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,,,,,,,毒性中藥飲片的管理現(xiàn)狀 —暨附子等7種毒性中藥炮制研究,China National Traditional Chinese Medicine Corporation,,中藥飲片是中國中藥產(chǎn)業(yè)的三大支柱之一，是中醫(yī)臨床辨證施治必需的傳統(tǒng)武器，也是中成藥的重要原料。其獨特的炮制理論和方法，無不體現(xiàn)著古老中醫(yī)的精深智慧。隨其炮制理論的不斷完善和成熟，目前它已成為中醫(yī)臨床防病、治病的重要手段，也是我國醫(yī)藥行業(yè)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)業(yè)之一。,前言,,目錄,,附子等中藥炮制方法傳承與規(guī)范化應(yīng)用研究,,,,一、毒性中藥飲片管理現(xiàn)狀,,（一） 范 疇,對中藥毒性的認(rèn)識,毒,,1988年12月27日發(fā)布，中華人民共和國國務(wù)院令（第23號）《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》規(guī)定中，列為毒性中藥品種的有28種：砒石（紅砒、白砒）、砒霜、水銀、生馬錢子、生川烏、生草烏、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蟊、紅娘蟲、青娘蟲、生甘遂、生狼毒、生藤黃、生千金子、鬧陽花、生天仙子、雪上一支蒿、紅升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、紅粉、輕粉、雄黃。,（一） 范 疇,,,,中藥飲片 是中藥材經(jīng)過按中醫(yī)藥理論、中藥炮制方法，經(jīng)過加工炮制后的，可直接用于中醫(yī)臨床的中藥。中藥飲片可直接作為藥劑配方服用或直接服用，或進一步加工為中成藥產(chǎn)品。中藥飲片種類繁多，按照炮制前中藥材是否具有毒性，中藥飲片可劃分為普通飲片和毒性飲片兩類。 毒性中藥飲片 是毒性中藥材經(jīng)過正確的中醫(yī)藥理論、中藥炮制方法，經(jīng)過加工炮制后的，可直接用于中醫(yī)臨床的中藥。,（二） 概 況,,◆毒性中藥飲片是中醫(yī)臨床的常用藥物，對疾病的防治具有十分重要的意義，尤其在救治疑難雜癥方面發(fā)揮重要作用，素有“以毒攻毒”之說。 ◆近年來，隨著國家加大對中醫(yī)中藥的政策支持，毒性中藥飲片的應(yīng)用也越來越廣泛。 ◆依靠毒性中藥飲片開發(fā)應(yīng)用的藥劑在臨床治療中發(fā)揮重要作用。 但是，隨著毒性中藥飲片開發(fā)挖掘的應(yīng)用，毒性中藥飲片的毒副作用也隨之增加，臨床出現(xiàn)嚴(yán)重的中毒反應(yīng)屢見不鮮。,（二） 概 況,,應(yīng)從毒性中藥飲片的炮制和調(diào)配等環(huán)節(jié)上加以管理和控制，從而毒性中藥飲片的臨床安全應(yīng)用提供可靠的質(zhì)量保證。 中藥毒性是由藥物所含的有毒成分引起的，毒性成分不同， 其毒性機制及毒性反應(yīng)的表現(xiàn)亦不同。因而對毒性中藥飲片炮制處理的方法要求也不同。,（二） 概 況,,中藥炮制是祖國醫(yī)藥學(xué)遺產(chǎn)的一個中藥組成部分，對毒性中藥的炮制更是歷代醫(yī)藥學(xué)家非常關(guān)注的問題。 自《神農(nóng)本草經(jīng)》提出“若有毒宜制、可用相畏相殺者”的降毒原則和方法以來，歷代對毒性中藥的炮制方法進行了大量的實踐和改革。 近年來，對毒性中藥的炮制研究進一步加強，為有毒中藥飲片的開發(fā)利用和中藥走向現(xiàn)代化起了良好的推動作用。,（二） 概 況,,通過炮制可降低藥物毒性，以保證臨床用藥的安全。 毒性中藥飲片的合理炮制是臨床安全應(yīng)用的關(guān)鍵，而毒性中藥飲片的合理利用則是臨床安全應(yīng)用的重要環(huán)節(jié)。 因此，在應(yīng)用毒性中藥飲片時一定要經(jīng)過嚴(yán)格的加工炮制，且掌握好用量，防止毒副作用的發(fā)生，使毒性中藥飲片更廣泛、更安全有效的應(yīng)用于臨床。,（二） 概 況,,毒性中藥飲片的臨床應(yīng)用越來越廣泛，依靠毒性中藥開發(fā)應(yīng)用的藥劑在臨床治療中常發(fā)揮重要作用，毒性中藥飲片的毒副反應(yīng)也隨之增加。 對有毒中藥進行科學(xué)合理的加工與炮制，使其降低毒性，能為毒性中藥飲片的臨床安全應(yīng)用提供可靠的質(zhì)量保證，是中藥現(xiàn)代化發(fā)展進程中必須解決的關(guān)鍵問題。 通過炮制技術(shù)降低藥物的毒副作用，使有毒中藥臨床應(yīng)用更加安全、有效，一直是中藥傳統(tǒng)炮制的重要作用和特色。,（三） 炮 制,,炮制減毒的機理：,（三） 炮 制,如巴豆霜、千金子霜、制馬錢子等。,如制川烏、制草烏等 。,如白礬制天南星、姜制半夏等。,,凈制降毒 是指藥物在凈選加工過程中，通過除去含有毒性成分的非藥用部位或毒性雜質(zhì)，以降低毒副作用的方法。此類方法主要適用于一些動物或昆蟲類毒性中藥。斑蝥：去頭去翅去腳。 水飛降毒利用中藥毒性成分溶于水，而有效成分不溶于水的特點，將藥物加水反復(fù)研磨，從而達(dá)到降毒的目的。該法適用于一些不溶于水的礦物藥。朱砂、雄黃水飛。,（三） 炮 制,斑蝥,雄黃,,（三） 炮 制,炒制降毒是指將藥物加熱炒制，破壞其毒性成分結(jié)構(gòu)的炮制方法。如蒼耳子有毒，通過加熱處理，破壞了毒性蛋白的結(jié)構(gòu)，使毒性成分不能溶出，從而降低了蒼耳子的毒性。 煨制降毒是指將毒性中藥置于加熱的滑石粉或麥麩中，以除去藥物中的部分揮發(fā)性及刺激性成分，從而降低毒副作用。如肉豆蔻煨制后毒性降低。,,（三） 炮 制,煅制降毒是指將毒性藥物直接放于耐火容器內(nèi)煅燒，破壞毒性成分，達(dá)到降毒的目的。如干漆經(jīng)煅制后，可免除毒性、刺激性。 砂燙降毒馬錢子主要含生物堿，其中番木鱉堿（即士的寧）和馬錢子堿，既是有效成分，亦是毒性成分。經(jīng)砂燙后，馬錢子堿大量破壞損失，而藥效顯著、毒性較小的士的寧僅部分破壞，同時生成異馬錢子堿、異士的寧堿等毒性小的生物堿。,干漆,制馬錢子,,（三） 炮 制,煮制降毒是指用水和火共同來炮制藥物，使藥物的毒性降低的炮制方法。如采用蒸、煮法炮制烏頭可降低毒性。制川烏、制草烏、制附子、姜半夏、制天南星、制白附子等。 去油制霜降毒是指油脂含量較多的毒性中藥，經(jīng)壓榨除降毒性油脂而成松散粉末的炮制方法。如巴豆在采用蒸法去油制霜過程中，高溫可使毒性蛋白變性，毒性減弱，巴豆油則由原先的40%~60%降為18%~20%左右，從而達(dá)到降毒保效的目的。巴豆霜、千金子霜、木鱉子制霜。,制川烏,巴豆霜,,輔料降毒是指藥物中加入輔料共同處理，利用輔料來吸附、分解、結(jié)合藥物的毒性成分，使之不被人體吸收或減少吸收，從而降低藥物的毒性，如肉豆蔻，利用面粉裹煨吸油，降低油質(zhì)、減少滑腸、刺激性等副作用。 (1)明礬解毒明礬為KAI(SO4)2·12H2O（硫酸鋁鉀）的復(fù)鹽，在水中解離成氫氧化鋁，呈凝膠狀，帶負(fù)電荷，易與生物堿類、苷類化學(xué)成分結(jié)合或吸附，從而使毒性中藥的生物堿在水中迅速沉淀。炮制藥物：半夏、天南星、白附子。,（三） 炮 制,半夏,天南星,,(2)甘草解毒：現(xiàn)代藥理研究證明，甘草的解毒機理包括兩方面： ①吸附作用：甘草的主要成分甘草甜素，具有類似活性炭樣的吸附作用，可用過吸附毒性物質(zhì)而降低中藥的毒副作用。 ②甘草甜素與毒性物質(zhì)的結(jié)合作用：甘草甜素水解后生成的葡萄糖醛酸，可與很多類型的毒質(zhì)結(jié)合，生成一種不易被機體吸收的結(jié)合型葡萄糖醛酸物質(zhì)而達(dá)到解毒的目的。 炮制藥物：（法）半夏。,（三） 炮 制,甘草甜素,,（三） 炮 制,(3)豆腐解毒：豆腐含蛋白質(zhì)，為兩性化合物，可與生物堿、鞣質(zhì)及重金屬結(jié)合生成沉淀而降低藥物毒性。另外，豆腐煮熟后形成多孔性凝固蛋白，呈蜂窩狀，有較大的表面積，能吸附毒物以解毒降毒。如藤黃、硫磺。 (4)醋制解毒：醋制解毒，是因為醋中有機酸可與毒性物質(zhì)結(jié)合而起解毒作用。炮制藥物：大戟、商陸、芫花、甘遂。,硫磺,商陸,,在臨床應(yīng)用中，合理使用好毒性中藥飲片，是中醫(yī)治療的基本法則之一，也是傳統(tǒng)藥物的用藥特色。目前臨床主要用于以下方面： 1、止痛劇毒中藥中如川烏、草烏、馬錢子、細(xì)辛等藥具有很好的止痛功能，頗為醫(yī)家重視。 ①如臨床運用細(xì)辛配伍治療頭痛、牙痛、胸痛等均取得滿意療效。 ②細(xì)辛、川烏、草烏作為主藥，治療坐骨神經(jīng)痛；癌性疼痛是晚期癌癥病人的主要癥狀，發(fā)病期患者70%有不同程度的疼痛。 ③蟾酥膏以緩解肺、肝、胃等多種癌癥疼痛，效果顯著，總有效率為92.7%，且無毒副反應(yīng)與成癮性。,（四）合 理 應(yīng) 用,（一）毒性中藥飲片在臨床的應(yīng)用,,2、治癌癥 目前，運用劇毒中藥飲片“以毒攻毒”治療癌癥的報道屢見不鮮。 ①用蟾酥注射液治療肺、肝等多種晚期癌癥，總有效率為68.2%。 ②用華蟾素注射液治療乳腺癌，總有效率為78%。 ③斑蝥素及斑蝥酸鈉注射液治療：對肝癌、食管癌、喉癌、肺癌、宮頸癌等細(xì)胞株的形態(tài)或增殖有破壞或抑制作用。 3、治疑難雜癥 如治療寒邪入侵，阻竭經(jīng)絡(luò)之頑劣時，多采用溫經(jīng)散寒治則，常以制川烏為主藥，配伍桂枝、細(xì)辛、羌活等藥以散寒止痛。,（四） 合 理 應(yīng) 用,（一）毒性中藥飲片在臨床的應(yīng)用,,4、外用臨床常將毒副中藥熏洗或制成膏劑、酊劑等進行涂擦治療惡性腫毒。 ①如用鮮天南星外敷治療纏腰火丹等，消腫止痛頗為快捷。 ②用馬錢子醋糊治療帶狀皰疹。 ③用雷公藤外用治療皮膚病日趨廣泛，療效肯定。 5、其他如心腦血管疾病、病毒性疾?。ò滩?、肝炎等）、骨質(zhì)疏松、老年癡呆、糖尿病等，有毒中藥發(fā)揮的作用也日益顯現(xiàn)出來。 ①砒霜用來治療急性早幼粒細(xì)胞白血病取得了較好的療效。 ②雄黃用于治療血液病，取得了可喜的進展。 ③含砷類中藥在腫瘤的治療上也呈現(xiàn)出極大的藥用價值。,（四）合 理 應(yīng) 用,（一）毒性中藥飲片在臨床的應(yīng)用,,一般認(rèn)為，中藥大多是植物、動物、礦物藥，性平毒性小，流傳著中藥“有病治病，無病健身”，中藥治療屬“自然療法、安全、藥食同源”等觀點。然而，藥物的兩重性是藥物作用的基本規(guī)律之一，中藥也不例外。 《神農(nóng)本草經(jīng)》中提出了有關(guān)藥物不良反應(yīng)的概念，即將中藥分為“上、中、下三品”，其中“下品多毒，不可久服”，如大戟、甘遂、烏頭、狼毒等。,（四） 合 理 應(yīng) 用,（二）毒性中藥飲片在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng),,1988年12月27日發(fā)布，中華人民共和國國務(wù)院令（第23號）《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》第7條規(guī)定：凡加工炮制毒性中藥，必須按照《中華人民共和國藥典》或者省、市、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生行政部門制定的《炮制規(guī)范》的規(guī)定進行。對有毒中藥的依法炮制，不僅是增強、擴大藥物療效的必要手段，也是確保安全用藥的重要措施。,（五） 管 理,（一）毒性藥品的法律法規(guī),,毒性中藥飲片生產(chǎn)許可，必須經(jīng)過省級藥監(jiān)部門批準(zhǔn)后方可生產(chǎn)； 按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)定（2010年修訂）中藥飲片附錄第二十條規(guī)定：毒性中藥材加工、炮制應(yīng)使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他飲片生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開，生產(chǎn)的廢棄物應(yīng)經(jīng)過處理并符合要求。 從事毒性中藥材等有特殊要求的生產(chǎn)操作人員，應(yīng)具有相關(guān)專業(yè)知識和技能，并熟知相關(guān)的勞動保護要求。 毒性中藥材和毒性中藥飲片的生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施，并對中藥材炮制的全過程進行有效監(jiān)控。,（五） 管 理,,購進毒性中藥材外包裝上應(yīng)有明顯的標(biāo)志。 收購、經(jīng)營、加工、使用毒性藥品的單位必須建立健全保 管、驗收、領(lǐng)發(fā)、核對等制度；嚴(yán)防收假、發(fā)錯，嚴(yán)禁與其他藥品混雜，做到規(guī)定倉間或倉位，專柜加鎖并由專人保管。 毒性藥品的包裝容器上必須印有毒藥標(biāo)志，在運輸毒性藥 品的過程中，應(yīng)當(dāng)采取有效措施，防止發(fā)生事故。 生產(chǎn)毒性藥品及其制劑，必須嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝操作規(guī) 程，在本單位藥品檢驗人員的監(jiān)督下準(zhǔn)確投料，并建立完整的生產(chǎn)記錄，保存5年備查。,（五） 管 理,,在生產(chǎn)毒性藥品過程中產(chǎn)生的廢棄物，必須妥善處理，不 得污染環(huán)境。 醫(yī)療單位工藝和調(diào)配毒性藥品，憑醫(yī)生簽名的正式處方。 藥店供應(yīng)和調(diào)配毒性藥品，憑蓋有醫(yī)生所在的醫(yī)療單位公章的正式處方。每次處方劑量不得超過2日劑量。 調(diào)配處方時，必須認(rèn)真負(fù)責(zé)，計量準(zhǔn)確，按醫(yī)囑注明要求， 并由配方人員及具有藥師以上技術(shù)職稱的復(fù)核人員簽名蓋章后方可發(fā)出。,（五） 管 理,,對處方未注明“生用”的毒性中藥，應(yīng)當(dāng)付炮制品。如發(fā) 現(xiàn)處方有疑問時，須經(jīng)原處方醫(yī)生重新審定后再進行調(diào)配。處方一次有效，取藥后處方保存2年備查。群眾自配民間單、秘、驗方需用毒性中藥，購買時要持 有本單位或城市街道辦事處、鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）人民政府的證明信，供應(yīng)部門方可發(fā)售。每次購用量不得超過2日劑量。,（五） 管 理,,擅自生產(chǎn)、收購、經(jīng)營毒性藥品的單位或者個人，由縣以 上藥監(jiān)部門沒收其全部毒性藥品，并處以警告或按非法所得的5至10倍罰款。 情節(jié)嚴(yán)重、致人傷殘或死亡，構(gòu)成犯罪的，由司法機關(guān)依 法追究其刑事責(zé)任。當(dāng)事人對處罰不服的，可在接到處罰通知之日起15日內(nèi)，向作出處理的機關(guān)的上級機關(guān)申請復(fù)議。但申請復(fù)議期間仍應(yīng)執(zhí)行原處罰決定。 上級機關(guān)應(yīng)在接到申請之日起10日內(nèi)作出答復(fù)。對答復(fù)不 服的，可在接到答復(fù)之日起15日內(nèi)，向人民法院起訴。,（五） 管 理,,國家對毒性中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)管理始于1998年發(fā)布的《毒性中藥材的飲片定點生產(chǎn)企業(yè)驗收標(biāo)準(zhǔn)》 從2008年1月1日起，所有中藥飲片生產(chǎn)（含毒性）企業(yè)必須在符合GMP質(zhì)量管理的條件下進行生產(chǎn)，未通過GMP認(rèn)證的企業(yè)一律不允許生產(chǎn)。,（五） 管 理,（二）毒性中藥飲片生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范規(guī)定,,中藥毒性的產(chǎn)生機理十分復(fù)雜，有必要加強對毒性中藥的基礎(chǔ)性研究工作，拓展毒性中藥研究的領(lǐng)域。特別是在中藥新藥的研發(fā)過程中，應(yīng)高度重視對毒副作用的研究和評價。不僅要重視急性毒性試驗，也必須注重長期毒性試驗，擴大動物實驗的研究項目，延長動物實驗的時間，增加動物研究的數(shù)量，確保藥物安全有效。,（五） 管 理,（二）拓展對中藥毒性研究的深度和廣度,,建議對所有納入毒性中藥管理的品種進行統(tǒng)一的小劑量包裝管理，具體最小劑量根據(jù)具體品種而定，最小單位可以是克及以下單位。并在包裝上注明品名、規(guī)格、毒性大小、功能主治、適應(yīng)證、禁忌、注意事項等，印上白底黑字“毒”字標(biāo)志。,（五） 管 理,（三）加強對毒性中藥的流通使用監(jiān)督,,通過輿論宣傳，提高人民群眾對毒性中藥的認(rèn)識，使其明白用藥首先是安全，然后才是有效。只有安全意識深入人心，才能從根本上減少中毒事故的發(fā)生。綜上所述，只有在對中藥毒性充分認(rèn)識的基礎(chǔ)上，合理的加工炮制、合理的應(yīng)用、合理的監(jiān)控，才能保障毒性中藥飲片臨床安全有效的應(yīng)用。,（五） 管 理,（三）加強安全用藥的宣傳,,1、相關(guān)法規(guī)收載的毒性中藥品種目錄與2010版《中國藥典》不一致如《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中的9味毒性中藥：砒石(紅砒、白砒)、砒霜、水銀、青娘蟲、紅娘蟲、生藤黃、雪上一支蒿、紅升丹、白升丹在2010版藥典中均未收載。 2、毒性中藥材與其飲片的名稱混淆如《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中的生川烏、生草烏、生白附子、生半夏等只能理解為毒性飲片,這樣就使制川烏、制草烏、制白附子、制半夏是否為毒性藥材管理品種不明確；而馬錢子、雪上一枝蒿、蟾酥、斑蝥、雄黃只能理解為原藥材,馬錢子粉、蟾酥粉、米斑蝥、雄黃粉是否為毒性飲片不明確。,（六） 存 在 問 題,（一）國家相關(guān)法律法規(guī)存在問題,,1、毒性中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善如藥典中收載的附子飲片（黑順片、白附片、淡附片、炮附片）均加膽巴浸泡作為防腐，雖經(jīng)后續(xù)炮制加工仍殘留有部分膽巴，膽巴殘留量沒有限制規(guī)定。 2、炮制工藝不規(guī)范清半夏炮制工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)形狀中的顏色和質(zhì)地存在差異： 按照（2010版）《中國藥典》中清半夏沒有煮制工序，產(chǎn)品斷面達(dá)不到角質(zhì)樣標(biāo)準(zhǔn)。,（六） 存 在 問 題,（二）毒性中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和炮制工藝存在問題,,實施中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證制度以來，截止2015年4月底已通過GMP中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)1322家，其中含毒性飲片生產(chǎn)資質(zhì)的有296家，但是部分有毒性飲片資質(zhì)的生產(chǎn)企業(yè)并未進行毒性飲片生產(chǎn)，其售出毒性飲片是從沒有資質(zhì)的地下窩點購進、分包裝，以本廠名義進入流通領(lǐng)域。,（六） 存 在 問 題,（三）毒性原藥材產(chǎn)地加工存在問題,部分毒性原藥材產(chǎn)地按農(nóng)副產(chǎn)品對待，產(chǎn)地加工沒有相關(guān)生產(chǎn)許可規(guī)定，導(dǎo)致質(zhì)量良莠不齊，給臨床使用帶來嚴(yán)重隱患。,（四）毒性飲片企業(yè)生產(chǎn)資質(zhì)問題,,部分毒性飲片生產(chǎn)企業(yè)三廢（污水、廢氣、廢渣）處理系統(tǒng)投入不足，或有的企業(yè)設(shè)施不運行。,（六） 存 在 問 題,（五）毒性飲片非法生產(chǎn)時有發(fā)生,仍存在飲片中摻雜使假等違法行為（如“增重粉”穿山甲、“食鹽”全蝎、“染色”藏紅花）。,（六）企業(yè)環(huán)保措施不力,,1、對毒性中藥實行分類管理： 以《中華人民共和國藥典》I部收載的毒性中藥為依據(jù)，按毒性大小分類。 大毒 ：是毒性劇烈，治療量與中毒量相近，容易致人中毒或死亡。 品種：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、草烏、斑蝥等10種。 該類毒性中藥從采購、驗收、儲存、人出庫、調(diào)劑、發(fā)藥等均應(yīng)按《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中的規(guī)定嚴(yán)格執(zhí)行，每次處方劑量不得超過二日極量。,（七） 建 議,一、加強毒性中藥材、中藥飲片的監(jiān)督管理,,,（七） 建 議,有毒：毒性較強，應(yīng)注意控制使用劑量，使用不當(dāng)會使人中毒或死亡。 品種：千金子、千金子霜、天南星、制天南星、半夏、制草烏、制川烏等41種。 該類毒性中藥在使用過程中，如處方劑量超出藥典標(biāo)示量，應(yīng)經(jīng)原處方醫(yī)生重新審定簽名后再行調(diào)配。 小毒：含毒成分較少，若長期使用或超劑量使用會致人中毒。 品種：九里香、土鱉蟲等32種。 該類毒性中藥由臨床醫(yī)師對其使用中的常用劑量進行登記簽字留樣，由藥劑科整理后報送醫(yī)院藥事與治療學(xué)委員會，組織專家審議通過后，備案。,,,（七） 建 議,2、對毒性中藥飲片應(yīng)盡快實行批準(zhǔn)文號管理。,2001年《藥品管理法》修訂時提出要對中藥飲片和部分中藥材分步實施批準(zhǔn)文號管理。 2004年6月國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司組織起草了《中藥飲片注冊管理辦法》、《關(guān)于中藥飲片實施批準(zhǔn)文號管理有關(guān)事宜的通知》、《關(guān)于發(fā)布實施批準(zhǔn)文號管理的中藥飲片品種目錄（第一批）的公告》等征求意見稿。,,完善部分品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如用總灰分限量指標(biāo)控制有膽附片（黑順片、白附片、炮附片、淡附片）的膽巴殘留量。建議恢復(fù)63版藥典中清半夏的煮制工序或修訂清半夏性狀描述中的顏色、質(zhì)地,（七） 建 議,二、完善毒性中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),,附子等中藥炮制方法傳承與規(guī)范化應(yīng)用研究,,,,二、附子等7種毒性中藥炮制研究,,附子：毛茛科烏頭屬植株烏頭Aconitum carmichaeli Debx．的子根的加工品。干燥主根(母根)則為川烏。,子根(附子),母根(川烏),,（一）附子、川烏、草烏,（一）附子藥用部位,附子、川烏、草烏歷代中藥典籍均有記載，其藥用歷史可追溯到秦漢以前，有2000余年。 附子、川烏、草烏均含有烏頭堿類成分,,,（一）附子、川烏、草烏,我國第一部藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》就已載錄附子。 醫(yī)圣張仲景著《傷寒論》、《金匱要略》兩書共374方,其中應(yīng)用附子方劑有36方，占9.6%。以后歷代名醫(yī)在危癥、急癥、疑難重癥的治療中多重用附子而取得良好療效。,,,（一）附子、川烏、草烏,張景岳將附子與人參、熟地、大黃列為“藥中四維”。藥中四維者，乃治病保命之藥。 陶弘景在《本草經(jīng)集注》 中稱附子為“百藥之長”。,,,（一）附子、川烏、草烏,國家藥典（2010年版）含附子的中成藥總共19種，占總數(shù)的1.8%，部頒標(biāo)準(zhǔn)含有附子的成方制劑數(shù)達(dá)169種，4.17 %。 據(jù)萬方數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，含附子的方劑，其在500張常用著名方劑中的使用頻率為13.20% ，排第9位。,,,（一）附子、川烏、草烏,早在唐《新修本草》云：“天雄、附子、烏頭等，并以蜀道綿州、龍州者佳，余處縱有造得者，力弱，都不相似。江南來者，全不堪用?！爆F(xiàn)代產(chǎn)區(qū)：江油、布拖、漢中、云南。,,,（一）附子、川烏、草烏,（二）附子產(chǎn)地,江油地理屬坤，其附子最得火伏土中之理氣。冬至下種，夏至采收，稟天地之陽氣。故扶陽藥效佳。,,,（一）附子、川烏、草烏,（三）附子獨特的栽種環(huán)境,土壤（主要集中在河西、彰明、德勝、讓水四鄉(xiāng)）呈微堿性，區(qū)別于其他產(chǎn)區(qū)的酸性土質(zhì)，為江油附子產(chǎn)區(qū)所獨有。,,,（一）附子、川烏、草烏,（四）附子道地的土壤環(huán)境,修根打尖掰芽,,,（一）附子、川烏、草烏,（五）附子獨特的種植技術(shù),冷藏保鮮、切片干燥,膽巴浸泡防腐,（1）以膽附子為原料：黑順片、白附片、淡附片、炮附片（國家藥典） （2）以無膽附子（生附子）為原料：蒸附片、炒附片（四川省炮制規(guī)范）,,,（一）附子、川烏、草烏,（六）附子炮制工藝,膽巴吸入量隨時間變化規(guī)律圖,生物堿降低率隨時間變化規(guī)律圖,附子在膽巴液中浸泡20天，膽巴含量25％～30％、生物堿流失約在70%左右能達(dá)到防腐，同時有減毒作用。 符合附子 “用膽腌足二十日”的記載。,膽巴浸泡時間 篩選,以膽巴和生物堿含量為指標(biāo)，對膽附子0~120天進行取樣研究。,以膽附子為原料附子工藝規(guī)范化研究—膽巴浸泡防腐,,,,（一）附子、川烏、草烏,煮制工藝篩選,優(yōu)化工藝： 經(jīng)過煮制、漂洗后，與膽附子比較，附片中膽巴含量降低78％，但仍有殘留為5.34％～5.99％。 單酯型生物堿總量增加了0.2倍，雙酯型生物堿總量降低了75％。,以膽附子為原料附子工藝規(guī)范化研究—煮制工藝篩選,以膽巴和生物堿含量為指標(biāo)，煮至透心為傳統(tǒng)炮制程度控制經(jīng)驗，對附子煮制、切片、漂洗前后成分變化進行研究。,,,（一）附子、川烏、草烏,以生物堿含量為指標(biāo)，蒸至透心為傳統(tǒng)炮制程度控制經(jīng)驗，對附子蒸制后成分變化進行研究。,蒸制 1、蒸制后雙酯堿急劇減少，單酯堿成倍增加。 2、蒸制使附子飲片角質(zhì)化，質(zhì)地變脆變硬。,以膽附子為原料附子工藝規(guī)范化研究—蒸制工藝篩選,蒸制時間篩選,,,（一）附子、川烏、草烏,,,,該圖展示了以膽附子為原料制備附片的優(yōu)化生產(chǎn)工藝，以及各工序引起的膽巴含量和生物堿含量變化情況。 以膽附子為原料制備附子飲片，需經(jīng)煮制、漂洗、蒸制等工藝過程，生產(chǎn)周期至少30天。膽巴殘留為5%。雙酯型生物堿成分流失90%以上。 宋代以前文獻(xiàn)證明，生附片通過蒸制、煮制、炒制等，同樣可以實現(xiàn)炮制減毒，結(jié)合現(xiàn)代工藝技術(shù)條件，改進附子傳統(tǒng)炮制方法具有可行性。,以膽附子為原料附子工藝規(guī)范化研究,,,（一）附子、川烏、草烏,,無膽附子,無膽附子炮制方法挖掘,,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子（鮮附子）冷藏保鮮技術(shù)研究,,以外觀性狀、含水量、烏頭堿類生物堿含量為指標(biāo)，對貯存溫度、濕度等進行系統(tǒng)考察，實驗結(jié)果證明，鮮附子采收后，低溫儲存，3個月內(nèi)其雙酯型生物堿的總量降低率在5%以內(nèi)。 采用低溫保鮮技術(shù)解決鮮附子腐爛的問題，為恢復(fù)以生附子為原料進行炮制的方法提供基礎(chǔ)條件。,,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子（生附子）高壓蒸制工藝規(guī)范化研究,常壓蒸制時間與含量變化圖,常壓蒸制3-5小時，能夠達(dá)到“蒸至透心”，成分含量符合藥典要求。,以附子中單酯型生物堿和雙酯型生物堿為質(zhì)量評價指標(biāo)，蒸制時間為工藝參數(shù)，“蒸至透心，口嘗微有麻舌感”為傳統(tǒng)炮制程度判斷經(jīng)驗，規(guī)范蒸附片炮制工藝。,,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子（生附子）高壓蒸制工藝規(guī)范化研究,宋代《太平圣惠方》“掘坑火燒令赤，釅醋傾入坑內(nèi)，……以炭火密排燒之，以軟熟為度”的記載，是利用醋蒸汽在密閉環(huán)境下制造加壓條件進行炮制，為高壓蒸制減毒技術(shù)找到了古代文獻(xiàn)依據(jù)。,,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子（生附子）高壓蒸制工藝規(guī)范化研究,同樣以“蒸至透心，口嘗微有麻舌感”為傳統(tǒng)炮制程度判斷經(jīng)驗，優(yōu)化高壓蒸附片炮制工藝，并比較常壓和高壓炮制的區(qū)別。,高壓蒸制時間與含量變化圖,高壓（121℃，0.125Mpa）蒸制40~100分鐘，能夠達(dá)到“蒸至透心”，成分含量符合藥典要求。 高壓（121℃，0.125Mpa）蒸制100分鐘與常壓蒸制3-5小時所得蒸附子飲片質(zhì)量相當(dāng)。,,（一）附子、川烏、草烏,附子歷代均有“炮”法的記載，“火煅則無毒” 。炒法出現(xiàn)于明代。藥典載炮附子則采用了砂炒減毒的方法。,,河砂“滑利狀態(tài)”用量“以掩埋藥物為度,砂 炒,傳統(tǒng)炮制經(jīng)驗,炮制減毒技術(shù),武火炒制,,,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子炒制工藝規(guī)范化研究,無膽附子炒制工藝規(guī)范化研究,A：投藥點 B：砂炒適中點 C：砂炒太過點,,以溫度曲線確定投藥點,以成分含量及質(zhì)地為質(zhì)量控制指標(biāo)，通過工藝規(guī)范化研究，確定了炒附片投料溫度、炒制溫度、砂料比、炒制時間等參數(shù)。,,（一）附子、川烏、草烏,,,砂炒時間與炒附片飲片密度關(guān)系圖,砂炒時間與炒附片飲片成分含量關(guān)系圖,砂炒至內(nèi)外黃色，密度降為生附片的一半，雙酯堿檢測不到，單酯型生物堿含量最高， 為炒附片的適中炮制程度。,以成分含量及質(zhì)地為質(zhì)量控制指標(biāo)，通過工藝規(guī)范化研究，確定了炒制時間和密度。,,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子炒制工藝規(guī)范化研究,有膽附片與無膽附片成分比較研究,比較有膽附片與無膽附片，其雙酯型生物堿含量均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，單酯型生物堿含量無膽附片是有膽附片的4~6倍。 單酯堿含量增高是否影響附子飲片的安全性，選擇急性毒性實驗及鎮(zhèn)痛、抗炎、強心實驗進一步研究。,不同附片生物堿類成分含量比較圖,,有膽,,無膽,,（一）附子、川烏、草烏,有膽附子與無膽附片毒性藥效比較研究,實驗對象：黑順片、蒸附片、炒附片、醋附片 急性毒性實驗：4種附片的粉末和浸膏均無明顯毒性，浸膏的毒性更小。 鎮(zhèn)痛抗炎、強心藥效實驗：4種附片均有鎮(zhèn)痛抗炎的藥效作用，其中從綜合藥效作用來看，炒附片兩種給藥方式（粉末與浸膏）都有較好的效能。蒸附片和炒附片都有抗心衰作用，說明蒸附片和炒附片這兩種挖掘傳統(tǒng)且創(chuàng)新的工藝達(dá)到了減毒存效增效的效果，推廣應(yīng)用。,,（一）附子、川烏、草烏,生物堿類成分是附子的主要藥效和毒性成分,,,（一）附子、川烏、草烏,（七）附子的化學(xué)成分,,在濕熱條件下，烏頭堿類生物堿主要發(fā)生水解反應(yīng)，第一步雙酯型烏頭堿C8位上的乙?；?，失去一分子醋酸，生成相應(yīng)的苯甲酰單酯型生物堿，其毒性為雙酯型烏頭堿的1/50～1/100；再進一步將C14位上的苯甲?；?，失去一分子苯甲酸，生成親水性氨基醇類烏頭原堿，其毒性僅為雙酯型烏頭堿的1/2000～1/4000。 在干熱條件下，烏頭堿類生物堿主要發(fā)生熱解反應(yīng)，第一步生成焦烏頭堿類成分，然后進一步生成苯甲酰烏頭原堿類成分，焦烏頭堿類成分遇水才能生成苯甲酰烏頭原堿。,,（一）附子、川烏、草烏,（八）附子炮制減毒機理,,,,,,,乙?；?苯甲?；?雙酯型生物堿,醇氨型生物堿,,毒性降低1/2000～1/4000,濕熱條件下的化學(xué)成分變化：,,（一）附子、川烏、草烏,,,,,,,乙?；鶡峤?遇水,單酯型生物堿,雙酯型生物堿,,焦烏頭堿類生物堿,,干熱條件下化學(xué)成分變化：,水解,醇氨型生物堿,,（一）附子、川烏、草烏,經(jīng)歷千年數(shù)十代藥工的傳承和摸索，江油附子逐漸形成了“浸、漂、切、煮、蒸、炒、烤、酵”等八大炮制工藝流程，能加工出多達(dá)十三種規(guī)格的附子產(chǎn)品。 國家藥典收載了黑順片、白附片、淡附片、炮附片、鹽附子五種規(guī)格。 四川省炮制規(guī)范增收蒸附片、炒附片兩種無膽附片的規(guī)格。,,（一）附子、川烏、草烏,（九）附子飲片規(guī)格,四逆湯：配伍干姜、甘草，以溫陽救逆為主。主治少陰病，亡陽證。 桂枝附子湯：配伍桂枝、甘草、生姜，祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)散寒，主治風(fēng)寒濕痹。 溫脾湯：附子配伍大黃、人參、干姜、甘草。溫補脾陽，攻下冷積。治脾陽不足，冷積便秘，或久利赤白，腹痛，手足不溫，脈沉弦。,,（一）附子、川烏、草烏,（十）應(yīng)用附子的經(jīng)方,附子理中湯：配伍人參、炮姜、炙甘草、白術(shù)。補虛回陽，溫中散寒。治中寒中濕，嘔逆虛弱。 桂附地黃湯：配伍肉桂、熟地、山藥、茯苓、澤瀉等溫補腎陽，用于腎陽不足，腰膝酸冷等證。 真武湯：配伍茯苓、芍藥、白術(shù)、生姜，溫陽利水，主治脾腎陽虛，水氣內(nèi)停證。 烏梅丸：配伍烏梅肉、干姜、細(xì)辛、黃連等，溫臟安蛔，用于治療蛔厥，久痢，厥陰頭痛等證。,,（一）附子、川烏、草烏,（十）應(yīng)用附子的經(jīng)方,,（一）附子、川烏、草烏,（十一）川烏高壓蒸制法規(guī)范化研究,生品特有（6個）,高壓蒸制品特有,常壓煮制品與高壓蒸制品共有（4個）,三者共有（16個）,通過液質(zhì)聯(lián)用分析川烏生品、常壓煮制品、高壓蒸制品中化學(xué)成分，發(fā)現(xiàn)4種成分是高壓蒸制品特有的,,（一）附子、川烏、草烏,（十一）川烏高壓蒸制法規(guī)范化研究,以煮至“內(nèi)無白心，微有麻舌感”為傳統(tǒng)經(jīng)驗，雙酯型生物堿和單酯型生物堿成分為質(zhì)量控制指標(biāo)，對草烏蒸制溫度、時間、壓力進行工藝規(guī)范化。,草烏高壓煮法比常壓煮法節(jié)約1倍左右工時，提高生產(chǎn)效率。傳統(tǒng)質(zhì)量方面，高壓煮制30min后或常壓煮制8h后，快速達(dá)到炮制減毒的目的。雙酯型生物堿總量符合藥典規(guī)定，單酯型生物堿總量增量分別在3.16～3.33倍和6.4倍～7.3倍。 高壓制草烏中單酯型生物堿的總量均低于常壓制草烏。,,（一）附子、川烏、草烏,（十二）草烏高壓蒸制法規(guī)范化研究,附子：建議使用生附子直接炮制的附片，其安全性與藥典法相當(dāng)，臨床使用安全。蒸附片、炒附片其抗炎、鎮(zhèn)痛、強心作用優(yōu)于藥典法。另外，臨床用于鎮(zhèn)痛時，應(yīng)控制附子飲片中三種單酯型生物堿總量不超過0.1%為宜，且以水煎液浸膏形式入藥可更好保證藥效。 川烏、草烏：草烏毒性強于川烏，臨床使用需注意安全。符合藥典含量標(biāo)準(zhǔn)的制川烏和制草烏臨床毒性較小，按藥典規(guī)定使用比較安全。同樣方法制備的制川烏和制草烏，選擇單酯堿含量相對較高的飲片，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果較好。,,（一）附子、川烏、草烏,（十三）附子、川烏、草烏臨床使用建議,“湯”為熱水，“湯洗數(shù)十度”即是利用多次換水保持一定溫度，以除去毒性成分，是半夏采用加溫浸泡減毒技術(shù)的古代文獻(xiàn)依據(jù)。,記載半夏“湯洗”的歷代古代醫(yī)學(xué)典籍有107部。半夏“湯洗”減毒方法具有挖掘價值。,,（二） 半 夏,（一）半夏炮制方法挖掘,清半夏煮至透心浸出物損失較小，易于切制，片形完整光滑。 采用浸泡法制備半夏不符合藥典“切面角質(zhì)化”的性狀描述。,清半夏煮至透心,,,,,,以外觀、浸出物含量、總酸含量為質(zhì)量控制指標(biāo)，制備煮制法清半夏和浸泡法清半夏，以及煮制適中、不及、太過的清半夏，對“煮至透心”進行研究。,,,（二） 半 夏,（二）清半夏炮制工藝研究,煮至“藥透水盡”能增加浸出物含量 控制姜半夏炮制程度以姜汁吸干為度更為合理。,姜半夏煮至藥透水盡,,以外觀、浸出物含量為質(zhì)量控制指標(biāo)，制備煮至“藥透水未盡”及“藥透水盡”姜半夏，進行比較研究。,,,（二） 半 夏,（三）姜半夏炮制工藝研究,,增色：甘草中的異甘草黃素易溶于pH8以上的堿性水溶液中，法半夏甘草石灰水的PH12，促進異甘草黃素溶解，起到增色的作用； 防腐：不加石灰浸泡樣品在炮制過程中易出現(xiàn)腐臭味，故石灰在炮制法半夏時還起到防腐的作用。,法半夏甘草石灰水浸泡,以外觀、浸出物含量為質(zhì)量控制指標(biāo)，制備加甘草、石灰及加甘草不加石灰法半夏，進行比較研究。,,,（二） 半 夏,（四）法半夏炮制工藝研究,浸泡是清半夏、姜半夏、法半夏共有的減毒炮制工藝。參考古代文獻(xiàn)中半夏“湯洗”減毒方法，以浸泡透心為適中程度，以性狀、浸出物、總酸含量為評價指標(biāo)，采用正交試驗與單因素考察相結(jié)合的工藝優(yōu)化方法，對半夏加溫浸泡工藝進行規(guī)范化研究。,采用加溫浸泡減毒技術(shù)僅在50℃浸泡2天即可達(dá)到傳統(tǒng)工藝常溫浸泡7天的效果。,,（二） 半 夏,（五）半夏溫浸工藝規(guī)范化研究,刺激性：煮制法清半夏低于藥典法新工藝法半夏毒性、刺激性最小 止咳和止嘔作用：煮制法清半夏優(yōu)于藥典法 姜半夏止咳、止嘔效果最好,,（二） 半 夏,（六）半夏臨床應(yīng)用建議,現(xiàn)代“火力火候” 參數(shù)：河砂加熱炒至溫度約210 ℃，至“靈活”狀態(tài)，投入馬錢子，設(shè)置控制炒制溫度200～220℃，炒制時間8min。,（一）基于紅外非接觸測溫技術(shù)的馬錢子炮制“火力火候”研究,傳統(tǒng)“火力火候”：“砂用武火加熱至靈活狀態(tài)時，馬錢子炒至外皮呈灰褐 色、內(nèi)部鼓起小泡時取出，篩去砂，放涼篩去砂，放涼，除去絨毛”。,,（三） 馬 錢 子,（二）基于色彩色差計/機器視覺技術(shù)的馬錢子飲片顏色研究,,,CIELab顏色空間,,（三） 馬 錢 子,通過色彩色差計/機器視覺技術(shù)，判定馬錢子炮制品外觀顏色（“火候”），數(shù)據(jù)化表面“棕褐色或深棕色” 的顏色值。,HSV模型,,（三） 馬 錢 子,建議臨床使用時控制馬錢子炮制程度，以“內(nèi)表面紅褐色并具有小泡鼓起”達(dá)到馬錢子用藥安全、可控。,（三）砂炒馬錢子臨床應(yīng)用建議,,（三） 馬 錢 子,測定千金子、巴豆種仁脂肪油含量；制霜過程中實時稱量制霜過程中的“脂肪油重量”。壓榨出油重=計算量=投料量*（原料含油量-19%）*（1-19%）。,千金子霜：微波高火加熱1min，預(yù)熱溫度75 ℃，壓力45MPa。 巴豆霜：蒸制60min,預(yù)熱溫度50 ℃，壓力25MPa。,自動制霜程序設(shè)置圖,出油量－時間變化曲線圖,（一）熱壓制霜工藝規(guī)范化研究,,（四）巴豆、千金子,熱壓制霜可以將制霜工藝的原材料損耗降低3/4，生產(chǎn)周期由原來的25~30天縮短為4小時。,,得霜率,,制霜時間,（二）規(guī)范化工藝與傳統(tǒng)工藝比較,,（四）巴豆、千金子,千金子霜、種仁、種子、種皮甲醇提取物， 在一定濃度范圍內(nèi)，可抑制786-0細(xì)胞的增殖，顯示千金子具有較強體外抗腫瘤作用。 細(xì)胞形態(tài)學(xué)實驗結(jié)果證實了千金子霜、種仁 、種子、種皮甲醇提取物可改變細(xì)胞形態(tài)引起細(xì)胞的凋亡或壞死。 千金子甲醇提取物是千金子抑瘤的主要成分, 千金子制霜炮制后對786-0細(xì)胞的增殖具 有更強的抑制作用，為臨床用藥提供參考。,千金子霜藥效,,,a空白組，b千金子種皮組，c千金子種仁組 d千金子種子組，e千金子霜組,（三）熱壓制霜品毒性、藥效情況,,（四）巴豆、千金子,小鼠急性毒性：生巴豆＞25%巴豆霜＞20%巴豆霜＞12%巴豆霜 小鼠小腸推進：生巴豆＞25%巴豆霜＞20%巴豆霜＞12%巴豆霜 含油量20%以下的巴豆霜毒性較小，具有一定瀉下作用。巴豆熱壓制霜安全，有效。,巴豆霜毒性和藥效實驗,,（三）熱壓制霜品毒性、藥效情況,,（四）巴豆、千金子,千金子：臨床使用千金子瀉下利尿時宜去皮去油制霜入丸散服用，抗菌、抗炎時宜千金子種子整個入煎劑服用。制霜和臨床應(yīng)用應(yīng)除去泛油種仁。 巴豆：臨床使用巴豆霜應(yīng)入丸散用，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)含油量的壓榨法制巴豆霜具有緩瀉作用且較為安全。建議臨床醫(yī)生或工業(yè)投料使用壓榨去油法制備的巴豆霜，不宜使用稀釋法制備的巴豆霜。,（四）巴豆霜、千金子霜臨床應(yīng)用建議,,（四）巴豆、千金子,,綜上所述，只有在對中藥飲片毒性充分認(rèn)識的基礎(chǔ)上，合理的加工炮制、合理的應(yīng)用、合理的監(jiān)控，才能保障毒性中藥飲片臨床安全有效的應(yīng)用。,結(jié)束語,,