糖尿病藥物治療—問(wèn)題與失誤.ppt
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紀(jì)立農(nóng)北京大學(xué)糖尿病中心北京大學(xué)人民醫(yī)院 糖尿病藥物治療 問(wèn)題與失誤 2型糖尿病的病因 病理生理和結(jié)局 大小血管并發(fā)癥 遺傳因素環(huán)境因素 胰島素抵抗 細(xì)胞缺陷 高血糖 IGTHDL 小而致密LDL 高血壓內(nèi)皮功能障礙 微蛋白尿低纖維蛋白溶解狀態(tài)炎癥 AdaptedfromMcFarlaneS etal JClinEndocrinolMetab2001 86 713 718 血糖是最難控制的代謝異常 多種病理生理機(jī)制自然病程演變 各種病理生理基礎(chǔ)發(fā)生變化影響因素多 波動(dòng)性大 需要反復(fù)的反饋 ASCOT ReductionsinTotalandLDLCholesterol 2 4 6 0 1 2 3 Atorvastatin10mg Placebo 1 2 3 4 0 1 2 3 200 150 150 75 125 100 100 mg dL mg dL Totalcholesterol mmol L LDLcholesterol mmol L Years 1 3mmol L 1 0mmol L 1 2mmol L 1 0mmol L SeverPS Dahl fB PoulterN WedelH etal fortheASCOTInvestigators Lancet 2003 361 1149 58 LIIFE研究 相同的降壓療效 研究月份 收縮壓 舒張壓 平均動(dòng)脈壓 mmHg 阿替洛爾145 4mmHg 氯沙坦144 1mmHg 阿替洛爾80 9mmHg 氯沙坦81 3mmHg Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 阿替洛爾102 4mmHg 氯沙坦102 2mmHg 1234 EDIC DCCTtoEDIC Fromexperimenttoreality 0 6 7 8 9 2 4 6 8 10 HbA 1c Timefromrandomization years Upperlimitofnormal 6 2 0 UKPDS 單一藥物治療的局限性 1998年 AdaptedfromUKPDSGroup UKPDS34 Lancet1998 352 854 865 TherapyassignedifFPG 15mmol lorsymptomsofhyperglycemiaOverweightpatientsCohort medianvalues SaydahSHetal JAMA 2004 291 335 342 Patients HbA1C 7 NHANESIII n 1 204NHANES1999 2000 n 370 0 10 20 30 40 50 BP 130 80mmHg TC 200mg dL RiskFactorControlinAdultsWithDiabetes NHANESIII 1988 1994 NHANES1999 2000 PercentageofPatientsWithDiabetesHavingA1C 7 HarrisMIetal DiabetesCare 1999 22 403 408KoroCeetal DiabetesCare27 17 20 2004 0 20 40 60 80 100 Dietalone Oralagents Insulin NHANESIIIUSAdultsWithDiagnosedDiabetesin1988 94 73 38 27 Wholestudypopulation 44 5 Percentatgoal Therapyused 35 8 NHANES 1999 2000 在單藥治療時(shí)發(fā)現(xiàn)HbA1c 8 0 后仍然維持單藥治療的時(shí)間 2004年 BrownJB etal DiabetesCare2004 27 1535 1540 Mayincludeuptitration 0 5 10 15 20 25 Metforminonly Sulfonylureaonly n 513 n 3 394 14 5個(gè)月 20 5個(gè)月 月 0 20 40 60 80 100 AgeofSubjects PercentageofSubjectsadvancingwhenHbA1C 8 ClinicalInertia Failuretoadvancetherapywhenrequired Brownetal TheBurdenofTreatmentFailureinType2Diabetes DiabetesCare27 1535 1540 2004 AtInsulinInitiation theaveragepatienthad 5yearswithHbA1C 8 10yearswithHbA1C 7 多種代謝異??刂频闹匾?微血管病變 高血糖是必要條件 但不是充分條件血壓 血脂 炎癥 大血管病變 高血糖不是必要條件 但可能促進(jìn)因素 流行病學(xué)證據(jù) 臨床試驗(yàn)證據(jù) Atightbloodpressurecontrolpolicywhichachievedbloodpressureof144 82mmHggavereducedriskof 24 foranydiabetes relatedendpointp 0 004632 fordiabetes relateddeathsp 0 01944 forstrokep 0 01337 formicrovasculardiseasep 0 009256 forheartfailurep 0 0043 BloodPressureControl UKPDS UKPDS研究顯示 嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖更重要 中風(fēng) 任何糖尿病終點(diǎn) 糖尿病死亡 微血管并發(fā)癥 50 40 30 20 10 0 相對(duì)危險(xiǎn)度降低 嚴(yán)格血糖控制 目標(biāo) 6 0mmol L或108mg dL 嚴(yán)格血壓控制 平均144 82mmHg 32 37 10 32 12 24 5 44 BakrisGL etal AmJKidneyDis 2000 36 3 646 661 與嚴(yán)格血糖控制比較 P 0 05 各種治療達(dá)標(biāo)的百分率 糖化血紅蛋白 6 5 膽固醇 4 5mmol l 甘油三酯 1 7mmol l 收縮壓 130mmHg 舒張壓 80mmHg 8年后達(dá)到治療目標(biāo)的患者 p 0 06 p 0 0001 p 0 19 p 0 001 p 0 21 Steno 2 強(qiáng)化組常規(guī)組 強(qiáng)化組常規(guī)組 強(qiáng)化組常規(guī)組 強(qiáng)化組常規(guī)組 強(qiáng)化組常規(guī)組 Targetsforcontrol 2型糖尿病患者的藥物治療 代謝控制降糖藥 格列酮類 雙胍類 糖苷酶抑制劑 促胰島素分泌劑GLP 1相關(guān)藥物調(diào)脂藥 它汀類藥物抗凝阿司匹林血壓控制降壓藥 Pancreaticb cell InsulinResistanceInsulinaction Increasedlipolysis ADIPOSETISSUE Isletb celldegranulationreducedinsulincontent InsulinResistanceandb cellDysfunctionProduceHyperglycaemiainType2Diabetes low plasmainsulin Increasedglucoseoutput HYPERGLYCEMIA Decreasedglucosetransport activity expression ofGLUT4 ElevatedplasmaNEFA ElevatedTNFa Resistin MUSCLE TG LIVER PANCREAS SitesofActionbyTherapeuticOptions Sonnenberg etal CurrOpinNephrolHypertens1998 7 5 551 555 GLUCOSEABSORPTION MUSCLE PANCREAS ADIPOSETISSUE LIVER INTESTINE HYPERGLYCEMIA DECREASEDPERIPHERALGLUCOSEUPTAKE INCREASEDGLUCOSEPRODUCTION DECREASEDINSULINSECRETION Therapy Thiazolidinediones Biguanides Therapy InsulinSulfonylureasMetiglinides Therapy BiguanidesThiazolidinediones Therapy Alpha glucosidaseinhibitors 正常人血糖的波動(dòng) RiddleMC DiabetesCare1990 13 676 686 3002001000 血漿葡萄糖濃度 mg dl 06001200180024000600 時(shí)間 小時(shí) 餐時(shí)血糖峰值空腹 2型糖尿病高血糖的構(gòu)成 空腹血糖增高 RiddleMC DiabetesCare1990 13 676 686 3002001000 血漿葡萄糖濃度 mg dl 06001200180024000600 時(shí)間 小時(shí) 肝糖輸出 正常 肝糖輸出不能被關(guān)閉 RiddleMC DiabetesCare1990 13 676 686 3002001000 血漿葡萄糖濃度 mg dl 06001200180024000600 時(shí)間 小時(shí) 餐時(shí)血糖峰值肝糖輸出 正常 2型糖尿病高血糖的構(gòu)成 餐后血糖增高 二甲雙胍磺脲類噻唑烷二酮胰島素 二甲雙胍磺脲類噻唑烷二酮胰島素 二甲雙胍磺脲類噻唑烷二酮胰島素 糖苷酶抑制劑速效胰島素格列奈類 糖苷酶抑制劑速效胰島素格列奈類 糖苷酶抑制劑速效胰島素格列奈類 降糖藥物改善總體血糖控制水平 HbA1c 的途徑 二甲雙胍磺脲類噻唑烷二酮胰島素 Overweightorobesepersonwithdiabetes Wherepossible defineobesityusingregionalornationalcriteria Non obesepersonwithdiabetes 2型糖尿病自然病程 0 50 100 150 200 250 10 5 0 5 10 15 20 25 30 糖尿病病史 年 血糖 mg dL 相對(duì)功能 胰島素抵抗 胰島素水平 細(xì)胞衰竭 IFG impairedfastingglucose 50 100 150 200 250 300 350 空腹血糖 餐后血糖 AdaptedfromInternationalDiabetesCenter IDC Minneapolis Minnesota 肥胖空腹葡萄糖異常 糖尿病未控制的高血糖 針對(duì)2型糖尿病自然病程中不同時(shí)期的病理生理變化特點(diǎn)的藥物治療 7 6 9 8 HbA1c 10 單藥治療 Diet 口服藥聯(lián)合 口服藥物 基礎(chǔ)胰島素 傳統(tǒng)的非積極的糖尿病治療模式 加量 病程 口服藥物加多次胰島素 口服藥加基礎(chǔ)胰島素 口服藥加多此胰島素注射 Diet 口服藥物單藥治療 胰島素 口服藥聯(lián)合治療 積極治療糖尿病 早期聯(lián)合治療 口服藥物加量 病程 7 6 9 8 HbA1c 10 美國(guó)糖尿病藥物的市場(chǎng)情況 NATUREREVIEWS DRUGDISCOVERYVOLUME4 MAY2005 367 Combinationtherapyisstandard Althoughthereareanumberoforaldrugsonthemarkettotreatdiabetes atpresentnosinglemarketeddrugiscapableofloweringHbA1ctothetargetrangeforasustainedperiodoftimeforthemajorityofpatientswithtype2diabetes Evenwhenusedincombination thesemedicationstendtolosemuchoftheirefficacyafter3 4yearsoftreatment NATUREREVIEWS DRUGDISCOVERYVOLUME4 MAY2005 367 口服糖尿病藥物聯(lián)合的策略 理性化聯(lián)合 rationalcombination 藥物之間的作用機(jī)制互補(bǔ) 針對(duì)糖尿病的多種缺陷積極聯(lián)合 provativeapproach 早期聯(lián)合 發(fā)揮藥物聯(lián)合之間最大的治療潛力以達(dá)標(biāo)為驅(qū)動(dòng)力 用HbA1c作為 金標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)減少大 小血管病變的危險(xiǎn)性 InzucchiSE JAMA2002 287 360 372 改善血糖控制減少CVD危險(xiǎn)性 磺脲類 促進(jìn)胰島素分泌 格列酮類 強(qiáng)胰島素增敏作用增加骨骼肌血糖利用改善大血管病變危險(xiǎn)因素 格列酮 磺脲類 不同作用機(jī)制間的互補(bǔ)作用改善多重缺陷 InzucchiSE JAMA2002 287 360 372 改善血糖控制減少CVD危險(xiǎn)性 二甲雙胍 弱胰島素增敏作用減少肝糖輸出改善大血管病變臨床終點(diǎn) 格列酮類 強(qiáng)胰島素增敏作用增加骨骼肌血糖利用改善大血管病變危險(xiǎn)因素 格列酮 二甲雙胍 不同作用機(jī)制間的互補(bǔ)作用改善多重缺陷 InzucchiSE JAMA2002 287 360 372 改善血糖控制減少CVD危險(xiǎn)性 二甲雙胍 弱胰島素增敏作用減少肝糖輸出改善大血管病變臨床終點(diǎn) 促分泌劑 增加胰島素分泌 促泌劑 二甲雙胍 不同作用機(jī)制間的互補(bǔ)作用改善多重缺陷 2型糖尿病口服藥物聯(lián)合治療思維的改變 傳統(tǒng)思維 單一藥物逐漸加量至推薦最大劑量新思維 在單一藥物的半量或次大劑量時(shí)聯(lián)合用藥 理性結(jié)合 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 MeanchangeinHbA1cfrombaseline 半量二甲雙胍 羅格列酮與二甲雙胍加量的比較 EMPIREStudy HbA1c BaselineHbA1c n 7 95313 8 05322 MET1g day RSG8mg day Patientsweretreatedfor24weeksAllpatientswereinadequatelycontrolledonMET1g dayalone Significantvs baseline MET1g day MET1g day Errorbars 95 CI RosenstockJ etal Diabetes2004 53 Suppl 2 A144 145 0 63 0 82 N 635Patientsweretreatedfor24weeksAllpatientswereinadequatelycontrolledonMET1g dayalone P 0 05vs MET1g day MET1g day Errorbars 95 CI RosenstockJ etal Diabetes2004 53 Suppl 2 A144 145 25 9 0 10 20 30 40 50 60 PatientsachievingHbA1cgoals AACE IDFgoal 6 5 ADAgoal 7 MET1g day MET1g dayn 313 MET1g day RSG8mg dayn 322 38 5 45 55 半量二甲雙胍 羅格列酮與二甲雙胍加量的比較 EMPIREStudy 達(dá)標(biāo)率 20 GeometricmeanpercentchangefrombaselineinHOMA cellfunction Time weeks 0 24 52 76 104 0 20 40 60 80 100 99 86 90 64 87 51 83 Errorbars SE SU RSG upto8mg day SU加量 PBO 羅格列酮加磺脲類與磺脲類加量比較 RESULTstudy b 細(xì)胞功能 SU PBOn 106 SU RSGn 105 n numberofpatientswithon therapyvalueatthevisitITTwithoutLOCF VinikAI etal Diabetes2004 53 Suppl 2 A162 ADA2004 Poster680 0 0 0 24 52 Time weeks 76 104 6 8 7 0 7 2 7 4 7 6 7 8 SU加量 PBOn 110 MeanHbA1c SU RSGn 115 Errorbars SE ITTpopulation olderT2Dpatients 60years inwhomglycemiccontrolwasinadequateOn therapyvalues RosenstockJ etal DiabetesMetab2003 29 4S247 4S248 IDF2003 Poster2278 羅格列酮加磺脲類與磺脲類加量比較 RESULTstudy HbA1c 9 29 0 20 40 60 HbA1cresponders UptitratedSU PBOn 106 SU RSG113 22 50 AACE IDFgoal 6 5 ADAgoal 7 0 RosenstockJ etal DiabetesMetab2003 29 4S247 4S248 IDF2003 Poster2278 羅格列酮加磺脲類與磺脲類加量比較 RESULTstudy 達(dá)標(biāo)率 加強(qiáng) 內(nèi) 心 合作 催生 預(yù)防血管病學(xué)- 1.請(qǐng)仔細(xì)閱讀文檔,確保文檔完整性,對(duì)于不預(yù)覽、不比對(duì)內(nèi)容而直接下載帶來(lái)的問(wèn)題本站不予受理。
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