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糖尿病治療中的藥物相互作用 1 前言 糖尿病的性質(zhì)慢性 進行性 終身性疾病糖尿病的特點代謝綜合征中的主要組分 常與其他組分合并存在糖尿病的危害糖尿病的治療糖尿病治療并發(fā)癥治療合并癥治療面對如此多的藥物治療 必須掌握服藥方法 2 藥物聯(lián)合治療會產(chǎn)生相互影響 既有協(xié)同作用 相加作用 也有拮抗作用 甚至產(chǎn)生不良反應或嚴重不良反應 必須引起高度重視 藥物的不良反應和相互作用是病人關注的主要問題之一 會影響到病人治療的依從性 臨床上 醫(yī)生常考慮可能存在的藥物不良反應 但很少考慮藥物間的相互作用 藥物不良相互作用是指同時服用多種藥物后導致藥效改變或出現(xiàn)藥物毒性 臨床上很多處方藥之間的潛在相互作用 還是常常被忽視 3 藥物 藥物間相互作用 藥物間相互作用 藥效學 藥代動力學 鎮(zhèn)靜劑 酒精 兩種經(jīng)腎排泄藥物的相互影響 藥代學上藥物的相互作用可由于藥物的吸收 分布 代謝和衰減變化而產(chǎn)生 而藥效學上的藥物間相互作用則與機體對藥物的反應有關 4 藥物相互作用在藥效學方面可能有益 也可能有害 藥效相互作用 有益作用 有害作用 ACEI CCBACEI 利尿劑 鎮(zhèn)靜劑 酒精膽堿脂酶抑制劑 阿米替林 5 藥物代謝相互作用 藥物吸收相互作用 藥物分布相互作用 藥物代謝相互作用 藥物排泄相互作用 6 吸收相互作用藥物吸收是指藥物從給藥部位到位進入血液的運動過程 吸收相互作用會隨著飲食或同時服用的藥物而變化 藥物 食物間交互作用可影響藥物吸收的總生物利用度 但絕大多數(shù)僅僅是減慢吸收 服藥時間胃腸動力或pH值食物的成分VK和華法令硫酸亞鐵或制酸劑和左旋甲狀腺素 由于制酸劑可以減少很多藥物的吸收 因此最好不要與他藥同時合用 7 分布相互作用藥物分布是指吸收后的藥物通過血流分布到細胞外和細胞內(nèi)相應的靶效應區(qū)的過程 很多藥物主要與血漿蛋白諸如白蛋白結合 結合后就不可能再與靶點結合 只有游離藥物才能產(chǎn)生藥物效應 如果一種藥物有很強的結合力 那么就可以取代另一種藥物與血漿蛋白結合 使之游離部分濃度提高而增強藥效 治療糖尿病最好選用那些沒有明顯分布交互作用的口服藥物 8 代謝交互作用藥物代謝是指藥物的變化或降解 藥物代謝可以使藥物的毒性增強或減弱 活性增強或減少 也可促使藥物更容易從體內(nèi)排泄 藥物代謝與多個器官 組織相關 但最主要的是肝臟 研究最廣泛的同工酶是細胞色素P450 CYP 其命名來自于識別同工酶所采用的實驗技術 而非取自臨床 如CYP2D6中的2是指基因家族 D指基因亞族 6指特異的基因成員 9 一些藥物可以抑制 減少 代謝 或促進 增強 代謝 或?qū)γ恳环NCYP450同工酶亞群都沒有影響 抑制代謝可能增加體內(nèi)藥物的濃度 而促進代謝常減少體內(nèi)的藥物濃度 并非所有同工酶都可促進代謝 僅有CYP2C9和CYP3A4的促進代謝對糖尿病患者有臨床意義 藥物結構非常復雜 可成為多種亞族同功酶抑制劑或誘導劑的底物 在所有藥物中有超過50 的藥物或多或少是由CYP3A4或CYP2D6代謝 很多重要的糖尿病藥物也由上述途徑代謝 10 藥物的第二相代謝 糖脂化 ?；?硫酸鹽化等等 包含吸附水溶性分子協(xié)助降解和解除藥物的毒性 第二相代謝常在CYP450系統(tǒng)代謝后出現(xiàn) 有關這方面的研究非常多 糖脂化是藥物 藥物間交互作用最重要的基礎 如吉非羅齊和幾種他汀類藥物間的作用 11 出現(xiàn)藥物交互作用的高危人群有新生兒 嬰兒 老年人和有顯著器質(zhì)性疾病病人 這些人群的藥物代謝通常較慢 生活方式也可影響藥物代謝 如吸煙 促進藥物代謝 飲酒 促進或抑制藥物代謝 遺傳差異性如5 10 的高加索人缺乏CYP2D6酶活性 被稱為 CYP2D6缺乏代謝綜合征 而亞洲人則僅有0 1 的人缺乏 12 排泄交互作用藥物的排泄是指把藥物從體內(nèi)排出的過程 排泄方式有唾液 汗或呼出氣體 但最主要的是腎臟和肝臟 經(jīng)由肝臟排泄主要通過膽汁 腎臟的藥物 藥物間交互作用取決于尿液pH值和藥物的pH值或同一排泄方式的競爭 如果尿液pH值和藥物的pH值相同 腎臟對于藥物的重吸收則會增加 而競爭性排泄則會抑制藥物排泄 二甲雙胍和西咪替丁 13 藥物 疾病間相互作用 對于糖尿病患者來說 很多并發(fā)癥也可影響藥物體內(nèi)代謝 相比非糖尿病患者 他們患心血管 腎臟 胃腸道 神經(jīng) 甲狀腺以及眼部并發(fā)癥的風險更高 這些都有可能增加藥物 疾病相互作用的發(fā)生機會 比如二甲雙胍和腎功能不全就是很好的例證 女性血清肌酐1 4mg dl或男性血清肌酐1 5mg dl以上 需停用二甲雙胍 14 糖尿病藥物的相互作用 磺脲類藥物雙硫侖作用 抑制醛脫氫酶 與血漿蛋白結合作用使血漿蛋白帶電荷作用是CYP2C9的底物 CYP2C9的激動劑和抑制劑均能影響磺脲類藥物的代謝 磺脲類藥物存在兩種明顯的藥物 疾病間交互作用 肝臟損傷時 磺脲類藥物的代謝會變化 而腎功能不全時藥物排泄會減少 15 磺脲類藥物的代謝與排泄 16 糖尿病藥物的相互作用 非磺脲類促泌劑那格列奈70 由CYP2C9代謝 30 由CYP3A4代謝 能受強效的CYP2C9激動劑 抑制劑影響 但目前尚未見報道存在明顯的藥物 藥物間相互作用 瑞格列奈是由CYP3A4和CYP2C8同工酶系統(tǒng)啟動代謝 隨后產(chǎn)生廣泛的糖脂化 嚴重的藥物 藥物相互作用發(fā)生于與吉非羅齊之間 可能與吉非羅齊抑制CYP2C8和糖脂化 在體內(nèi) 吉非羅齊可提高瑞格列奈總量達8倍 有報道因此聯(lián)合用藥導致嚴重 長時間的低血糖反應 此外 唑類抗真菌劑和琥乙紅霉素衍生物亦有類似作用 17 藥物 疾病間的交互作用的主要擔心之處是肝功能受損 以及在這些病人中增加了低血糖風險 在腎功能受損階段降糖藥的劑量并不需要調(diào)整 除非病人已到了終末期腎病 當小劑量磺脲類藥物使有腎臟損害的2型糖尿病人出現(xiàn)低血糖時 應選用格列奈類藥物 此類藥物沒有顯著的藥物 食物間交互作用 18 二甲雙胍不存在藥物相互作用有胃腸道副作用 應在餐中服用可引起維生素B12吸收不良 產(chǎn)生貧血 不經(jīng)過代謝 由腎小管分泌以及腎小球濾過排泄是一種帶陽離子的分子 通過腎臟的肉堿轉運蛋白同其他帶陽離子藥物競爭從腎臟排泄 普魯卡因 地高辛 奎尼丁 甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素都是帶陽離子的藥物 均可與二甲雙胍相互作用 西米替丁可能引起二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒 19 二甲雙胍有多種藥物 疾病間的相互作用 可能會增加乳酸酸中毒的風險 二甲雙胍輕微增加內(nèi)臟組織的乳酸產(chǎn)物 充血性心衰 缺氧狀態(tài) 休克或敗血癥引起組織血灌流不足 可以增加乳酸量 而酒精或嚴重肝臟疾病則能減少肝臟內(nèi)乳酸清除 增加乳酸酸中毒的危險 腎功能不全 Cr 女性 1 4mg dl 男性 1 5mg dl 禁用 或肌酐清除率 70 80ml min 也不能使用 20 噻唑烷二酮類格列酮類可以不考慮進食因素羅格列酮是CYP2C8的底物 少部分經(jīng)CYP2C9途徑代謝吡格列酮39 由CYP2C8 17 由CYP3A4 還有一些由CYP450途徑代謝 二者在體內(nèi)代謝均受CYP2C8的抑制劑或激動劑影響 但目前尚未發(fā)現(xiàn)它們存在藥物 藥物間相互作用 存在明顯的藥物 疾病間相互作用 可以造成外周組織水腫 或心衰 肺水腫 可能與增加腎臟重吸收鈉 減少體循環(huán)血管阻力以及其他機制相關 21 糖苷酶抑制劑此類藥物吸收很少 不會引起全身廣泛的代謝 均沒有顯著的代謝交互作用 少數(shù)報告提示服用此類藥后可引起地高辛吸收減少和促進華法令吸收 有人建議任何安全劑量小的藥物最好不要與此類藥配伍使用 此劑存在藥物 疾病間交互作用 可引起胃腸道副作用 脹氣 腹瀉 腹痛 對患有胃腸疾病的人可能有影響 22 常用降糖藥相互作用表 23 降壓藥物的相互作用 降壓藥物糖尿病人常用合并有高血壓 明顯增加病人的心血管事件的風險 需嚴格控制 常用的降壓藥物有血管緊張素轉化酶抑制劑 ACEI 血管緊張素II受體拮抗劑 ARB 鈣通道阻滯劑 CCB 和利尿劑 其中有些藥物存在藥物間交互作用 值得高度關注 24 ACEI和ARB莫昔普利和卡托普利對這兩種ACEI來說 藥物與食物之間的交互作用非常重要 應在餐前1小時或至少餐后2小時服用 ARB藥物纈沙坦與食物同服會使吸收水平下降40 50 ACEI和ARB會使血清鉀水平上升 補鉀或高鉀飲食時應特別謹慎 NSAIDS會使ACEI的抗高血壓效應下降 可能因抑制前列腺素合成所致ACEI與別嘌呤醇聯(lián)用可能增強過敏反應 ACEI和ARB合用還能增加血鋰水平 阻斷機體對鋰水平的調(diào)節(jié) 25 ACEI卡托普利是CYP2D6的底物ACEI依那普劉是CYP3A4的底物ARB氯沙坦是CYP2C9的底物 同時又是ARB中唯一與CYP3A4能產(chǎn)生明顯相互作用的藥物 ARB厄貝沙坦是CYP2C9的底物ACEI與ARB應慎用于腎功能不全患者ACEI與ARB孕婦禁用 因有可能導致嚴重的新生兒腎臟缺陷 26 CCB大多數(shù)CCB類藥物是由CYP3A4代謝足量的葡萄柚果汁可阻滯腸內(nèi)的CYP3A4 從而導致CCB類藥物作用增強 地爾硫卓和維拉帕米可降低脈率酒精攝入會影響CCB類藥物降壓效果 應限酒 地爾硫卓和維拉帕米有導致心臟傳導異常的作用 尤其與 受體阻滯劑合用時 二氫吡啶類CCB會導致周圍性水腫 尼卡地平是一種CYP3D6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19及CYP3A4抑制劑 酒精攝入會增強其降壓作用 所以一般不推薦使用 27 利尿劑利尿劑與食物間沒有明顯的相互作用與膽汁酸多價鰲合劑合用會引起利尿劑吸收明顯降低袢利尿劑和噻嗪類利尿劑都會降低血鉀和血鎂 必須予以補充 保鉀利尿劑可能會導致高鉀血癥 須進行血鉀監(jiān)測 噻嗪類利尿劑降低鋰的排泄 應監(jiān)測血鋰水平 NSAIDS和抗癲癇藥會減低袢利尿劑的作用 利尿劑會使一些疾病加重 如高尿酸血癥 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 并會導致光敏感反應 28 常用降壓藥相互作用表 29 調(diào)脂藥的相互作用 纖維酸衍生物吉非貝齊和非諾貝特都應與食物同服以減輕胃腸道不適 膽汁酸多價鰲合劑與纖維酸衍生物服藥時間至少錯開2小時 吉非貝齊能明顯阻滯CYP2C8 9 19 糖脂化作用以及有機陰離子轉運多肽 2 OATP2 一些糖尿病患者常用的藥物都是經(jīng)過此通路代謝 包括磺脲類 瑞格列奈 舍曲林 氟西汀及卡地洛爾等 吉非貝齊與他汀類藥物之間的相互作用可能由于其糖脂化代謝產(chǎn)物 通過OATP2進入肝細胞后 產(chǎn)生代謝競爭作用 非諾貝特與上述藥物之間相互作用較少 30 他汀類藥物藥物間的相互作用會抑制他汀類藥物的代謝 從而增加發(fā)生肌病的危險 大部分肌病的發(fā)生都是由于藥物之間的相互作用 但也有他汀單獨治療中發(fā)生的報告 使用洛伐他汀 辛伐他汀或阿托伐他汀時慎用CYP3A4強抑制劑 如吡咯類抗真菌藥物 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 蛋白酶抑制 胺碘酮 地爾硫卓及維拉帕米 CYP2C9強抑制劑會增加氟伐他汀和羅伐他汀水平 吉非貝齊和環(huán)孢菌素與所有他汀類藥物同時使用均能增加肌病的危險 31 常用調(diào)脂藥相互作用表 32 小結 糖尿病的發(fā)病率日趨上升 危害極大 三高 是難兄難弟 常常狼狽為奸糖尿病控制血糖是基礎 常需聯(lián)合治療才能達標糖尿病的控制是全面達標 不僅是血糖 血壓 血脂 抗凝等均需達標全方位的達標 需要全方位的用藥全方位的用藥 藥物 藥物間相互作用不可避免要安全和有效的用藥 就必須關注藥物 藥物間相互作用 降低不良反應的發(fā)生 改善糖尿病患者的生活質(zhì)量 33 miaoheng ThankYou 34 選擇性CYP450同工酶常見誘導劑 抑制劑和底物 選擇性CYP450同工酶2C8誘導劑 抑制劑和底物 選擇性CYP450同工酶2C9誘導劑 抑制劑和底物 35 選擇性CYP450同工酶常見誘導劑 抑制劑和底物 選擇性CYP450同工酶2D6誘導劑 抑制劑和底物 選擇性CYP450同工酶3A4誘導劑 抑制劑和底物 36