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惡性黑色素瘤 malignantmelanoma MM 1 目錄 一 概述二 流行病學(xué)與病因?qū)W三 病理類型四 臨床病理分級(jí)與分期五 治療流程及原則六 輔助治療七 手術(shù)治療八 放療九 全身治療 2 一 概述 皮膚惡性黑色素瘤是是起源于神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤 多由痣或色素斑發(fā)展而來 90 發(fā)生于皮膚 最常見于背部 胸腹部和腿部 足底 指趾 甲下 頭皮等部位也不少見 少數(shù)發(fā)生于外陰 消化道和眼內(nèi) 預(yù)后差 死亡率高 早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴(kuò)大切除術(shù)后95 100 可治愈 3 4 5 6 7 二 流行病學(xué) 是增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤死亡率高 僅次于肺癌 占第二位白種人發(fā)病率高于其他膚色人種 美國(guó)男性第五位 占所有惡性腫瘤的5 女性第六位 占所有腫瘤的4 每年年發(fā)病率增長(zhǎng)7 澳大利亞昆士蘭和美國(guó)的南亞利桑那州為MM的高發(fā)地區(qū) 發(fā)病率分別為40 10萬 30 10萬 亞洲 我國(guó) 發(fā)病率低 男性比例占1 7 女性1 3 但是增長(zhǎng)迅猛 占皮膚癌的發(fā)病率5 但是占死亡率75 8 北京市2000年發(fā)病率為0 2 10萬 2004年已達(dá)1 10萬 中位發(fā)病年齡51歲 其中60歲以上的老年患者占33 9 病因 日光暴曬 日光中的紫外線 UA 灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變 黑色素瘤集中于間斷性曝光位置 在持續(xù)避光部位呈散在分布 種族與遺傳 在病例對(duì)照研究中 已明確一定表現(xiàn)型特征與黑色素瘤易患度有關(guān) 這些表現(xiàn)型包括 淺色皮膚 易于曬傷 金色或紅色頭發(fā) 皮膚蒼白 起雀斑 藍(lán)色或綠色眼睛 因而 白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高 內(nèi)分泌 化學(xué) 物理因素對(duì)MM的發(fā)生是否有影響尚不清楚 10 已變化或變化中的色痣 指顏色 大小及邊緣等 成年人 大的或不規(guī)則的含色素病變 包括結(jié)構(gòu)不良的色痣和 或 家族黑色素瘤及斑狀病變 胎生色痣 白種人 皮膚黑色素瘤史 直系親屬黑色素瘤史 免疫抑制 對(duì)陽光過敏 過度陽光曝曬 高危因素 11 三 病理類型 淺表擴(kuò)散型 好發(fā)于背部和女性的下肢 通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來 出現(xiàn)局部浸潤(rùn) 結(jié)節(jié) 潰瘍 出血 預(yù)后相對(duì)較好 約占70 結(jié)節(jié)型 是侵襲性最強(qiáng)的一型黑色素瘤 身體任何部位均可發(fā)生 但最常見于足底 開始為隆起的色斑 呈黯黑 藍(lán)黑或灰色結(jié)節(jié) 有時(shí)呈粉紅色 周圍可見散在的棕黑色瘤 以后很快增大 可發(fā)生潰瘍 或隆起如草狀或菜花樣 惡性雀斑樣 約占10 通常發(fā)生于中老年人 面部等常暴露于日光下的部位 預(yù)后相對(duì)較好 肢端雀斑樣黑色素瘤 位于手掌 足底或甲下這些無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤 常發(fā)現(xiàn)較晚 是有色人種最常見的黑色素瘤類型 亞洲人高達(dá)58 黑色人種占60 70 12 少見類型有上皮樣 促纖維增生性 惡性無色素痣 氣球樣細(xì)胞 梭形細(xì)胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等 臨床變異型 無色素性黑色素瘤粘膜黑色素瘤甲下黑色素瘤潰瘍形成疣狀表型白種人中淺表擴(kuò)散型最多見 黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見 13 14 Clinicaltypes MM 淺表擴(kuò)散型 惡性雀斑樣 肢端雀斑樣黑色素瘤 結(jié)節(jié)型 15 臨床表現(xiàn) 早期臨床表現(xiàn)痣或色素斑迅速增大 隆起 破潰不愈 邊緣不整或有切跡 鋸齒 顏色改變 局部形成水泡 瘙癢 刺痛等 出現(xiàn)衛(wèi)星灶 局部淋巴結(jié)腫大 移行轉(zhuǎn)移 原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié) 通過淋巴管轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 常見于遠(yuǎn)處皮膚淋巴結(jié) 肺 腦 肝 骨等部位 僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 16 ABCDEofMelanoma Asymmetry 不對(duì)稱性Border 彌散狀邊緣Color 顏色不均Diameter 直徑 6mmEnlargement 增大或進(jìn)展趨勢(shì) 17 18 四 分期與分級(jí) 公認(rèn)的最重要的預(yù)后指標(biāo)為病變厚度 Breslow厚度 根據(jù)現(xiàn)行AJCC分期標(biāo)準(zhǔn) 分期體系側(cè)重于病變厚度 19 20 21 病理分期 按侵襲深度分級(jí) Clark 1969 在研究了黑色素瘤侵襲深度與預(yù)后的關(guān)系后 根據(jù)侵襲深度將黑瘤分為5級(jí) 分級(jí)越高預(yù)后越差 級(jí) 瘤細(xì)胞限于基底膜以上的表皮內(nèi) 級(jí) 瘤細(xì)胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層 級(jí) 瘤細(xì)胞充滿真皮乳頭層 并進(jìn)一步向下侵犯 但未到真皮網(wǎng)狀層 級(jí) 瘤細(xì)胞已侵犯到真皮網(wǎng)狀層 級(jí) 瘤細(xì)胞已穿過真皮網(wǎng)狀層 侵犯到皮下脂肪層 接垂直厚度分級(jí) Breslow 1970 研究了黑色素瘤垂直厚度與預(yù)后的關(guān)系 根據(jù)目鏡測(cè)微器測(cè)量的黑瘤最厚部分 從顆粒層到黑瘤最深處的厚度 將其分為5級(jí) 4 50mm 發(fā)現(xiàn)厚度越大預(yù)后越差 22 23 臨床分期 0期原位癌IA期厚度 1mm Clark 級(jí)有或無潛在不良特征 如切緣陽性 廣泛浸潤(rùn) 有絲分裂率大于0 B期厚度 1 0mm 或 級(jí) 伴潰瘍厚度1 01 2 0mm 不伴潰瘍 A期厚度1 01 2 0mm 伴潰瘍厚度2 01 4 0mm 不伴潰瘍 B期厚度2 01 4 0mm 伴潰瘍厚度 4 0mm 不伴潰瘍 C期厚度 4 0mm 伴潰瘍 期臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性或移行轉(zhuǎn)移 淋巴引流區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移 但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 24 25 26 27 28 預(yù)后 惡性黑色素瘤的預(yù)后與性別 年齡 病灶部位 腫瘤浸潤(rùn)深度 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及手術(shù)切除范圍等相關(guān) 性別與年齡 女性患者的預(yù)后明顯優(yōu)于男性 幼年性惡性黑色素瘤預(yù)后較好 45歲以下的惡性黑色素瘤患者的預(yù)后較年老患者好 病灶部位 發(fā)生于軀干的預(yù)后最差 位于頭頸部者次之 位于肢體者較好 腫瘤浸潤(rùn)深度 原發(fā)灶 0 75mm者的5年生存率為89 4mm者僅25 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 1 3個(gè)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者的5年生存率為41 58 4個(gè)以上轉(zhuǎn)移者為8 26 手術(shù)切除范圍 根據(jù)Morton提出的廣泛切除范圍的標(biāo)準(zhǔn) 病灶厚度 0 75mm者切除范圍距腫瘤邊緣2cm 3cm 厚度 0 75mm而 4mm時(shí)為3cm 4cm 厚度 4mm者距腫瘤邊緣5cm作廣泛切除 這樣可降低局部復(fù)發(fā)率 29 五 治療流程和原則 一 明確診斷及分期 診斷金標(biāo)準(zhǔn) 病理組織學(xué)檢查 黑色素瘤細(xì)胞類型多樣 可呈上皮樣 腺樣 梭形 痣細(xì)胞樣 漿細(xì)胞樣 淋巴細(xì)胞樣 氣球樣 透明樣 及單核與多核巨細(xì)胞樣等形態(tài)特征 常用的有S100蛋白 抗黑色素瘤特異性抗體 HMB 45 其特異性比黑色素顆粒染色 Masson Fontane染色 高 兩者結(jié)合應(yīng)用可提高惡黑診斷的準(zhǔn)確率 30 二 前哨淋巴結(jié)活檢 SLNB NCCN指南建議I期和II期患者應(yīng)做前哨淋巴結(jié)活檢明確病理分期 約5 30 的患者行前哨淋巴結(jié)活檢后被發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 重新診斷為III期 但這些患者的預(yù)后好于臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者 31 三 原發(fā)腫瘤的擴(kuò)大切除術(shù) 根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍 原位癌 切緣0 5cm 病灶最大厚度 1 0mm時(shí) 切緣1cm 厚度在1 01 2 0mm時(shí) 切緣應(yīng)當(dāng)為1 2cm 厚度在 2 0mm時(shí) 切緣應(yīng)大于2cm 當(dāng)厚度 4 0mm時(shí) 許多學(xué)者認(rèn)為切緣應(yīng)至少3cm 但就這一點(diǎn)尚未達(dá)成共識(shí) 外科切緣應(yīng)當(dāng)考慮病灶的解剖位置和患者的美容要求 專家們認(rèn)為 如果解剖因素難以達(dá)到2cm切緣的 1 2cm也能接受 32 四 區(qū)域淋巴結(jié)清掃 前哨淋巴結(jié)活檢或淺表淋巴結(jié)B超證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃 腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個(gè) 頸部淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個(gè) 腹股溝淋巴結(jié)清掃數(shù)應(yīng)該不少于10個(gè) 如腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié) 3個(gè) 應(yīng)選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃 如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴結(jié)陽性也應(yīng)行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃 33 五 根據(jù)分期決定下一步治療 輔助治療還是全身治療 如果手術(shù)能達(dá)到無瘤狀態(tài)的 包括IV期患者 應(yīng)行手術(shù)清除所有病灶 然后根據(jù)術(shù)后患者的危險(xiǎn)度決定輔助治療 IA IB期的患者為低危患者 手術(shù)治療95 100 可治愈 無需術(shù)后輔助治療 主要以病因預(yù)防為主 IIA IIIA期的患者為中 高?；颊?25 左右的患者存在復(fù)發(fā) 死亡的風(fēng)險(xiǎn) 推薦輔助治療 高劑量干擾素 IFNa 2b 如果手術(shù)不能達(dá)到無瘤狀態(tài) 則不宜行手術(shù) 而應(yīng)行全身治療 34 六 手術(shù)治療 最重要的治療手段 適用于所有能夠切除干凈的患者 期和 期應(yīng)根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍 徹底去除病灶 不復(fù)發(fā) 從而達(dá)到治愈可能性 如曾行腫瘤活檢術(shù)或邊緣切除術(shù)者應(yīng)行擴(kuò)大切除術(shù) 并考慮前哨淋巴結(jié)活檢 III期病變最大限度降低或者去除區(qū)域淋巴結(jié)殘留腫瘤風(fēng)險(xiǎn) IV期病變?cè)谟跍p輕瘤負(fù)荷從而有機(jī)會(huì)接受綜合治療 特殊部位的黑色素瘤 如顏面部 足跟 足趾等特殊部位 應(yīng)在按要求擴(kuò)大切除腫瘤的前提下 再考慮美容及功能的需求 在擴(kuò)大切除充分的前提下 手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量避免植皮 35 顯微外科技術(shù) 通過顯微鏡精確定位腫瘤的浸潤(rùn)深度以再切除直至基底切緣無癌腫為止 手術(shù)適應(yīng)證 KennethG HowardK RonaldP 1999 腫瘤直徑大于2cm 腫瘤具有惡性 侵襲性組織學(xué)形態(tài)或侵及周圍神經(jīng) 復(fù)發(fā)的惡性皮膚腫瘤 腫瘤界限不清 放療后或瘢痕基礎(chǔ)上出現(xiàn)的腫瘤 36 I 期惡性黑色素瘤原發(fā)病灶的外科切除及重建 I II期病變切除邊界應(yīng)為0 5 2 0cm原位癌 切除邊界0 5cm 厚度4 0mm 切除邊界為3cm 而手指和腳趾的病變則一般只需跨越一個(gè)關(guān)節(jié) 37 局部組織缺損后的重建游離植皮和轉(zhuǎn)移皮瓣常常被用于創(chuàng)面的覆蓋和重建 游離植皮 基底軟組織覆蓋好 血運(yùn)豐富且不需抗壓負(fù)重和耐磨的部位 轉(zhuǎn)移皮瓣 游離皮瓣 基底為骨 肌腱 神經(jīng)血管或足跟部等需要抗摩擦的部位 優(yōu)點(diǎn) 抗感染能力強(qiáng) 血運(yùn)豐富易于愈合 有較大的旋轉(zhuǎn)弧便于多方向的轉(zhuǎn)移 且應(yīng)用廣泛 在軀干和肢體皆可利用局部血管的解剖來設(shè)計(jì) 臨床上最常見的足跟部惡性黑色素瘤切除術(shù)后常采用逆行腓腸神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管皮瓣 38 左足底惡性黑色素瘤 腫物外觀 MRI示腫物未侵及深筋膜 術(shù)后腫瘤標(biāo)本像 39 術(shù)后外觀 術(shù)中腓腸神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)逆轉(zhuǎn)皮瓣重建 左足底惡性黑色素瘤 40 期惡性黑色素瘤區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病變的外科治療 原發(fā)病灶擴(kuò)大切除同時(shí)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù) 臨床上已經(jīng)證實(shí)有該區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無潰破且與區(qū)域動(dòng)脈無粘連 預(yù)計(jì)術(shù)中可徹底切除者 對(duì)放療不敏感或估計(jì)手術(shù)比放療效果較好的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 病人全身情況尚好 局部皮膚條件好 無嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性疾病者 早期切除隱匿的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶能夠避免病變向遠(yuǎn)處發(fā)展 對(duì)于延長(zhǎng)病變厚度l 2mm之間的患者生存期有幫助 伴有隱匿性區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者建議早期選擇性淋巴結(jié)切除 期中的移行轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚 皮下和軟組織內(nèi)的腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移 手術(shù)難以切除干凈 41 腹股溝區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的清掃 治療性的淋巴結(jié)切除 TLND 淺表淋巴結(jié)清掃 只切除腹股溝韌帶下的淋巴結(jié) 深部淋巴結(jié)清掃 包括髂骨旁 閉孔肌和通往腹膜后淋巴通路上的淋巴結(jié)等 對(duì)于無明確深部淋巴結(jié)陽性證據(jù)的患者是否實(shí)施深部TLND仍有爭(zhēng)議 腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)后大約7 的患者出現(xiàn)皮膚壞死 10 出現(xiàn)傷口感染 最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥是淋巴水腫 股外側(cè)皮神經(jīng)麻痹也時(shí)有發(fā)生 42 期惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤的外科治療 治療的目的在于控制癥狀 減少并發(fā)癥 提高生存質(zhì)量 延長(zhǎng)生命 研究表明對(duì) 期患者病灶完全切除后的中位生存達(dá)21個(gè)月 5年存活率達(dá)15 而全身治療的平均生存僅6 8月 5年生存率小于5 43 對(duì)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行完全手術(shù)切除可改善生存 Petersen PetersenRP HanishSI HaneyJC etal 2007 研究l405l例黑色素瘤中的1720例肺轉(zhuǎn)移 平均生存期為7 3個(gè)月 外科手術(shù)預(yù)后生存期超過五年 臨床認(rèn)為無瘤狀態(tài) 的患者平均存活期較非于術(shù)患者延長(zhǎng)12個(gè)月 2008年ASCO報(bào)道了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后報(bào)告 接受手術(shù)者 54例 與未手術(shù)組相比 中位OS分別為29月和7月 5年OS率分別為33 和5 44 有可能手術(shù)獲益的 期患者的特征 獲益人群 轉(zhuǎn)移病灶能完整切除者 轉(zhuǎn)移前DFS時(shí)間較長(zhǎng) 36m 轉(zhuǎn)移灶 2個(gè) 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期更長(zhǎng) 45 七 輔助治療 IA IB期的患者為低?；颊?手術(shù)治療95 100 可治愈 無需術(shù)后輔助治療 主要以病因預(yù)防為主 IIA IIIA期的患者為中 高?；颊?25 左右的患者存在復(fù)發(fā) 死亡的風(fēng)險(xiǎn) 推薦做輔助治療輔助治療 高劑量干擾素 IFNa 2b 46 輔助治療的方案 低劑量和中等劑量干擾素不能改善生存WHO多個(gè)中心的首個(gè)隨機(jī)研究顯示 應(yīng)用低劑量和中等劑量干擾素不提高總生存 35 vs37 FCGM試驗(yàn)中位隨訪5年后發(fā)現(xiàn) 輔助低劑量干擾素治療可提高RFS 并有增加OS的趨勢(shì) AMMCG的前瞻性隨機(jī)研究也顯示可以延長(zhǎng)DFS P 0 02 2004 2005年針對(duì)IIB和III期的兩項(xiàng)試驗(yàn)均是陰性結(jié)果 AIMHIGH研究顯示低劑量干擾素沒有提高RFS和OS EORTC18952試驗(yàn)應(yīng)用中等劑量干擾素也沒有提高PFS 47 和 期輔助治療的選擇 對(duì) 和 期惡黑患者是否使用輔助性高劑量 2b干擾素需根據(jù)個(gè)人情況并與患者談明可能的益處和副作用 極高危患者的輔助治療模式仍然在進(jìn)一步嘗試中 故4周大劑量IFN 2b也應(yīng)作為首選方案 48 用法 目前推薦中高危患者術(shù)后至少采用一個(gè)月的大劑量的a 2b干擾素治療 其劑量應(yīng)達(dá)到1500萬U m2 日 副作用基本可控制 中國(guó)患者使用大劑量a 2b干擾素推薦 采用300萬U 600萬U 900萬U劑量爬坡 常規(guī)每日劑量1800萬 2200萬U 每周5天 共4周 之后改為900萬U 3次 周 共11個(gè)月 耐受良好 一周以內(nèi)白細(xì)胞下降多見 但停藥后恢復(fù)快 血小板降低少見 49 八 放療 MM對(duì)放療不敏感 姑息治療手段 骨 腦轉(zhuǎn)移 淋巴結(jié)清掃后殘留或復(fù)發(fā)和頭頸部MM患者 特別是鼻咽MM患者 50 九 全身治療 晚期黑色素瘤預(yù)后差 總體中位生存為7 5月 2年生存率15 5年生存率約5 M1a患者中位生存為15個(gè)月 M1b為8個(gè)月 肝 腦轉(zhuǎn)移為4個(gè)月 骨轉(zhuǎn)移為6個(gè)月 尚無有效的治療手段 一般以個(gè)體化的綜合治療為原則 51 惡性黑色素瘤敏感的化療藥物 達(dá)卡巴嗪 DTIC 替莫咗胺 TMZ 鉑類 長(zhǎng)春花堿 紫杉醇 PTX 福莫司汀等 DTIC TMZRR10 20 PFS6 8月 其他單藥RR8 10 替莫唑胺和福莫斯汀 能透過血腦屏障 對(duì)腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用 在歐洲和北美很多國(guó)家推薦用于MM的一線治療 52 生物治療 NCCN指南把大劑量IL 2治療列為晚期黑色素瘤的一線治療選擇 通常認(rèn)為可達(dá)到5 的長(zhǎng)期緩解 15 左右的有效率 化療聯(lián)合IL 2和 或IFNmeta分析 18個(gè)臨床研究2500例患者11個(gè)為化療 IFN的對(duì)照研究8個(gè)為化療 IL 2 IFN的對(duì)照研究結(jié)果 完全緩解 CR 部分緩解 PR 和客觀反應(yīng)率 ORR 明顯高于單純化療組 有效率為20 48 但均未延長(zhǎng)OS 53 靶向治療是未來的主要方向 黑色素瘤細(xì)胞存在B raf N ras和C Kit等基因變異 針對(duì)其表達(dá)產(chǎn)物的各類單抗 反義核酸和多靶點(diǎn)激酶抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療早期臨床研究結(jié)果顯示 靶向藥物單藥療效不理想 聯(lián)合化療后療效增高 索拉非尼 舒尼替尼 貝伐單抗 格列衛(wèi) 抗CTLA 4單抗 抗BCL 2等藥物已進(jìn)入了臨床實(shí)踐階段 索拉非尼聯(lián)合DTIC的II期研究延長(zhǎng)了PFS 但是III期的結(jié)果是陰性的 在有效率方面取得陽性結(jié)果的有抗BCL 2單抗聯(lián)合DTIC的III期臨床研究 54 小結(jié) 臨床表現(xiàn)預(yù)后手術(shù)的價(jià)值輔助治療 HDI放療姑息治療 化療 DTIC 替莫唑胺 生物治療 高劑量IL 2 疫苗 靶向治療進(jìn)展 55 謝謝 56