胰島素分泌劑 促泌劑 胰外作用 增加外周組織靶細(xì)胞表面胰島素受體的數(shù)目 增強(qiáng)胰島素與胰島素受體結(jié)合親和力 從而改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性 加強(qiáng)了外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用 促進(jìn)糖原合成酶的活性 使糖原合成增加 減少蛋白激酶活性 抑制肝糖異生 并抑制肝糖原分解 減少肝糖輸出 甲苯磺丁脲 D860 氯磺丙脲格列苯脲 優(yōu)降糖 格列吡嗪 美必達(dá) 格列齊特 達(dá)美康 格列美脲格列奎酮 糖適平 作用于胰島 細(xì)胞膜上磺酰脲受體而促進(jìn)胰島素釋放 產(chǎn)生降糖作用 作用較第一代強(qiáng) 降糖作用維持時(shí)間達(dá)24h 但這種長(zhǎng)時(shí)間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖 作用強(qiáng) 起效快 維持時(shí)間較短 8 10h 低血糖可能性小 格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)400倍 較格列本脲強(qiáng)2倍 每日服用1次即可控制24小時(shí)血糖 應(yīng)用 單用飲食治療不能控制 胰島功能尚存的2型糖尿病 原發(fā)性失效大約10 的糖尿病患者在開始使用磺脲藥物治療時(shí)血糖不能控制 繼發(fā)性失效有些患者在初始治療時(shí)反應(yīng)良好 但經(jīng)過1 3年后療效減弱或消失 服用足量的磺脲類藥物后血糖仍然控制不佳 繼發(fā)性失效主要原因?yàn)?細(xì)胞功能逐漸惡化和外周組織對(duì)胰島素抵抗不能緩解 聯(lián)合用藥 如與雙胍類藥物 噻唑烷二酮類 胰島素合用可以降低繼發(fā)性失效的發(fā)生率 2型DM患者的 細(xì)胞功能隨時(shí)間而衰減 對(duì)于臨床診斷超過10年的2型DM患者療效相對(duì)較差 由于 細(xì)胞功能的逐漸衰竭 單獨(dú)使用任何一種磺脲類藥物治療都不能完全有效 應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用胰島素和其他類型的口服降糖藥物 包括噻唑烷二酮類 糖苷酶抑制劑和二甲雙胍 當(dāng) 細(xì)胞功能下降到胰島素分泌很少或喪失時(shí) 磺脲類藥物將不再有效 應(yīng)該停用磺脲類藥物 換用外源性胰島素治療 不良反應(yīng) 1 低血糖反應(yīng)與劑量過大 飲食不配合 使用長(zhǎng)效制劑或同時(shí)應(yīng)用增強(qiáng)磺脲類降糖作用的藥物有關(guān) 尤其多見于肝 腎功能不全和老年患者 格列本脲明顯 2 胃腸道反應(yīng)常見的有惡心 嘔吐 胃痛 厭食和腹瀉 多與劑量有關(guān) 減少劑量或繼續(xù)服藥可消失 3 其他皮疹 光敏性皮炎 少數(shù)病人可出現(xiàn)膽汁郁積性黃疽 肝損害或粒細(xì)胞減少等 應(yīng)注意定期檢查肝功能和血象 一旦出現(xiàn)異常 應(yīng)立即停藥 并積極給予相應(yīng)治療 藥物相互作用 1 血漿蛋白結(jié)合 水楊酸類 磺胺類 保泰松 雙香豆素和甲氨喋呤等 2 肝藥酶抑制劑 如氯霉素 異煙肼等3 與噻嗪類 皮質(zhì)激素等合用使藥效降低4 肝藥酶誘導(dǎo)和抑制劑可影響本類藥物的作用 5 從腎小管分泌排泄的有機(jī)酸如丙磺舒 別嘌呤醇等可影響排泄作用 類似磺酰脲類 通過關(guān)閉ATP 鉀通道促進(jìn)胰腺 細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素 瑞格列奈 2 非磺脲類 本藥作用快而短暫 降糖作用呈劑量依賴性 促胰島素分泌作用部分通過葡萄糖介導(dǎo) 依賴于一定濃度的血漿葡萄糖水平 餐前服用0 5 4mg 從小劑量開始 每日3次 根據(jù)血糖逐漸調(diào)整劑量 不進(jìn)餐不服藥 用藥較靈活 又稱餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 適用于通過飲食 運(yùn)動(dòng)及其它藥物控制不佳的 型糖尿病患者 尤其是肥胖 老年人及腎功能不良者 應(yīng)用原則是 進(jìn)餐服用 不進(jìn)餐不服藥 瑞格列奈 不良反應(yīng)較少 低血糖發(fā)生率較低 少數(shù)病例可出現(xiàn)低血糖 與二甲雙胍合用會(huì)增加低血糖危險(xiǎn) 可出現(xiàn)頭痛 暫時(shí)性視覺異常 胃腸道反應(yīng)如腹痛 腹瀉 惡心 嘔吐和便秘 可發(fā)生皮膚過敏反應(yīng) 如瘙癢 發(fā)紅 蕁麻疹 腎功能不良患者慎用 營(yíng)養(yǎng)不良患者應(yīng)調(diào)整劑量 可增強(qiáng)瑞格列奈降血糖作用的藥物 單胺氧化酶抑制劑 非選擇性 受體阻滯劑 ACE抑制劑 非甾體抗炎藥 水楊酸鹽 奧曲肽 酒精以及促合成代謝的激素 肝藥酶抑制劑如酮康唑 伊曲康唑 紅霉素 氟康唑可能升高瑞格列奈血漿水平 可減弱瑞格列奈降血糖作用的藥物 口服避孕藥 噻嗪類藥 皮質(zhì)激素 甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥 肝藥酶誘導(dǎo)劑如利福平或苯妥英可降低瑞格列奈片血漿水平 瑞格列奈 藥物相互作用 1 抑制葡萄糖在小腸的吸收 2 加強(qiáng)葡萄糖的攝取和利用 促進(jìn)肌肉無氧酵解 3 抑制胰高血糖素的釋放 4 抑制糖異生 5 提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性 或抑制胰島素拮抗物的作用 6 降低血漿LDL和VLDL的水平 對(duì)正常人無效 對(duì)胰島功能無要求 二 雙胍類 輕 中度 型糖尿病 尤適用于肥胖病人 可單用或合用 也可與胰島素或磺酰脲類合用于中 重度病人 以增強(qiáng)療效 減少胰島素用量 常用藥物為二甲雙胍 口服從小量開始 逐漸增加劑量 餐間或餐后服用可減少胃腸道反應(yīng) 用于 三 葡萄糖苷酶抑制藥 競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸上皮刷狀緣 葡萄糖苷酶 防止1 4糖苷鍵水解 使多糖 淀粉 雙糖 蔗糖 麥芽糖 的水解產(chǎn)生葡萄糖的速度減慢 血糖峰值降低 因而主要降低餐后血糖 不刺激胰島素分泌 可緩解高胰島素血癥 主要用于2型DM患者 可作為一線藥物 單獨(dú)應(yīng)用或與促胰島素分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑中的兩種 或三種藥聯(lián)合使用 也可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用 尤其適用于餐后高血糖者 不單獨(dú)用于1型DM 但可與胰島素聯(lián)用 減少胰島素用量 常用阿卡波糖和伏格列波糖 從小劑量開始 逐漸增加劑量 應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)隨第一口主食一起嚼碎后服用 常見的不良作用為胃腸反應(yīng) 如腹脹 腹瀉 腹鳴 排氣增多等 少數(shù)患者有腹痛 單用本藥不產(chǎn)生低血糖 但如與磺脲類 胰島素合用時(shí)仍可發(fā)生低血糖 且一旦發(fā)生 應(yīng)直接應(yīng)用葡萄糖處理 進(jìn)食雙糖或淀粉類食物無效 受體阻滯劑 水楊酸制劑 單胺氧化酶抑制劑 貝特類降脂藥 華法令 抗酸藥 消膽胺 腸道吸附劑和消化酶制品可降低其作用 腎上腺素 腎上腺皮質(zhì)激素 甲狀腺素能降低該類藥物的降糖作用 藥物相互作用或注意事項(xiàng) 噻唑烷二酮類主要有 曲格列酮羅格列酮吡格列酮 四 胰島素增敏劑 過氧化物酶體增殖物激活受體 PPAR 的高度選擇性及強(qiáng)有力的激動(dòng)劑 PPAR 被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄 加強(qiáng)胰島素所導(dǎo)致的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 GLUT 向細(xì)胞運(yùn)轉(zhuǎn) 促使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增加胰島素的敏感性及減輕胰島素抵抗 由于不刺激胰島素分泌 故可改善胰島 細(xì)胞功能 還可增加肝糖原合成酶的活性 減少肝內(nèi)糖異生 降低血漿甘油三酯 游離脂肪酸 增高高密度脂蛋白膽固醇水平 減少尿白蛋白排泄 作用 用于 2型DM 伴高胰島素血癥或胰島素抵抗明顯時(shí)尤為適用 單獨(dú)或與促胰島素分泌劑 雙胍類 胰島素合用均可增效 下列情況下應(yīng)注意 肝功能不全 轉(zhuǎn)氨酶大于正常高限的2 2 5倍者應(yīng)禁用 介于正常與2 5倍之間者須查明原因 有肝病臨床癥狀者不用 無癥狀者在密切觀察下慎用 輕度貧血及水腫 有心功能不全者 根據(jù)情況慎用或禁用 肝功損害 用藥前必須查肝功能 用藥第一年每2月查肝功能 以后亦應(yīng)定期復(fù)查 如ALT大于正常上限的2 5倍即停藥 僅輕度升高應(yīng)密切觀察 液體潴留 可發(fā)生輕度至中度皮膚水腫 特別是伴有心力衰竭和應(yīng)用胰島素的患者 而血液稀釋可引起血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積輕度降低 血漿脂質(zhì)譜的改變 體重增加 PPAR 激活后 刺激前脂細(xì)胞分化為脂細(xì)胞 體脂增加 不良反應(yīng) 低血糖 較少引起低血糖 與其他降糖藥合用可出現(xiàn)低血糖 其他 消化道癥狀如腹瀉 全身反應(yīng)有頭暈 頭痛等 與雌二醇和炔諾酮的口服避孕藥同時(shí)服用 會(huì)降低血漿中后兩種藥物的濃度達(dá)30 從而導(dǎo)致避孕失敗 因此與口服避孕藥同服的患者應(yīng)謹(jǐn)慎 小分子蛋白質(zhì) 由51個(gè)氨基酸殘基組成A B兩個(gè)肽鏈 中間有S S鍵連接 人胰島素是由前體物質(zhì)胰島素原裂解C肽而來 五 胰島素 降低血糖促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用 減少來源增加去路 1 加速心肌 骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖入細(xì)胞內(nèi) 2 促進(jìn)肝臟等的氧化和酵解 3 促進(jìn)肝 肌肉等的糖原合成 4 促進(jìn)轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸 5 抑制糖異生 能拮抗胰高血糖素 AD及糖皮質(zhì)激素的作用 按來源豬胰島素 牛胰島素 由豬 牛的胰臟提取 人胰島素 基因工程技術(shù)生產(chǎn) 胰島素類似物按純度普通胰島素單峰胰島素單組分胰島素按作用時(shí)間超短效短效中效和長(zhǎng)效胰島素另可將短效和中效胰島素按不同比例 作成予混胰島素 胰島素的分類 超短效胰島素為重組人胰島素類似物 賴脯胰島素 優(yōu)泌樂 和門冬胰島素 諾和銳 能模擬人體生理分泌的胰島素作用模式 低血糖發(fā)生率低 無免疫源性 皮下注射后可隨即進(jìn)餐 應(yīng)用更方便 短效胰島素 正規(guī)胰島素 常用的制劑有普通豬胰島素 基因重組人胰島素有諾和靈R 優(yōu)泌林R及甘舒霖R 作用強(qiáng)而快 持續(xù)時(shí)間短 可供皮下 肌肉 靜脈注射 皮下注射后30分鐘起作用 主要控制餐后高血糖 中效胰島素常用制劑有低精魚精蛋白鋅胰島素 諾和靈N 優(yōu)泌林N和甘舒霖N 可單用或與短效胰島素混合注射 只能皮下或肌肉注射 不可用于靜脈點(diǎn)滴 起效時(shí)間和作用時(shí)間較短效長(zhǎng) 主要控制2餐后高血糖 以第2餐后為主 預(yù)混胰島素短效 中效可為30 70或50 50 可每日早 晚餐前2次注射 根據(jù)早餐后 午餐后的血糖來決定早餐前胰島素用量 根據(jù)晚餐后及次日凌晨血糖來決定晚餐前胰島素用量 對(duì)需每日3次注射胰島素的病人 為使次晨血糖達(dá)良好控制 早 午餐用短效胰島素 晚餐前也可選用預(yù)混胰島素 長(zhǎng)效胰島素如魚精蛋白鋅胰島素 特慢胰島素懸液 單獨(dú)或與短效混合皮下注射 主要提供基礎(chǔ)水平胰島素 甘精胰島素其制劑為清澈溶液 皮下注射后 在24小時(shí)內(nèi)不斷被吸收入血 不產(chǎn)生血漿峰濃度值 有效作用呈平坦直線 比傳統(tǒng)胰島素制劑如低精蛋白鋅胰島素更加貼近正?；A(chǔ)的人胰島素 而且夜間發(fā)生低血糖的概率較低 1型DM 不論病情輕重均應(yīng)終生使用胰島素 2型DM 妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠 各種繼發(fā)性糖尿病應(yīng)使用胰島素 如垂體性糖尿病 胰源性糖尿病 胰島素適應(yīng)癥 經(jīng)嚴(yán)格的飲食療法 運(yùn)動(dòng)療法及足量的口服降糖藥物無效或失敗者 可換用或加用胰島素 待病情穩(wěn)定后可再改用口服藥物 另外用于對(duì)磺脲類過敏 又不宜用雙胍類或難以保證服藥者處于應(yīng)急狀態(tài) 如重癥感染 外傷 手術(shù) 急性心肌梗塞及急性腦血管病 宜暫時(shí)應(yīng)用 伴嚴(yán)重的心臟 腦 腎臟 肝臟 眼 神經(jīng)等慢性并發(fā)癥 伴酮癥酸中毒 非酮癥高滲性糖尿病昏迷 乳酸酸中毒等急性代謝紊亂 宜暫用 伴有嚴(yán)重外陰瘙癢及肺結(jié)核者 老年明顯消瘦或營(yíng)養(yǎng)不良者 胰島功能衰竭者 糖毒性 狀態(tài) 尤其是空腹血糖大于15mmol L 包括初發(fā)患者 對(duì)于2型DM 在下列情況下2型糖尿病應(yīng)使用胰島素 基礎(chǔ)胰島素分泌保證肝糖穩(wěn)定輸出和使基礎(chǔ)狀態(tài)下的血糖 空腹血糖 維持在正常水平的主要調(diào)節(jié)因素 小量 和 持續(xù)穩(wěn)定 是基礎(chǔ)胰島素分泌的兩大特點(diǎn) 負(fù)荷后胰島素分泌促進(jìn)餐后葡萄糖的利用和儲(chǔ)存 抑制肝糖輸出 維持餐后血糖在正常范圍內(nèi)波動(dòng) 治療原則和方法 生理狀態(tài)胰島素分泌 治療原則 強(qiáng)調(diào)更加精細(xì) 更加符合胰島素的生理分泌模式 主張?jiān)缙趹?yīng)用胰島素 主張個(gè)體化應(yīng)用 盡可能地模擬生理胰島素分泌規(guī)律 并監(jiān)測(cè)病情 按治療反應(yīng)和需要合理設(shè)計(jì)和調(diào)整胰島素方案及用量 超短效 短效胰島素主要用于補(bǔ)充負(fù)荷后胰島素 以超短效更為合理 中效 長(zhǎng)效胰島素主要用于基礎(chǔ)胰島素的補(bǔ)充 以長(zhǎng)效胰島素類似物 如甘精胰島素 更為合理 糖尿病的胰島素治療應(yīng)在一般治療和飲食治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行 皮下注射胰島素治療采用胰島素注射器或胰島素筆皮下注射胰島素 是目前最常用的胰島素應(yīng)用方法 持續(xù)皮下胰島素輸注 胰島素泵治療 胰島素泵可模擬胰島素的基礎(chǔ)量和進(jìn)餐時(shí)脈沖式釋放 可通過計(jì)算機(jī)程序的調(diào)整來控制 小劑量胰島素靜脈滴注療法主要用于治療糖尿病酮癥酸中毒 非酮癥高滲性昏迷及乳酸酸中毒患者 對(duì)于不能進(jìn)食的患者 如手術(shù)后 也可采用短效胰島素加入適當(dāng)比例葡萄糖 氯化鉀 GIK液 靜脈滴注 以補(bǔ)充熱量 減少蛋白和脂肪分解 使用方法 極少數(shù)糖尿病患者 在無酮癥酸中毒及感染等拮抗胰島素因素存在的情況下 每日胰島素用量達(dá)到或超過200單位 持續(xù)48小時(shí)以上 才能使血糖得到比較好的控制 稱胰島素抗藥性 胰島素抗藥性和不良反應(yīng) 胰島素抗藥性 增加胰島素用量 每次加量可較大 加量速度可較快 必要時(shí)靜脈滴注 換用抗原性較小的人胰島素 或使用不易產(chǎn)生抗體的單組分胰島素 改用或加用口服降糖藥 如二甲雙胍或阿卡波糖等類藥物 增強(qiáng)身體對(duì)胰島素的敏感性 使用糖皮質(zhì)激素 如潑尼松每日40 80mg 但這類藥物本身有升高血糖的作用 宜在血糖監(jiān)護(hù)下短期使用 處理原則 由于抗體可與胰島素或其受體分離 血中游離胰島素驟增 抗藥性突然消失而發(fā)生嚴(yán)重的低血糖 因此必須嚴(yán)密觀察病情 低血糖 常見 與劑量過大和 或 飲食失調(diào)有關(guān) 多見于1型DM尤其是強(qiáng)化治療的患者 局部刺激 要注意更換注射部位 過敏反應(yīng)如蕁麻疹 血管神經(jīng)性水腫 急性肺水腫等 偶有過敏性休克 較輕者給予抗過敏藥物 較重者改用其他制劑或口服降糖藥 必須使用胰島素者 可行胰島素脫敏治療 胰島素性水腫 由于血糖下降過快而組織相對(duì)高滲 低鈉血癥 注射胰島素后尿量減少后鈉水潴留 可出現(xiàn)面部 有時(shí)延及下肢 一般可自行緩解 屈光不正 注射胰島素后與 血糖下降過快有關(guān) 一般待血糖滿意控制后消失 不良反應(yīng) 1型DM聯(lián)合應(yīng)用雙胍類或 葡萄糖苷酶抑制劑可減少胰島素用量 對(duì)于少數(shù)伴有抵抗者 如肥胖 也可試加用胰島素增敏劑 2型DM因存在胰島素的分泌缺陷和胰島素抵抗 如無禁忌癥可聯(lián)合應(yīng)用2種甚至3種作用機(jī)制不同 作用時(shí)間不同的藥物 以便更好地改善代謝紊亂 延緩并發(fā)癥的發(fā)生 小劑量聯(lián)合用藥也可避免每種藥物的副作用 抗糖尿病藥物的聯(lián)合用藥 飲食治療是糖尿病綜合療法的基礎(chǔ)治療 所有病人均要進(jìn)行嚴(yán)格和長(zhǎng)期的飲食控制 目的是供給病人足夠而均衡的營(yíng)養(yǎng) 保證兒童的正常發(fā)育 維持成人理想體重 保證其正常的勞動(dòng) 工作及學(xué)習(xí) 保持良好的血糖控制 避免或延緩并發(fā)癥的發(fā)生 碳水化合物可占總熱量的50 60 提倡用粗制米 面和一定量的雜糧 如小米 高粱 蕎麥 玉米 豆類 塊根類等植物 蛋白質(zhì)可占總熱量的10 20 以下 其中蛋白質(zhì)的1 3應(yīng)有動(dòng)物蛋白提供 以保證必需氨基酸供應(yīng) 脂肪可占總熱量的20 30 飽和脂肪酸應(yīng)少于1 3 糖尿病的飲食治療和運(yùn)動(dòng)療法 應(yīng)選擇樂于接受 能夠長(zhǎng)期堅(jiān)持的規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng) 并結(jié)合家務(wù)勞動(dòng)進(jìn)行 如太極拳 慢跑 騎車等 對(duì)大部分病人散步是比較安全的 運(yùn)動(dòng)量應(yīng)根據(jù)病人的體力 心臟 血壓及并發(fā)癥的程度而不同 靶心率 170 年齡 達(dá)到靶心率的運(yùn)動(dòng)時(shí)間 以每日20 30分鐘為佳 運(yùn)動(dòng)宜在餐后進(jìn)行 以餐后1小時(shí)為宜 持之以恒 長(zhǎng)期堅(jiān)持才能達(dá)到理想的效果 運(yùn)動(dòng)時(shí)間長(zhǎng)的病人 應(yīng)隨身攜帶食品 以防止低血糖的發(fā)生 運(yùn)動(dòng)療法主要適用于輕度或中度2型DM患者 尤其是肥胖者 病情穩(wěn)定的1型DM患者也可進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉