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糖尿病藥物治療概述 南京市第一醫(yī)院藥學(xué)部 糖尿病依然是社會(huì)巨大負(fù)擔(dān) 目前糖尿病及其并發(fā)癥所致殘 致死率僅次于心腦血管疾病和癌癥而居第3位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因 占大約50 3 71億 2012年全世界糖尿病患病人數(shù) 3 71億 7秒 平均每7秒鐘就有一個(gè)人因糖尿病失去生命 460萬(wàn) 每年約有460萬(wàn)人死于糖尿病 4650億 每年用于糖尿病的醫(yī)療花費(fèi)已經(jīng)高達(dá)4650億美元 糖尿病的認(rèn)識(shí)不斷加深 從 消渴癥 到 八重奏 黃帝內(nèi)經(jīng) 公元前500年 公元前400年 最早記載 漢代 金匱要略 公元前206年 公元前220年 其人消渴 小便反多 一日飲水一斗 小便一斗 公元前400年 古印度醫(yī)學(xué)文件記載 蜜糖味的尿 羅馬時(shí)代 公元130 201 的醫(yī)學(xué)書(shū)籍中第一次使用 糖尿病 這個(gè)詞 Mellitus 拉丁語(yǔ) 甘甜如蜜 Diabetes 希臘語(yǔ) 排尿如虹吸管 高血糖 腸促進(jìn)胰素分泌減少 神經(jīng)傳導(dǎo)異常 肝糖產(chǎn)生增加 胰島素分泌減少 葡萄糖攝取減少 脂解作用增加 腎臟葡萄糖重吸收增加 糖尿病的認(rèn)識(shí)不斷加深 從 消渴癥 到 八重奏 RalphDeFronzo 2008ADABantingLecture 胰高糖素生成增加 糖尿病分型與臨床治療 1型糖尿病2型糖尿病特殊類(lèi)型糖尿病其他人之初性本 餓 自然規(guī)律治療手段 藥物 BuseJ EASDOP TheADA EASD Consensus Algorithm2009 10 01 6 常用的降糖藥 DPP 二肽基肽酶TZDs 噻唑烷二酮類(lèi) 6 糖尿病治療藥物及其作用部位 Hyperglycemia 胰島素分泌 胰高血糖素分泌 3 Source DeFronzoRA BantingMedalforScientificAchievementLecture ADA2008 SanFrancisco CA Diabetes 2009 58 4 773 95 二甲雙胍 胰島素促泌劑 SU 非SU SGTL2 DPP 4IGLP 1RA TZD DPP 4IGLP 1RA 目前常用的降糖藥物 針對(duì)胰島素分泌不足 胰島素及促胰島素分泌劑胰島素基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素短效 速效胰島素中長(zhǎng)效胰島素磺脲類(lèi) 非磺脲類(lèi)針對(duì)胰島素抵抗 胰島素增敏劑及雙胍TZDMet針對(duì)腸促胰素缺陷 腸促胰素類(lèi)藥物DPP 4IGLP 1RA LeporeMetal Diabetes 2000 49 2142 2148 時(shí)間 小時(shí) 相對(duì)胰島素作用 短效胰島素 6 10h NPH 中效低精蛋白鋅胰島素 10 20h 門(mén)冬 賴(lài)脯 谷賴(lài)胰島素 短效 速效 4 6h 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 長(zhǎng)效胰島素 16 20h 各種胰島素及其作用時(shí)間 胰島素按作用時(shí)間分類(lèi) 超短效速效胰島素類(lèi)似物 Aspart Lispro短效胰島素可溶性胰島素 Actrapid NovolinR HumulinR 中效胰島素鋅或魚(yú)精蛋白懸濁液 NPH長(zhǎng)效胰島素鋅懸濁液 PZI長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 Detemir Glargin 藥用胰島素種類(lèi) 動(dòng)物胰島素豬胰島素牛胰島素人胰島素半生物合成人胰島素基因重組人胰島素預(yù)混人胰島素胰島素類(lèi)似物速效胰島素類(lèi)似物預(yù)混胰島素類(lèi)似物長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中 ATPADP 丙酮酸 電壓門(mén)控鈣通道 Ca Ca 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 Glut2 G K 通道 K N X K 通道阻斷 細(xì)胞膜建立極性 S R K 胰島素促泌劑 降糖機(jī)制 胰島素敏感性增加 肝糖輸出降低 副作用 乳酸酸中毒 消化道副反應(yīng) 雙胍類(lèi) 寡糖 拜唐蘋(píng) 小腸細(xì)胞 降糖機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)性抑制 糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低 副作用 主要為胃腸道作用 排氣 糖苷酶抑制劑 細(xì)胞 胰島素分泌 脂肪細(xì)胞 噻唑烷二酮類(lèi) 肝臟 肝糖產(chǎn)生 葡萄糖攝取 肌肉 血漿FFA 胰島素敏感性 葡萄糖轉(zhuǎn)化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪細(xì)胞數(shù)目 脂連素和TNF 分泌 降糖機(jī)制 激活PPAR 減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織的葡萄糖攝取 副作用 頭痛 乏力 腹瀉部分患者體重增加 加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少 噻唑烷二酮類(lèi) GLP 1相關(guān)藥物的兩種治療機(jī)制 Drucker ExpertOpinInvestDrugs2003 12 87 100 Ahr n CurrDiabRep2003 3 365 72 GLP 1釋放 食物攝入 活性的GLP 1 7 36 DPP 4抑制劑 DPP 4 GLP 1受體激動(dòng)劑 無(wú)活性的GLP 1 9 36 目前基于腸促胰素治療的藥物分類(lèi) Lixisenatide Albiglutide 未上市產(chǎn)品 中國(guó)上市的腸促胰素類(lèi)藥物的批準(zhǔn)適應(yīng)癥 利拉魯肽 艾塞那肽 西格列汀 維格列汀 沙格列汀說(shuō)明書(shū) 主要內(nèi)容 利拉魯肽 Albiglutide GLP 1受體激動(dòng)劑的分子結(jié)構(gòu)不同 天然人GLP 1 分子結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致免疫原性的差異 LiraglutideSPC ExenatideSPC DeFronzoetal DiabetesCare2005 28 1092 100 抗體增加的患者 利拉魯肽 艾塞那肽BID 艾塞那肽OW 44 57 9 GLP 1受體激動(dòng)劑的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征 利拉魯肽 艾塞那肽產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) KimD etal DiabetesCare2007 30 1487 Druckeretal TheLancet2008 FinemanClinPharmacokinet2011 Qd 一天一次 Bid 一天兩次 OW 一周一次 給藥后約10h艾塞那肽濃度仍可測(cè) 主要內(nèi)容 RobertaBaetta AlbertoCorsini PharmacologyofDipeptidylPeptidase 4Inhibitors SimilaritiesandDifferences Drugs 2011 71 11 1441 1467 DPP 4抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同 EnzymeactivitymeasuredinCaco 2cellextractsinonestudyinwhichtheinhibitorsweredirectlycomparedunderidenticalexperimentalconditionsa其它DPP 4家族成員包括DPP 8 DPP 9 DPP 2 FAP IC50 concentrationatwhichthereis50 inhibitionofmeasuredactivityinvitro RobertaBaetta AlbertoCorsini PharmacologyofDipeptidylPeptidase 4Inhibitors SimilaritiesandDifferences Drugs 2011 71 11 1441 1467 不同DPP 4抑制劑的藥效學(xué)特征 西格列汀 維格列汀 沙格列汀 利格列汀說(shuō)明書(shū) RobertaBaetta AlbertoCorsini PharmacologyofDipeptidylPeptidase 4Inhibitors SimilaritiesandDifferences Drugs 2011 71 11 1441 1467 不同DPP 4抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征 主要內(nèi)容 GLP 1受體激動(dòng)劑與DPP 4抑制劑有差異嗎 GLP 1受體激動(dòng)劑與DPP 4抑制劑頭對(duì)頭研究1860DURATION 2GLP 1受體激動(dòng)劑之間頭對(duì)頭研究LEAD 6DURATION 6 利拉魯肽與西格列汀1860及延長(zhǎng)期研究設(shè)計(jì) 利拉魯肽1 8mg n 221 西格列汀100mg n 219 主要研究 26周 利拉魯肽1 2mg n 225 二甲雙胍 1500mg 天 BMI 體重指數(shù) HbA1c 糖化血紅蛋白 OD 每日一次 T2D 2型糖尿病 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal IntJClinPract2011 65 397 407 成人18 80歲伴有T2DHbA1c 7 5 10 0 BMI 45kg m2二甲雙胍用藥 1500mg3個(gè)月以上在歐洲11個(gè)國(guó)家以及加拿大和美國(guó)進(jìn)行的隨機(jī) 開(kāi)放標(biāo)簽 活性對(duì)照研究總?cè)藬?shù) 665 治療52周后 患者HbA1c降幅 HbA1c 0 0 1 51 1 29 0 88 兩者均p 0 0001 0 時(shí)間 周 均值 1 96SE 數(shù)據(jù)來(lái)自完全分析集 FAS 末次觀察推進(jìn)法 LOCF Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal Diabetes2010 59 Suppl 1 LB 16 Pratleyetal IJCP2011 65 397 407 患者在52周轉(zhuǎn)換為利拉魯肽 利拉魯肽1 2m利拉魯肽1 8mg 0 0 9 0 8 0 7 5 7 0 6 5 6 0 HbA1c 8 5 時(shí)間 周 西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽后 患者HbA1c的變化 均值 1 96SE 采用配對(duì)t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)延長(zhǎng)期研究2治療52周至78周的HbA1c變化完全分析集 末次觀察轉(zhuǎn)結(jié)法 LOCF Pratleyetal DiabetesCare2012 DOI 10 2337 dc11 2113 HbA1c達(dá)到ADA和AACE控制目標(biāo)的患者比例 Pratleyetal IntJClinPract2011 65 397 407 患者達(dá)標(biāo)比例 患者達(dá)標(biāo)比例 西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽后 患者HbA1c達(dá)標(biāo)率 EstimatesarefromalogisticregressionmodelwithtreatmentasfixedeffectandbaselineHbA1cascovariate ComparisonsbetweenWeeks52and78wereperformedusingMcNemar stestformatchedpairs FAS LOCF p 0 01 p 0 005 p 0 0005 Pratleyetal DiabetesCare2012 DOI 10 2337 dc11 2113 治療52周后 患者體重自基線水平的變化 3 68 2 78 1 16 兩者均p 0 0001 0 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal IntJClinPract2011 65 397 407 均值 1 96SE 數(shù)據(jù)來(lái)自FASLOCF 體重的變化 kg 利拉魯肽1 2mg 利拉魯肽1 8mg 西格列汀100mg 時(shí)間 周 3 68 2 78 1 16 Bothp 0 0001 0 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal Diabetes2010 59 Suppl 1 LB 16 Pratleyetal IJCP2011 65 397 407 Pratleyetal ADA2011 poster1119 利拉魯肽1 2mg 利拉魯肽1 8mg 西格列汀100mg 體重的變化 kg estimatesarefromapairedt testofchangeinbodyweightfromweeks52to78fromtheext 2FAS LOCF 西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽后 體重的變化 時(shí)間 周 患者輕度低血糖發(fā)生率低 n 患者數(shù)量 患者比例 數(shù)據(jù)來(lái)自0 52周安全分析集 Pratleyetal IntJClinPract2011 65 397 407 胃腸道不良反應(yīng) 惡心事件發(fā)生率 利拉魯肽的惡心發(fā)生率起始時(shí)較高 但為一過(guò)性在27 52周用藥期間 惡心發(fā)生率相似利拉魯肽1 2mg 1 8mg和西格列汀100mg的惡心發(fā)生率分別為1 9 1 1和1 8 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal Diabetes2010 59 Suppl 1 LB 16 Pratleyetal IJCP2011 65 397 407 數(shù)據(jù)來(lái)自安全分析集 艾塞那肽OW與西格列汀DURATION 2研究設(shè)計(jì) T2D患者 二甲雙胍使用穩(wěn)定隨機(jī) 雙盲 雙模擬研究基線均值 HbA1c8 5 1 1 FPG9 1 2 6mmol L體重88 0 20 1kg 艾塞那肽OW2mg n 160 Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 OW 一周一次 p 0 05艾塞那肽vs 吡格列酮 p 0 0001艾塞那肽vs 吡格列酮 p 0 05艾塞那肽vs 西格列汀 p 0 0001艾塞那肽vs 西格列汀 p 0 001艾塞那肽vs 吡格列酮 Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 患者HbA1c降幅 1 Nathanetal DiabetesCare2009 32 193 203 2 Rodbardetal EndocrPract2009 15 540 59Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 AACE 美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì) ACE 美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)會(huì) ADA 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì) EASD 歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì) 艾塞那肽OW 西格列汀 吡格列酮 患者達(dá)標(biāo)率 HbA1c達(dá)到ADA和AACE控制目標(biāo)的患者比例 p 0 05艾塞那肽vs 吡格列酮 p 0 0001艾塞那肽vs 吡格列酮 p 0 05艾塞那肽vs 西格列汀 p 0 0001艾塞那肽vs 西格列汀 p 0 001艾塞那肽vs 吡格列酮 Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 患者體重自基線水平的變化 時(shí)間 周 4 3 2 1 Changeinbodyweight kg 4 1 0 3 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 體重的變化 1 Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 2 Bydureon EMA SummaryofProductCharacteristics 2011 Availablefrom http www medicines org uk emc medicine 24665 SPC accessed2November2011 安全性和耐受性良好 艾塞那肽OW輕度低血糖發(fā)生率低 與西格列汀相當(dāng) 1 3 惡心主要為輕微癥狀1 2 GLP 1受體激動(dòng)劑與DPP 4抑制劑的臨床特點(diǎn) aNauseaandvomitinggenerallytransientandmildtomoderateinintensitywithGLP 1RAs bSignificantlygreatereffectwithliraglutideorexenatideQWvssitagliptin butsimilarforexenatideBIDandsitagliptin 1 DeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 2943 2952 2 PratleyR etal Lancet 2010 375 1447 1465 3 Russell JonesD etal DiabetesCare 2012 35 252 258 GLP 1受體激動(dòng)劑與DPP 4抑制劑有差異嗎 GLP 1受體激動(dòng)劑與DPP 4抑制劑頭對(duì)頭研究1860DURATION 2GLP 1受體激動(dòng)劑之間頭對(duì)頭研究LEAD 6DURATION 6 利拉魯肽與艾塞那肽LEAD 6及延長(zhǎng)期研究設(shè)計(jì) 1 Buseetal Lancet2009 374 39 47 2 Buseetal DiabetesCare2010 33 1300 3 患者HbA1c降幅 均值 2標(biāo)準(zhǔn)誤 其中所用0 26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD 6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù) Buseetal Lancet2009 374 9683 39 47 LEAD 6 Buseetal DiabetesCare2010 33 1300 03 所用0 26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD 6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù) HbA1c 7 0 HbA1c 6 5 26周 26周 26周 26周 Subjects 40周 40周 40周 40周 患者達(dá)標(biāo)率 BuseetalDiabetesCare2010 33 1300 03 LEAD 6ext HbA1c達(dá)到ADA和AACE控制目標(biāo)的患者比例 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 Buseetal DiabetesCare2010 33 1300 1303 LEAD 6ext changeinbodyweightfrombaselinetoweek40 體重變化 kg 時(shí)間 周 均值 2標(biāo)準(zhǔn)誤 所用0 26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD 6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù) 艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽 26周 艾塞那肽 艾塞那肽 利拉魯肽 利拉魯肽 利拉魯肽 利拉魯肽 患者體重自基線水平的變化 胃腸道不良反應(yīng) 惡心事件發(fā)生率 Buseetal Lancet2009 374 39 47 受試者發(fā)生惡心的比例 利拉魯肽較艾塞那肽惡心持續(xù)時(shí)間更短 圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量 安全性人群 第26周全人群變化值的估計(jì)治療間差異 利拉魯肽與艾塞那肽OWDURATION 6研究設(shè)計(jì) 隨機(jī) 開(kāi)放標(biāo)簽 為期26周 國(guó)際多中心 非劣效性 頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn) HbA1c從基線水平的變化 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 治療26周后 HbA1c降幅 艾塞那肽OW2mg 利拉魯肽1 8mg n 461 n 450 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 HbA1c的變化 HbA1c 7 0 的患者達(dá)標(biāo)率 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 患者達(dá)標(biāo)率 體重自基線水平的變化 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 安全性與耐受性良好 無(wú)重度低血糖事件報(bào)告輕度低血糖發(fā)生率 艾塞那肽OW為10 8 利拉魯肽為8 9 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 DURATION 6top linestudyresultsavailableat 注射部位節(jié)結(jié) 惡心 腹瀉 嘔吐 不良反應(yīng) 艾塞那肽OW 100mg 利拉魯肽 1 8mg 不同GLP 1受體激動(dòng)劑之間的臨床特點(diǎn) 1 ShyangdanDS etal CochraneDatabaseSystRev 2011 10 1 232 2 VilsbellT etal BMJ 2012 344 d7771 總結(jié) 基于腸促胰素治療的藥物包括GLP 1受體激動(dòng)劑和DPP 4抑制劑在分子結(jié)構(gòu) 藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)等方面 不同的GLP 1受體激動(dòng)劑及DPP 4抑制劑之間各有差異與DPP 4抑制劑相比 在臨床療效上 GLP 1受體激動(dòng)劑降低血糖和體重的能力更強(qiáng) 在安全性方面 GLP 1受體激動(dòng)劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低 惡心時(shí)有發(fā)生 但呈一過(guò)性 謝謝