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糖尿病藥物治療及進展 岳陽市一人民醫(yī)院內(nèi)分泌孫清元 驚人的數(shù)字 目前在上海 北京 廣州等大城市糖尿病患病率已達8 左右 亦即每12個成人中就有一人患糖尿病按IDF的估算 我國每年將有新發(fā)糖尿病患者101萬 亦即每天有新發(fā)糖尿病患者2767人 或每小時有新發(fā)糖尿病患者115人 糖尿病治療五駕馬車 糖尿病教育貫穿治療的始終 減少無知所付出的代價 糖尿病的藥物治療 口服降糖藥胰島素 正常的食物代謝過程 胰島素幫助葡萄糖在組織細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運和利用 糖原分解 胃腸道吸收葡萄糖 胰腺分泌胰島素 口服降糖藥的分類 促胰島素分泌劑1 磺脲類2 苯甲酸類增加胰島素的敏感性1 雙胍類2 胰島素增敏劑葡萄糖苷酶抑制劑 磺脲類藥物的作用機理 刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性的結(jié)合 關(guān)閉K 通道 使膜電位改變 開啟Ca 通道 細(xì)胞內(nèi)Ca 升高 促使胰島素分泌 外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗 不同亞型KATP通道的分布及特性 SUR1 Kir6 2 主要分布于胰腺B細(xì)胞SUR2A Kir6 2 存在于心臟組織SUR2B Kir6 X SUR2B和Kir6 1或Kir6 2共同表達形成的通道 與血管平滑肌細(xì)胞上通道具有相同的鉀通道調(diào)節(jié)因子 SU類藥物選擇作用越高 心血管付作用越小 第三代磺脲類藥物格列美脲 所結(jié)合的SU受體部位于65KD亞單位 不是140KD亞單位 結(jié)合快 解離快 降糖作用顯著 有效藥物濃度低 刺激胰島素分沁作用輕 可延緩B細(xì)胞功能衰竭 低血糖事件發(fā)生率低 對鉀通道選擇性好 增加體重不明顯 胰外降糖作用明顯 每曰服一次 依從性好 磺脲類藥物的付作用 主要付作用為低血糖 低血糖的發(fā)生不象胰島素引起的那樣容易早期察覺 且持續(xù)時間長 可導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害 可能的不良心血管反應(yīng) 過敏 消化道反應(yīng)等 苯甲酸類 瑞格列奈 那格列奈與SU類結(jié)合位點不同 同為胰島素促泌劑 能恢復(fù)早時相的胰島素分泌 起效快 消失快 1h內(nèi)達到最大血藥濃度 92 原型從糞膽排出 可在腎功能不全的2型糖尿病患者中安全使用 低血糖發(fā)生率低 雙胍類藥物作用機制 減少胰島素分泌負(fù)擔(dān) 減少肝糖輸出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖攝取 肌肉 胰腺 肝臟 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent Type2 Diabetes 3rdet Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 雙胍類藥物 種類 苯乙雙胍 二甲雙胍作用機理未明 可能為 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進外周組織葡萄糖的利用 減少小腸葡萄糖的吸收 為2型糖尿病肥胖患者的首選藥物從腎臟中清除 二甲雙胍的優(yōu)點 降糖作用顯著 存在劑量效應(yīng)關(guān)系 最小0 5g 最佳2 0g 最大2 5g在治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸酸中毒使用范圍廣 肥胖 胰島素增高者首選不增高胰島素水平 不增加體重 可保護B細(xì)胞 具有調(diào)脂 抗凝作用單獨用不發(fā)生低血糖 雙胍類藥物的付作用 常見有消化道反應(yīng)惡心 嘔吐 腹脹 腹瀉乳酸酸中毒多發(fā)于老年人 腎功能不全的患者 其他可能伴有酸中毒的疾病服用苯乙雙胍的患者相對較多發(fā) 胰島素增敏劑噻唑烷二酮類 高選擇性激活PPARr 增加胰島素的敏感性 促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖撮取 曲格列酮主要從肝臟排泄 羅格列酮主要經(jīng)腎排泄 噻唑烷二酮類藥物的付作用 頭痛 乏力 腹瀉與SU類或胰島素類合用 可發(fā)生低血糖部分患者體重增加 可加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少 葡萄糖苷酶抑制劑 作用機理 葡萄糖苷酶的付作用 主要為消化道反應(yīng) 結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹 腹痛 腹瀉 22 目前2型糖尿病治療面臨的問題 Isthereasolution 隨著2型糖尿病的進展 HbA1c PPG及FPG控制愈加困難 體重增加 治療增加了低血糖風(fēng)險 影響達標(biāo) 細(xì)胞功能逐漸減退 什么是胰高血糖素樣肽 1 GLP 1 包含31個氨基酸的多肽在胃腸道L細(xì)胞 及后腦 下丘腦神經(jīng)元 中 由胰高血糖素原剪切而來由攝取的食物刺激分泌Incretin家族成員Incretins是一組天然的糖調(diào)節(jié)多肽GIP 葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽 是另一個成員 GLP 1對各靶組織的作用 DruckerDJ CellMetab 2006 3 153 65 血糖逐漸惡化 體重增加 增加低血糖風(fēng)險 細(xì)胞功能逐漸減退 問題 GLP 1 有效降低血糖增加胰島素分泌及生物合成 降低胰高血糖素分泌延緩胃排空速度增加 細(xì)胞量 動物模型 延緩疾病進展增強 細(xì)胞葡萄糖敏感性增加 細(xì)胞量 動物模型 體重減輕延緩胃排空速度增強飽腹感減少食物攝入 不增加低血糖風(fēng)險血糖依賴性增加胰島素分泌 AdaptedfromVilsb lletal JClinEndocrinolMetab2003 88 220 224 2型糖尿病患者 n 6 健康個體 n 6 i v bolusGLP 1 15nmol l IntactGLP 1 pmol l Time min 5 5 15 35 45 0 500 1000 25 t 1 5 2 1minutes i v bolus2 5 25 0nmol l 酶切高清除速率 4 9l min 內(nèi)源性GLP 1由于半衰期極短 臨床應(yīng)用受到限制 如何使GLP 1的治療成為現(xiàn)實 抵抗DPP IV降解的GLP 1類似物 GLP 1受體激動劑 Incretin擬似物 如Liraglutide Exenatide目的 提高血漿濃度 延長作用時間達到治療要求抑制DPP IV活性 DPP IV抑制劑 Incretin增強劑 如Vildagliptin sitagliptin目的 防止內(nèi)源性GLP1降解 提高血漿濃度 口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用 糖尿病胰島素治療 1921 Canada Banting Best1921 TedRyder 首批接受胰島素治療的兒童之一 享年76歲 胰島素分泌和代謝 基礎(chǔ)狀態(tài) 血糖70 110mg dl 分泌1u 1h高血糖時 分泌5u 1h低血糖時 30mg dl 停止分泌肝臟 腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6 3 2門脈血胰島素是外周動脈的2 3倍 靜脈的3 4倍 半衰期 內(nèi)源胰島素5min 靜脈注射外源胰島素20minC P 5 在肝臟代謝 C P半衰期 11 1min C P外周血濃度是胰島素的5倍 胰島素的結(jié)構(gòu) S S A鏈 B鏈 胰島素分泌與血糖的關(guān)系 正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌 第一時相 快速分泌相 細(xì)胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分鐘的潛伏期后 出現(xiàn)快速分泌峰 持續(xù)5 10分鐘后減弱 反映 細(xì)胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時相 延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰 其峰值位于刺激后30分鐘左右 反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌 3002001000 020406080 時間 分鐘 血漿胰島素 第一時相 第二時相 葡萄糖 7 9mmol 餐后高血糖加速 細(xì)胞功能衰竭 UKPDS 細(xì)胞功能 診斷后年數(shù) AdaptedfromUKPDS16 Diabetes1995 44 1249 1258 胰島素分泌缺陷是2型糖尿病重要的發(fā)病機制胰島素分泌缺陷隨病程的延長而加劇大部分糖尿病病人最終需要胰島素來控制血糖 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷 2型糖尿病發(fā)病機理 2型糖尿病的病理生理 餐時胰島素分泌缺陷 FPG 8mmol l FPG 12mmol l FPG 18mmol l 正常人 0 40 1 00 0 80 0 60 平均胰島素 nmol l 0 20 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 2型糖尿病患者 2型糖尿病合理治療方法 MatthaeiS etal EndocrRev21 585 2000 糾正胰島B細(xì)胞功能障礙2型糖尿病治療的重要組成部分 口服降糖藥物需要內(nèi)源性胰島素的存在B細(xì)胞功能障礙是口服降糖藥原發(fā)和繼發(fā)失效的主要原因補充外源性胰島素是糖尿病治療的重要手段 胰島素的歷史 1889年胰腺與糖尿病的關(guān)系 德國兩醫(yī)生發(fā)現(xiàn)切除狗的胰腺能引起糖尿病1921年制備出胰島素 Banting和Best1926年重結(jié)晶胰島素 重結(jié)晶胰島素于40年代開始廣泛應(yīng)用1936年P(guān)ZI 與魚精蛋白 重金屬鋅結(jié)合 延長胰島素作用時間1946年NPH N 中性 P 魚精蛋白 H Hagedorn 發(fā)明者 胰島素的歷史 1961年中性胰島素1970年單峰胰島素 胰島素原被發(fā)現(xiàn) 引發(fā)胰島素提純技術(shù)的發(fā)展 層析技術(shù) 1973年單組份胰島素 離子交換技術(shù) 分子篩技術(shù)1980年半生物合成人胰島素 化學(xué)修飾 酶切割技術(shù)1981年生物合成人胰島素 基因重組 rDNA 1992年胰島素類似物 短效類似物 賴脯胰島素 門冬胰島素 諾和銳TM 長效類似物 Detemir Glargin 藥用胰島素種類 動物胰島素豬胰島素牛胰島素人胰島素半生物合成人胰島素基因重組人胰島素預(yù)混人胰島素胰島素類似物速效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物長效胰島素類似物 胰島素的來源和純化 動物胰島素 豬 牛人胰島素 人工合成兩種合成方式 大腸桿菌酵母菌 yeast 人和動物的差別 結(jié)構(gòu)純度親水性 不同物種胰島素氨基酸組成上的差別 GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 1 5 10 15 20 25 30 S S S S S S 基因重組人胰島素具有最低的免疫原性 抗體濃度 0 1u L 為陽性 使用單組份豬胰島素治療 n 48 使用單組份人胰島素治療 n 15 IgG 胰島素抗體 u L IgG 胰島素抗體 u L 0 1 0 3 0 9 0 7 0 5 0 3 0 1 0 9 0 7 0 5 PeacockI etal TheLancet January1983 149 152 動物胰島素的副作用 免疫反應(yīng)胰島素耐藥高血糖 低血糖反復(fù)發(fā)生注射部位脂肪萎縮水腫 水鈉潴留 胰島素按作用時間分類 超短效速效胰島素類似物 Aspart Lispro短效胰島素可溶性胰島素 普通胰島素 人短效胰島素中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液 NPH 預(yù)混人胰島素長效胰島素鋅懸濁液 PZI長效胰島素類似物 Detemir Glargine 速效胰島素類似物 在單體相互作用區(qū)引入突變 氨基酸B28B29T50 人胰島素ProLys2hour諾和銳AspLys1hour優(yōu)泌樂LysPro1hour 1 2028 2820 1 Long actingOrintermediatinsulins 胰島素在皮下組織的吸收 Short acting soluble insulin Tissue boundinsulin Insulincrystalorparticle Hexamer Dimer Monomer Dissolution Dissociation Diffusion Capillary Monomer Aspart 諾和銳 與Lispro的區(qū)別 2324252627282930 Insulin Aspart Lispro 2324252627282930 常規(guī)人胰島素 迅速解離 胰島素類似物Aspart Lispro 峰值時間 80 120分 峰值時間 40 50分 毛細(xì)血管壁 皮下組織 雙相胰島素的概念 人胰島素30R 雙相胰島素的概念 人胰島素30R 門冬胰島素吸收迅速 控制餐后高血糖 諾和銳 30 更好的模擬生理性胰島素分泌模式 生理性胰島素分泌模式 門冬胰島素 精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素 諾和銳 30 長效胰島素類似物 諾和平 Detemir 甘精胰島素 Glargine 諾和平 Detemir LysB29 N tetradecanoyl十四烷酸des B30 humaninsulin 諾和平的生理特點 特異的與白蛋白結(jié)合白蛋白結(jié)合延長了 從皮下注射點的吸收循環(huán)中諾和平的吸收白蛋白緩沖了諾和平胰島素活性的變異無安全顧慮 諾和平長效的機理 在皮下注射點六聚體的穩(wěn)定性白蛋白結(jié)合六聚體間相互作用在循環(huán)中白蛋白結(jié)合在組織間液白蛋白結(jié)合 長效胰島素類似物glargine NH2端增加了2個精氨酸 致等電點由5 3提高到6 7在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸取代天門冬氨酸 致六聚體更加穩(wěn)定少量鋅30mg L加入配方 導(dǎo)致皮下形成結(jié)晶 延緩吸收在微酸性環(huán)境 ph4 0 可溶 但在電中性的皮下組織內(nèi)沉淀 從而延緩吸收 2型糖尿病胰島素生理性治療方案 恢復(fù)胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式 胰島素使用適應(yīng)證 1 1型糖尿病2型糖尿病口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況 感染 外傷 手術(shù)等 嚴(yán)重疾病 如結(jié)核病 肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病 胰腺切除 腎上腺皮質(zhì)激素增多癥 慢性鈣化性胰腺炎等等 胰島素治療的適應(yīng)證 2 對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效 可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者 BMI 18 5kg m2 考慮使用胰島素治療初發(fā)2型糖尿病空腹血糖較高的 可短期用胰島素治療 胰島素治療方法 補充治療替代治療 2型糖尿病的胰島素補充治療 在2型糖尿病病程的晚期 大多數(shù)的2型糖尿病患者需要補充胰島素來使血糖得到良好的控制 在口服降糖藥逐漸失去控制血糖能力的時候 可采用口服降糖藥和中效或預(yù)混胰島素的聯(lián)合治療 當(dāng)聯(lián)合治療效果仍差時 可完全停用口服藥 而采用每日多次胰島素注射治療或連續(xù)皮下胰島素輸注治療 胰島素泵治療 此時胰島素的治療方案同1型糖尿病 在2型糖尿病治療中使用睡前中效胰島素的理論依據(jù) 能減少夜間肝糖異生 降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前 10pm 用藥后的8小時 正好抵消在6 00 9 00之間逐漸增加的胰島素抵抗 黎明現(xiàn)象 最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時 7am 易于自我監(jiān)測血糖 避免出現(xiàn)低血糖依從性好 操作簡單 快捷 胰島素補充治療的建議 繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0 2IU kg監(jiān)測血糖根據(jù)空腹血糖3日后調(diào)整劑量 每次調(diào)整量在2 4IU空腹血糖控制在4 6mmol L 個體化 睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病住院期間24小時血糖情況 胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替代治療 外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療INS替代后 日劑量需求大 IR狀態(tài) 再聯(lián)合口服藥治療 如增敏劑 a 糖苷酶抑制劑 二甲雙胍 替代治療方案 1 兩次注射 日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效 中長效胰島素優(yōu)點 簡單注意點 1 早餐后2h血糖滿意時 11Am左右可能發(fā)生低血糖2 午飯后血糖控制可能不理想 考慮加用口服藥 如a 糖苷酶抑制劑或二甲雙胍3 晚餐前NPH用量過大 可能導(dǎo)致前半夜低血糖4 晚餐前NPH用量不足 可導(dǎo)致FPG控制不滿意 替代治療方案 2 三次注射早餐前午餐前晚餐前RRR NPH接近生理狀態(tài)注意點 量大時12Am 3Am低血糖NPH晚餐前 量小時FBG控制不好 替代治療方案 3 四次注射RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療 替代治療方案 4 五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前 兩次NPH占30 50 日劑量 三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式 替代治療方案 5 胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感 容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費用昂貴 2型糖尿病患者短期胰島素強化治后 考慮重新恢復(fù)口服藥治療指證 空腹及餐后血糖達滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽 0 4nmol L餐后C肽 0 8 1 0nmol L因感染 手術(shù) 外傷 妊娠等原因用胰島素治療應(yīng)激已消除 胰島素強化治療初始劑量的確定 按病情輕重估計 全胰切除病人日需要40 50單位 多數(shù)病人可從每日18 24單位國外主張1型病人按0 5 0 8u Kg體重 不超過1 02型初始劑量按0 3 0 8u Kg體重 胰島素強化治療 胰島素一日量分配 早餐多中餐少晚餐中量睡前小RI25 30 RI15 20 RI20 25 NPH20 胰島素泵 CSII 40 持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20 中餐前和晚餐前各15 睡前10 可少量進食 胰島素強化治療的禁忌證 1 有嚴(yán)重低血糖危險增加的病人例如 最近有嚴(yán)重低血糖史者 對低血糖缺乏感知者 Addison氏病 b阻滯劑治療者 垂體功能低下者2 幼年和高年齡患者3 有糖尿病晚期并發(fā)癥者 已行腎移植除外 4 有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5 酒精中毒和有藥物成癮者6 精神病或精神遲緩者 胰島素替代治療的注意點 1 替代治療 內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素聯(lián)合給藥NPH 起效時間3小時 達峰時間6 8小時 持續(xù)時間14 16小時 NPH睡前劑量設(shè)定要個體化 逐漸調(diào)至滿意劑量 基礎(chǔ)量設(shè)置過小 餐前血糖下降不滿意基礎(chǔ)量設(shè)置過大 可能造成夜間低血糖 應(yīng)激性高血糖時胰島素的使用 應(yīng)激性高血糖 無論有無糖尿病史 應(yīng)激條件下隨機血糖 11 1mmol l即應(yīng)該開始胰島素治療 應(yīng)激性高血糖 禁食狀態(tài) 靜脈滴注速效胰島素類似物或短效人胰島素起始劑量0 1IU Kg h 每小時監(jiān)測血糖 如果1小時內(nèi)血糖無變化 下一小時的胰島素劑量倍增血糖控制目標(biāo) 7 10 mmol l 注意 高血糖狀態(tài)下機體對胰島素往往不敏感 初始胰島素需要量較大一旦血糖降低到10mmol l左右 機體的胰島素敏感型會突然增加 消除了高糖毒性 此時需要密切監(jiān)測血糖 胰島素輸注量可能需要快速下降 應(yīng)激狀態(tài) 可進餐 胰島素強化治療三餐前立即注射速效胰島素類似物 睡前NPH或三餐前30分鐘注射短效人胰島素 睡前NPH 謝謝