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我國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)現(xiàn)狀和前景分析 　　 發(fā)展迅速風(fēng)生水起 　　據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，2016年全球糖尿病市場(chǎng)規(guī)模突破400億美元，達(dá)0424億美元，增長(zhǎng)率8.2%，在全球藥品市場(chǎng)中排第四位。糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模2013-2016年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)12.98%，糖尿病市場(chǎng)已經(jīng)成為全球藥物市場(chǎng)的必爭(zhēng)之地。 　　我國(guó)糖尿病用藥市場(chǎng)在2013年實(shí)現(xiàn)爆炸性增長(zhǎng)，從2013年市場(chǎng)規(guī)模61.95億元，直接沖刺到74.95億元的規(guī)模，增幅達(dá)到20.98%，之后又放緩腳步，2013年-2017年復(fù)合增長(zhǎng)率為15.75%。2017年受吡格列酮、羅格列酮使用有限的影響，我國(guó)糖尿病用藥的臨床銷售有所放緩，市場(chǎng)規(guī)模150.6億元。2017年略有回增，但增幅不大，市場(chǎng)規(guī)模173.77億元。 　　 　?、蛐吞悄虿衢T程度可謂僅次于腫瘤。在國(guó)內(nèi)目前申報(bào)的Ⅱ型糖尿病藥物主要是DPP-4抑制劑，國(guó)外已經(jīng)上市的維格列汀、西格列汀、沙格列汀等都正在或已經(jīng)注冊(cè)進(jìn)入中國(guó)。默沙東生產(chǎn)的西格列汀，在美國(guó)2006年上市，2016年歐盟批準(zhǔn)上市，2016年在中國(guó)上市；諾華生產(chǎn)的維格列汀在歐盟2016年上市，2016年在中國(guó)上市；阿斯利康和BMS生產(chǎn)的沙格列汀美國(guó)和歐盟2017年批準(zhǔn)上市，在中國(guó)2016年上市；武田生產(chǎn)的阿格列汀在日本和美國(guó)分別于2017年、2016年上市。 　　 　　我國(guó)在審的DPP-4抑制劑產(chǎn)品中很多，如江蘇恒瑞醫(yī)藥的1.1類新藥硝酸瑞格列汀在批準(zhǔn)臨床階段，江蘇豪森醫(yī)藥的1.1類新藥托西酸貝格列汀在批準(zhǔn)臨床階段，山東軒竹醫(yī)藥科技的1.1類新藥鹽酸依格列汀片在審請(qǐng)臨床階段。 　　 　　近十年最熱的小分子口服降糖藥主要有兩類，DPP-IV抑制劑（格列汀類）與SGL抑制劑（格列凈類藥物，納-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑藥物）。目前全球上市的格列汀類藥物已有7個(gè)，默克的西他列汀銷售規(guī)模已達(dá)40億美元。預(yù)計(jì)2018年將成為97億美元的最暢銷小分子藥物。默克已經(jīng)感覺到SGLT2抑制劑對(duì)DPP4抑制劑的威脅，和輝瑞聯(lián)手共同開發(fā)Ertugliflozin（PE-04971729）。 　 　　據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所數(shù)據(jù)，2016年共有30個(gè)1.1類新藥獲得臨床實(shí)驗(yàn)批件，有6個(gè)Ⅱ型糖尿病治療藥物，占比20%。分別是：山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司的依格列汀，臨床作用靶點(diǎn)DPP-4抑制劑；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的恒格列凈，臨床作用靶點(diǎn)SGLT2抑制劑；重慶富進(jìn)生物醫(yī)藥有限公司的PEG-GLP-1,臨床作用靶點(diǎn)是GLP-1類似物；華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)有限公司的HMS5552，臨床作用靶點(diǎn)glucokinase激活劑；天津派格生物技術(shù)有限公司的PEG-艾塞那肽，臨床作用靶點(diǎn)長(zhǎng)效GLP-1類似物；重慶富創(chuàng)醫(yī)藥研究有限公司的復(fù)格列汀，臨床作用靶點(diǎn)DPP-4抑制劑。 　　 　　其中臨床作用靶點(diǎn)針對(duì)GLP-1類似物是未來的研究方向，而江蘇恒瑞開發(fā)的藥物臨床作用靶點(diǎn)是SGLT2抑制劑，是較新的降糖靶點(diǎn)，外企的此類藥物還在試驗(yàn)階段，若江蘇恒瑞能搶先上市，將有不錯(cuò)的市場(chǎng)表現(xiàn)。 　　 　　2016年第一季度化學(xué)藥1.1類新藥申報(bào)臨床的Ⅱ型糖尿病的有兩個(gè)，分別是：成都菀東藥業(yè)的優(yōu)格列汀，臨床作用靶點(diǎn)DPP-4抑制劑；河北常山生化的艾本那肽，臨床作用靶點(diǎn)長(zhǎng)效GLP-1類似物。 　　 　　南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所調(diào)查的樣本醫(yī)院糖尿病藥物銷售數(shù)據(jù)顯示，單品種排名前20種糖尿病藥物占該類藥總體市場(chǎng)的98.64%。第一名阿卡波糖，份額21.10%，其中拜耳醫(yī)藥占比81.68%，中美華東制藥16.82%，四川寶光藥業(yè)1.50%；第二名重組人胰島素12.40%，其中諾和諾德占比69.12%，禮來公司25.21%，通化東寶藥業(yè)3.13%，其他2.54%；第三名甘精胰島素10.33%，其中賽諾菲安萬特82.17%，甘李藥業(yè)17.82%；第四名門冬氨酸胰島素占糖尿病藥10.05%，為諾和諾德獨(dú)家品種。除了門冬氨酸胰島素為諾和諾德獨(dú)家品種，其余品種的首家廠家份額均超過60%，壟斷性較高。 　　 　　我國(guó)糖尿病市場(chǎng)主要由跨國(guó)藥企和成百上千的本土藥企組成，市場(chǎng)集中度高，增長(zhǎng)迅速。同時(shí)我們也看到目前排隊(duì)等待批準(zhǔn)的DPP-4抑制劑數(shù)目很多，出現(xiàn)明顯的高水平重復(fù)，而新靶點(diǎn)給市場(chǎng)帶來新機(jī)遇的同時(shí)也有挑戰(zhàn)。 　　 　　診療率低潛力巨大 　　 　　目前我國(guó)糖尿病尿病發(fā)病率很高但診療率很低，2016年有血糖問題的人占到40%，糖尿病患者占到10%。2016年糖尿病患者中，預(yù)計(jì)有60%的人未診斷，23%的未接受治療，11%未達(dá)到療效，只有6%達(dá)到預(yù)期療效。 　　 　　全球糖尿病發(fā)病人數(shù)共3.82億，中國(guó)占到全球的四分之一，共9800萬。其次是印度6500萬，美國(guó)2400萬。然而我國(guó)單個(gè)病人的年度治療費(fèi)用遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家水平。美國(guó)平均每個(gè)糖尿病人花費(fèi)7000美元，德國(guó)在4000美元左右，中國(guó)卻不到1000美元，甚至低于巴西和俄國(guó)。由此看來與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，中國(guó)達(dá)到理想的診療環(huán)境還需要一定的時(shí)間。 　　 　　雖然目前的診療環(huán)境有所滯后，但政策和公眾意識(shí)水平有所改善。利好的糖尿病診療環(huán)境各省的慢病政策正在逐步完善，中國(guó)衛(wèi)生部、財(cái)務(wù)部、發(fā)改委等機(jī)構(gòu)聯(lián)合頒布了《中國(guó)慢性病防治規(guī)劃2012-2016》擬投入300億進(jìn)行全國(guó)性慢病防治工作，其中糖尿病為最重要的一項(xiàng)。規(guī)劃目標(biāo)包括：慢性病防控核心信息人群知曉率達(dá)50%以上，35歲以上人以上成人血糖知曉率達(dá)到50%。全民健康生活方式行動(dòng)覆蓋全國(guó)50%的縣（市、區(qū)），國(guó)家級(jí)慢性病綜合防控示范區(qū)糖尿病患者規(guī)范管理率達(dá)到40%，管理人群血糖控制率達(dá)到60%。全國(guó)基藥目錄中糖尿病藥品將逐步完善，很多糖尿病相關(guān)藥物都納入了基藥目錄，如二甲雙胍，阿卡波糖，各類胰島素等。 　　 　　隨著我國(guó)政府不斷加強(qiáng)病患教育措施，以及諸多媒體關(guān)注中國(guó)糖尿病現(xiàn)狀，知識(shí)普及和新聞報(bào)道越來越多，公眾的診療意識(shí)將逐步提高，有利于我國(guó)糖尿病市場(chǎng)的發(fā)展。 照世界衛(wèi)生組織（WHO）及國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）專家組的建議，糖尿病可分為1型、2型、其他特殊類型及妊娠糖尿病4種。近年來，隨著世界各國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率及患病率逐年升高，成為威脅人民健康的重大社會(huì)問題，引起各國(guó)政府、衛(wèi)生部門以及廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注和重視。 1型糖尿病患病率遠(yuǎn)低于2型糖尿病。由于兒童1型糖尿病的發(fā)病癥狀一般較為明顯，不易漏診，故多數(shù)學(xué)者主張用發(fā)病率來描述1型糖尿病的流行病學(xué)特點(diǎn)。據(jù)現(xiàn)有資料分析，世界不同地區(qū)1型糖尿病的發(fā)病情況差異甚大，以北歐國(guó)家最高，而東南亞國(guó)家則相對(duì)較低。 近年來，世界各地1型糖尿病發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，但增高速度遠(yuǎn)不及2型糖尿病。歐洲國(guó)家1型糖尿病發(fā)病率有自南向北逐漸升高的趨勢(shì)。1型糖尿病發(fā)病率與季節(jié)和病毒性疾病流行相一致，這提示1型糖尿病的發(fā)病可能于病毒感染有關(guān)。中國(guó)是世界上1型糖尿病發(fā)病率最低的國(guó)家之一，但由于中國(guó)人口基數(shù)大，故1型糖尿病患者的絕對(duì)例數(shù)并不少。據(jù)國(guó)內(nèi)估計(jì)，目前我過1型糖尿病患者總數(shù)在200萬～300萬。下表顯示了20世紀(jì)90年代一些國(guó)家1型糖尿病的發(fā)病狀況。 2型糖尿病起病時(shí)癥狀比較隱蔽，很難在初發(fā)時(shí)即獲確診，但其患病率較高。一般用患病率對(duì)2型糖尿病的流行病學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行研究。近年來，世界各國(guó)2型糖尿病的患病率均有急劇增加的趨勢(shì)，2型糖尿病患者激增是造成全世界糖尿病患者總數(shù)劇增的主要原因。 據(jù)20世紀(jì)80年代以來WHO報(bào)告的結(jié)果，世界各國(guó)2型糖尿病患病率的變化有以下共同特點(diǎn)： 1、患病率急劇增加，近三五十年內(nèi)2型糖尿病急劇增加的趨勢(shì)仍難以緩解。WHO預(yù)測(cè)的結(jié)果如下：1994年糖尿病患者人數(shù)為1.20億,1997年為1.35億,2000年為1.75億,2010年為2.39億，2025年將突破3億。目前世界糖尿病患者人數(shù)最多的前3位國(guó)家為印度、中國(guó)、美國(guó)； 2、2型糖尿病是糖尿病人群的主體。2型糖尿病占糖尿病患者的90%左右，我國(guó)2型糖尿病所占比例也是如此； 3、發(fā)病年齡年輕化。不少國(guó)家兒童2 型糖尿病已占糖尿病兒童的50%～80%，兒童2型糖尿病 問題以引起人們的極大關(guān)注； 4、存在大量血糖升高但未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者。他們的空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖或服糖后2小時(shí)血糖介于正常血糖與糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之間。目前糖尿病學(xué)界傾向于把這類人稱為糖調(diào)節(jié)受損（impaired glucose regulation,IGR）者。糖調(diào)節(jié)受損者是糖尿病患者的后備軍，他們的大量存在，預(yù)示著糖尿病爆發(fā)性流行的趨勢(shì)還在繼續(xù)發(fā)展； 5、各地發(fā)病狀況差異巨大。世界各國(guó)2型糖尿病的患病率有很大差異，從不足0.1%直至40%?；疾÷首罡叩牡貐^(qū)是太平洋島國(guó)瑙魯(Nauru)和美國(guó)皮瑪(Pima)印地安人。發(fā)病率增加最快的是由窮到富急劇變化著的發(fā)展中國(guó)家。 其他特殊類型糖尿病是指既非1型或2型糖尿病，又與妊娠無關(guān)的糖尿病，包括胰腺疾病或內(nèi)分泌疾病引起的糖尿病、藥物引起的糖尿病以及遺傳疾病伴有的糖尿病等。其他特殊類型糖尿病雖然病因復(fù)雜，但占糖尿病患者總數(shù)不到1%。其中，某些類型的糖尿病是可以隨著原發(fā)疾病的治愈而緩解的。 妊娠糖尿病是指妊娠期間發(fā)生或者發(fā)現(xiàn)的糖尿病。妊娠是糖尿病的高發(fā)時(shí)期，妊娠糖尿病的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人們的估計(jì)，而且對(duì)母子的平安構(gòu)成威脅，故雖然妊娠糖尿病的轉(zhuǎn)歸一般較好，還是應(yīng)該對(duì)這類狀況予以足夠的重視。 產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)發(fā)布的《2016-2020年中國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)調(diào)研與投資前景報(bào)告》顯示，由于中國(guó)長(zhǎng)期處于貧窮落后的狀態(tài)，故而以往糖尿病并未構(gòu)成對(duì)我國(guó)人民健康與生命的巨大威脅。近20多年來，我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，人民生活水平迅速提高，我國(guó)的疾病譜發(fā)生了重大變化，包括糖尿病在內(nèi)的慢性非傳染性疾病已逐漸成為重要的社會(huì)衛(wèi)生問題。據(jù)1996年的資料，我國(guó)糖尿病及糖耐量受損患者分別占20歲以上人口總數(shù)的3.2%和4.8%，亦即血糖不正常人口接近1億。 2016年我國(guó)糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)達(dá)到1.32億人。預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到3.8億。 2014-2013年中國(guó)糖尿病患者增長(zhǎng)情況 我國(guó)糖尿病患者有慢性并發(fā)癥者相當(dāng)普遍，患病率已達(dá)到相當(dāng)高的水平;其中合并有高血壓、心腦血管病、眼及腎病變者均占1/3左右，有神經(jīng)病變者占半數(shù)以上。大血管疾病，如高血壓、腦血管和心血管病變的患病率，較前顯著增多。心血管并發(fā)癥的患病率雖較西方國(guó)家為低，但已經(jīng)成為我國(guó)糖尿病致殘率和致死率最高、危害最大的慢性并發(fā)癥。腎臟、眼底等糖尿病微血管并發(fā)癥及糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的患病率與發(fā)達(dá)國(guó)家相差無幾。所以，糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防與治療是擺在我們面前的一個(gè)重大社會(huì)衛(wèi)生問題。 面對(duì)我國(guó)糖尿病流行的嚴(yán)峻現(xiàn)狀，雖然我們已經(jīng)為糖尿病防治事業(yè)做了不少工作，但在未來的二三十年中，我們還面臨著巨大的挑戰(zhàn)和艱巨的任務(wù)，我國(guó)廣大民眾對(duì)糖尿病的認(rèn)知程度與糖尿病流行的趨勢(shì)不相符合，急需廣泛深入持久地進(jìn)行糖尿病宣傳教育工作，提高全民預(yù)防糖尿病的知識(shí)和技能。糖尿病營(yíng)養(yǎng)學(xué)幾乎還是空白，絕大多數(shù)醫(yī)院目前尚無糖尿病營(yíng)養(yǎng)師，這方面的專業(yè)人才亟待培養(yǎng)。 全球糖尿病病患規(guī)模 隨著人們的生活水平的提高和生活方式的改變，有“富貴病”之稱的糖尿病表現(xiàn)出快速攀升的兇猛趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)表明，全球的糖尿病患者已經(jīng)達(dá)到3.66億人，其中絕大多數(shù)屬2型糖尿病。糖尿病造成的代價(jià)是，全球每7秒鐘就有一人死于該病，每年460萬人死于該病 據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)有關(guān)統(tǒng)計(jì)表明，在二十世紀(jì)八十年代中期，糖尿病患者總量在3000萬左右，至九十年代中期十年間，增長(zhǎng)4倍，達(dá)到1.2億，目前全球約2.46億人患糖尿病，46%為40-59歲勞動(dòng)力人口，每年新增糖尿病人數(shù)700萬人，若不采取任何措施，到2025年全世界糖尿病患者將增加到3.8億，將占到世界成年人口的7.1%。與此同時(shí)，糖耐量低者(IGT)患者，作為糖尿病患者的后備軍基數(shù)龐大并且增長(zhǎng)迅速，據(jù)統(tǒng)計(jì)和預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，世界大約有3.08億IGT患者，占到世界20-79歲年齡段人口的7.9%，預(yù)計(jì)到2025年IGT人數(shù)將達(dá)到4.18億人，約占到世界成年人口的8.1% 全球糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模分析 據(jù) IMS Health 統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病市場(chǎng)規(guī)模由 2014 年的 167.98 億美元到 2009年突破 300 億美元，達(dá)到 304.06 億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到 12.6%，在全球藥品市場(chǎng)中排第 4 位。越來越多的糖尿病患者和不斷出現(xiàn)的新藥將推動(dòng)糖尿病類藥物市場(chǎng)的持續(xù)增長(zhǎng)，2013年，全球糖尿病藥物銷售額高達(dá)512.32億美元，預(yù)計(jì)未來每年將以 10-15%的速度增長(zhǎng)。到2016年最多可能增至480億美元。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)報(bào)告稱，到2030年，全球每10個(gè)成年人中就將有一人患有糖尿病，這將對(duì)全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)構(gòu)成巨大挑戰(zhàn)。 IDF表示，除非采取緊急措施，否則到2030年全球糖尿病患者人數(shù)將從2011年的3.66億激增至5.52億，等于每10秒增加3個(gè)新病 全球糖尿病藥物行業(yè)發(fā)展前景分析 糖尿病已成為威脅人類健康的常見病、多發(fā)病。世界衛(wèi)生組織的資料顯示，糖尿病在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家增加的幅度明顯不同，歐美國(guó)家為45%，而發(fā)展中國(guó)家可達(dá)到 200%。這意味著糖尿病將在逐步走向富裕的國(guó)家肆虐?！　? 如何控制糖尿病的增長(zhǎng)和有效治療糖尿病已屬衛(wèi)生界和醫(yī)藥界的當(dāng)務(wù)之急。除了要建立合理的生活衛(wèi)生習(xí)慣，對(duì)每天的工作、吃飯、休息、睡眠、文娛體育活動(dòng)等做到定時(shí)定量外，利用藥物治療是十分關(guān)鍵的一環(huán)。專家預(yù)測(cè)，隨著肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、人口老齡化和診斷技術(shù)的提高，抗糖尿病藥 (ADD)市場(chǎng)將會(huì)因Ⅱ型糖尿病發(fā)病率在全球的增加而有 3倍以上的增長(zhǎng)。市場(chǎng)的這種增長(zhǎng)主要將靠口服ADD，但胰島素制劑也將有新的增長(zhǎng)。 糖尿病是人體營(yíng)養(yǎng)代謝障礙導(dǎo)致的內(nèi)分泌疾病，以持續(xù)高血糖為其基本生化特征，因胰島素在靶細(xì)胞不能發(fā)揮正常生理作用，以及胰島素供給不足，使蛋白質(zhì)、脂肪和單糖轉(zhuǎn)化失調(diào)，導(dǎo)致患者的水、電解質(zhì)代謝紊亂及全身性疾病。該病按照病理學(xué)特點(diǎn)分為兩大類：胰島素依賴型（IDDM，Ⅰ型）和非胰島素依賴型（NIDDM，Ⅱ型）糖尿病。 高血糖癥患者中90%以上屬于Ⅱ型糖尿病人，Ⅱ型糖尿病是由遺傳基因、環(huán)境因素引起的異源性疾病，在胰島素分泌不足、胰島素抵抗和細(xì)胞間動(dòng)力學(xué)作用影響下，致使體內(nèi)血糖恒定標(biāo)量失衡。由于該類疾病來勢(shì)兇猛，對(duì)人類健康造成了極大的危害，已引起世界衛(wèi)生組織的高度重視。 我國(guó)在向小康社會(huì)發(fā)展過程中，人們對(duì)脂肪與糖類的攝取量未能得到合理的控制，在老齡化及多方位應(yīng)激因素影響下，糖尿病的發(fā)生率已逐年上升，與20世紀(jì)90年代中期相比，國(guó)內(nèi)許多地區(qū)平均每年以千分之一的速度遞增，北京地區(qū)糖尿病患病率已由4.6%上升到6.4%，全國(guó)糖尿病患者已經(jīng)超過9000萬人。而糖耐量低下者、糖調(diào)節(jié)功能受損者與糖尿病患者數(shù)量相仿，從而成為推動(dòng)糖尿病藥物市場(chǎng)一路攀升的動(dòng)力。 ①糖尿病藥物市場(chǎng)前景分析 近年糖尿病用藥已躍居世界第二大用藥，我國(guó)糖尿病用藥與檢測(cè)增長(zhǎng)迅速。我國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)主要由跨國(guó)藥企和成百上千的本土藥企組成，市場(chǎng)集中度高，增長(zhǎng)迅速。同時(shí)我們也看到目前排隊(duì)等待批準(zhǔn)的DPP-4抑制劑數(shù)目很多，出現(xiàn)明顯的高水平重復(fù)，而新靶點(diǎn)給市場(chǎng)帶來新機(jī)遇的同時(shí)也有挑戰(zhàn) 對(duì)于糖尿病這樣一種防治指南已經(jīng)很成熟，用藥標(biāo)準(zhǔn)及療效指標(biāo)都非常明確的疾病，中成藥想要改變目前尷尬的地位，只能用數(shù)據(jù)說話——以醫(yī)生、特別是這個(gè)領(lǐng)域的專家認(rèn)可的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其具體的療效。 ④糖尿病化學(xué)藥物市場(chǎng)前景分析 糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。糖尿病治療的常規(guī)治療方法有藥物治療，藥物治療是糖尿病治療方法中叫常見的，治療糖尿病口服藥物有：化學(xué)類有促胰島素分泌劑、雙胍類、格列酮類、AGI等。其中以下糖尿病患者不能服用化學(xué)類藥： （1）1型糖尿病人（胰島素依賴型）。 （2）懷孕婦女。 （3）明顯肝、腎功能不良患者。 （4）服用大量降血糖藥仍無法良好控制血糖。 （5）嚴(yán)重之全身或局部感染癥。 （6）重大壓力情況，如重大手術(shù)、嚴(yán)重外傷、長(zhǎng)期禁食。 （7）對(duì)口服藥過敏或不能忍受其副作用患者。 化學(xué)類降糖藥仍是我國(guó)糖尿病治療領(lǐng)域第一大種類，市場(chǎng)份額占比高達(dá)54%?；瘜W(xué)類糖尿病治療藥物領(lǐng)域：磺脲類（格列美脲、格列齊特）、雙胍類（二甲雙胍）以及α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖、伏格列波糖）等老牌重磅產(chǎn)品現(xiàn)只能維持相對(duì)較少的銷售額；噻唑烷二酮類藥物（吡格列酮、羅格列酮）曾因其良好的降糖作用市場(chǎng)規(guī)模取得迅速發(fā)展，但近年來觀察到有較大的副作用（主要是羅格列酮），市場(chǎng)規(guī)模大幅下滑；而DPP-4抑制劑（西他列?。LP-1受體激動(dòng)劑（利拉魯肽）兩類新產(chǎn)品近年來市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)迅速，近年CAGR增長(zhǎng)率超過50%，遠(yuǎn)高于其余產(chǎn)品，引領(lǐng)了化學(xué)類抗糖尿病藥物市場(chǎng)的增長(zhǎng)。 2017年中國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)供需預(yù)測(cè)及價(jià)格走勢(shì)分析 糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，是由胰島素分泌不足或外 周組織對(duì)胰島素不敏感引起的以糖代謝紊亂為主，脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊 亂的一種全身性疾病。其主要特點(diǎn)為持續(xù)的高血糖狀態(tài)、尿糖陽性和糖 耐量減低。 血糖升高或降低的機(jī)制圖 糖尿病分為 I 型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他類型糖 尿病。我國(guó)的糖尿病患者以 II 型糖尿病為主，超過 90%，I 型糖尿病約 占 5%。I 型糖尿病由于人體自身產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞受到破壞，無法分泌 足夠的胰島素，會(huì)出現(xiàn)典型的“三多一少”癥狀，即多尿、多飲、多食 和消瘦。II 型糖尿病由于遺傳、肥胖或者缺乏運(yùn)動(dòng)等不良的生活習(xí)慣， 胰島素缺乏或胰島素抵抗導(dǎo)致身體無法有效利用胰島素。 我國(guó)是全球糖尿病患病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家。2016 年全世界范圍共有 4.15 億人口患有糖尿病，其中我國(guó)糖尿病患者人數(shù)約為 1.1 億，是世界 上糖尿病患者最多的國(guó)家，預(yù)計(jì)到 2040 年患者數(shù)量將上升至 1.54 億。 2016 年我國(guó)有 130 萬人死于糖尿病及其并發(fā)癥，其中 40.8%的人年齡低 于 60 歲，呈年輕化趨勢(shì)。 2016 年世界糖尿病患者（20-79 歲）數(shù)量前十的國(guó)家及 2040 年預(yù)估患者數(shù)量圖 糖尿病的治療是一個(gè)綜合管理的過程，需要飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、血 糖監(jiān)測(cè)和健康教育“五架馬車”并駕齊驅(qū)。如不及時(shí)治療，血糖波動(dòng)會(huì) 造成機(jī)體器官的損害，加速并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病是一個(gè)終身疾病，目 前醫(yī)學(xué)水平無法根除治愈，需要終身治療，通過使用降糖藥控制血糖， 延緩并發(fā)癥的發(fā)生。 糖尿病綜合治療圖 根據(jù) IMS 數(shù)據(jù)，2016 年全球糖尿病藥物市場(chǎng)約有 600 億美元。其中 胰島素產(chǎn)品約占 56%，GLP-1 受體激動(dòng)劑類藥物約占 10%，DPP-4 抑制劑 類藥物占 24%，SGLT2 抑制類藥物占 5%，其他傳統(tǒng)小分子降糖藥占 4%。 全球糖尿病用藥市場(chǎng)規(guī)模圖 當(dāng)前，在全球糖尿病治療藥物市場(chǎng)中，口服降糖藥仍處于主導(dǎo)地位， 磺酰脲類中的格列美脲、格列齊特等都是磺酰脲類中應(yīng)用廣泛的口服藥 物。DPP-4 類藥物銷售額最高，為 92 億美元，但比 2016 年同比降低 1 億 美元。銷售額增長(zhǎng)率最高的是強(qiáng)生的卡格列凈，比 2014 年同比增加 7 億 美元；阿斯利康的達(dá)格列凈比 2016 年增加 3 億美元。 格列齊特在我國(guó)是一線口服降糖藥。近年來，隨著羅格列酮、瑞格 列奈等促胰島素分泌劑類和噻唑烷二酮類口服降糖藥相繼進(jìn)入市場(chǎng)，磺 酰脲類藥物的市場(chǎng)規(guī)模受到一定沖擊，但目前格列齊特仍是 II 型糖尿病 最常用的口服降糖藥之一。GLP-1 類似物中，利拉魯肽 2016 年比 2014 年增加 2.9 億銷售額，杜 拉魯肽增加 2.4 億美元。 胰島素是糖尿病領(lǐng)域市場(chǎng)規(guī)模最大的藥物，在 2016 年全球 top10 糖 尿病藥物中，胰島素產(chǎn)品共有 6 只，占據(jù)全球近一半糖尿病藥物市場(chǎng)， 是糖尿病治療中占比最大的一類藥物。另外占據(jù)較大市場(chǎng)份額的種類為 DPP-4 類藥物、GLP-1 類藥物、二甲雙胍等。銷量 TOP9 糖尿病藥物被賽 諾菲、諾和諾德、禮來和默沙東產(chǎn)品占據(jù)。 2016 年主要糖尿病藥物銷售額圖 2016 年，我國(guó)糖尿病患者人數(shù)為 1.1 億，五年內(nèi)增長(zhǎng) 19%，患者數(shù) 量大幅增加。糖尿病群體大幅增長(zhǎng)，呈現(xiàn)由中心城區(qū)向外圍郊區(qū)擴(kuò)展的 趨勢(shì)，伴隨著日益低齡化。中國(guó)由于正處于高速發(fā)展階段，患病率的增 速尤為突出。郊區(qū)患病人數(shù)低于城區(qū)，但增長(zhǎng)較快，且潛在患者人數(shù)大 大高于城區(qū)。 2011-2016 年我國(guó)糖尿病患者人數(shù)圖（單位：萬人） 2016 年國(guó)內(nèi)糖尿病用藥市場(chǎng)規(guī)模高達(dá) 413 億元， 同比增長(zhǎng) 6.7%。其中胰島素及其類似物的市場(chǎng)規(guī)模高達(dá) 176 億元，占比 42.6%?？诜堤撬幷紦?jù)了糖尿病用藥市場(chǎng)份額的 56.6%，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到 233.6 億元，同比增長(zhǎng) 8.8%。 樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，2016 年新型胰島素市場(chǎng)保持 12.16%的速度增長(zhǎng)， 高于同期糖尿病用藥市場(chǎng)增速。傳統(tǒng)胰島素增長(zhǎng)乏力，原因主要為樣本 醫(yī)院以大城市三甲醫(yī)院為主。新型藥物 DPP-4 類和 GLP-1 類市場(chǎng)增速分 別高達(dá) 38.43%和 23.70%，雖然新型降糖藥陸續(xù)進(jìn)入中國(guó)，但市場(chǎng)規(guī)模有 限。代表產(chǎn)品有默沙東的西格列?。ń葜Z維）。雙胍類由于與多種藥物都 有良好的搭配組成多種復(fù)方藥物，以 10.93%的速度穩(wěn)步增長(zhǎng)。 樣本醫(yī)院各大糖尿病藥物銷售額及增長(zhǎng)速度圖 口服降糖藥以化學(xué)藥為主，占 93.5%的市場(chǎng)份額。另外 6.5%為中成 藥，以扶正劑為主。對(duì)于患者而言，口服降糖藥更加經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，便于使 用。我國(guó)市場(chǎng)上前十名暢銷口服降糖藥累計(jì)市場(chǎng)份額高達(dá) 90%，市場(chǎng)集中 度高。 2016 年我國(guó)口服降糖藥各類型市場(chǎng)份額圖 阿卡波糖等九個(gè)產(chǎn)品為化學(xué)藥，占市場(chǎng)份額的 87%?？诜堤撬幹?， 市場(chǎng)份額最大的是α糖苷酶抑制劑類藥物，代表為阿卡波糖和伏格列波 糖。樣本醫(yī)院阿卡波糖銷售額達(dá) 7.7 億元，為糖尿病用藥首位，其中拜 耳醫(yī)藥的拜糖平占 74%的份額。樣本醫(yī)院伏格列波糖銷售額為 1.2 億元， 同比增長(zhǎng) 19%，其中武田的倍欣占 55%的份額。雙胍類的藥品主要為二甲雙胍，銷售額增速為 11%，樣本醫(yī)院銷售額 為 3.9 億元，其中施貴寶藥業(yè)的格華止占 84%的份額。 2016 年我國(guó)口服降糖藥 TOP10 暢銷產(chǎn)品市場(chǎng)份額圖 我國(guó)城市公立醫(yī)院樣本醫(yī)院顯示，胰島素類占糖尿病藥物的總比例 常年保持在 35%-50%，是糖尿病藥物中占比最大的一類，患者對(duì)藥品的需 求是剛性的，隨著發(fā)病率提升和人均 GDP 增長(zhǎng)，市場(chǎng)規(guī)模將穩(wěn)步增長(zhǎng)。 2016 年我國(guó)糖尿病患者人數(shù)為 1.1 億。在樣本醫(yī)院中，糖尿病患者 占全院總住院患者的 9.98%。未來五年糖尿病患者增長(zhǎng)率為 2.37%，預(yù)計(jì) 2020 年糖尿病患者人數(shù)為 1.13 億。 我國(guó)糖尿病用藥和胰島素類市場(chǎng)規(guī)模圖 在中國(guó)，有超過一半患者未被確診，尤其是在基層，診療率在部分 地區(qū)尤其是農(nóng)村甚至低至 10%。糖尿病是可防可控的，控制糖尿病伴隨患 者終生，病程長(zhǎng)，需要堅(jiān)持用藥和自我監(jiān)測(cè)血糖管理，但是縣級(jí)和縣級(jí) 以下的糖尿病患者在患者教育和血糖監(jiān)測(cè)上都有一定的困難，對(duì)并發(fā)癥 損害沒有足夠的認(rèn)識(shí)，醫(yī)囑執(zhí)行力差，從而難以控制病情，并發(fā)癥致殘 致死率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，縮短壽命。我國(guó)糖尿病患者隨訪 結(jié)果顯示，72%糖尿病患者合并高血壓和/或血脂異常。 目前口服降糖藥的終端分布主要在城市等級(jí)醫(yī)院，其次是零售藥店， 再次為縣級(jí)醫(yī)院。但縣級(jí)醫(yī)院的口服降糖藥增速最高，歸因在于醫(yī)改政 策的鼓勵(lì)和醫(yī)保支付方式的影響。 2016 年我國(guó)口服降糖藥終端分布和增速圖 2016 年，我國(guó)糖尿病知曉率為 40%；2010 年，知曉率為 30%。預(yù)計(jì) 2020 年我國(guó)糖尿病知曉率達(dá)到 50%，測(cè)算屆時(shí)有 5650 萬患者使用降糖藥。 我國(guó)糖尿病患者知曉率和用藥人數(shù)圖 2016 年國(guó)內(nèi)胰島素及其類似物的市場(chǎng)規(guī)模為 176 億元，預(yù)計(jì) 2020 年 市場(chǎng)規(guī)模為 385.6 億元，未來五年復(fù)合增速 17%。按照當(dāng)前國(guó)產(chǎn)胰島素年銷售額持續(xù)超過 20%的增長(zhǎng)率測(cè)算，屆時(shí)國(guó)產(chǎn)胰島素將占據(jù)超過 50%的市 場(chǎng)。 2020 年中國(guó)胰島素市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)表 根據(jù) IMS 數(shù)據(jù)，2016 年全球糖尿病藥物市場(chǎng)約有 600 億美元左右。 國(guó)產(chǎn)胰島素廠家從無到有，從市場(chǎng)完全被國(guó)外企業(yè)占據(jù)到今天的國(guó)內(nèi)企 業(yè)占據(jù)一席之地，并將國(guó)產(chǎn)藥物取代進(jìn)口藥的趨勢(shì)繼續(xù)延續(xù)。醫(yī)?？刭M(fèi) 的政策利好給甲類醫(yī)保用藥二代胰島素以及所有國(guó)產(chǎn)胰島素藥帶來進(jìn)一 步的上升空間，未來五年內(nèi)有可能會(huì)占據(jù)過半的市場(chǎng)份額。 由于社會(huì)發(fā)展階段的限制，我國(guó)城鄉(xiāng)收入差距仍然較大，支付能力 有很大差別，再加上醫(yī)保覆蓋水平的不同，導(dǎo)致我國(guó)胰島素市場(chǎng)出現(xiàn)了 較大的城鄉(xiāng)差別。中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)處于日趨成熟的階段，在大中城市， 尤其是三級(jí)醫(yī)院中，糖尿病藥物的銷售增長(zhǎng)率緩慢。中國(guó)的糖尿病整體 規(guī)模增速保持在 10%左右，而城市公立樣本醫(yī)院 2011-2016 年的年平均增 長(zhǎng)率為 7.8%，2016 年增速明顯放緩，為 5.0%。 樣本醫(yī)院糖尿病藥物銷售走勢(shì)圖 2009 年國(guó)家醫(yī)保將動(dòng)物胰島素和重組人胰島素列為甲類，全國(guó)所有 地區(qū)都必須覆蓋，使得第二代胰島素患者負(fù)擔(dān)較小，年人均費(fèi)用約為 2200 元且能夠 100%報(bào)銷，總體接受度較高。第三代胰島素在 我國(guó)有關(guān)糖尿病流行病學(xué)的調(diào)查始于上世紀(jì)70年代末、80年代初,當(dāng)時(shí)在統(tǒng)一調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)和完成上海市10萬人口調(diào)查的基礎(chǔ)上,全國(guó)糖尿病協(xié)作組完成了14省市的調(diào)查,1992 年、1996 年、1997 年和2000～2002 年又分別組織了全國(guó)性的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查。其具體調(diào)查所得到的患病率和按照調(diào)查當(dāng)時(shí)的人口標(biāo)化率分別見表1[3]。需要指出的是:由于1997 年前后糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同,主要是診斷糖尿病的空腹血糖水平由≥718 mmol/ L 降低為≥7 mmol/ L ,因此,采用1997 年以前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患病率肯定要低于1997 年以后的調(diào)查。僅測(cè)空腹血糖所得到糖尿病患病率(如1996年、2000～2001 年的全國(guó)性調(diào)查)也要低于進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)所得到的患病率。糖尿病患病率與年齡的增長(zhǎng)關(guān)系密切,年齡組的差別必然會(huì)引起患病率的差異。 我國(guó)幅員遼闊,城鄉(xiāng)差別明顯,糖尿病的患病率既與不同民族、不同個(gè)人的遺傳背景有關(guān),更與生活方式和經(jīng)濟(jì)水平以及城市化進(jìn)程有關(guān),因此,不同省市和地區(qū)的調(diào)查所得到的糖尿病患病率可有很大差別?？傮w上說,我國(guó)糖尿病患病率是城市高于農(nóng)村,大城市高于小城市,男女性別的差異不大。我國(guó)的調(diào)查基本上都是在成人中進(jìn)行,因此所反映的情況基本上是成人糖尿病患病率,即所謂的2型糖尿病的患病率。由于成人中也可以發(fā)生1 型糖尿病,但由于成人緩發(fā)的1型糖尿病發(fā)病率很低,故可忽略不計(jì)。我國(guó)糖尿病患者中95 %以上都是屬于2型糖尿病[4]。 表1 近20 年幾次大樣本的中國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查 時(shí)間(年) 區(qū)域范圍 樣本量及年齡 患病率（%） 標(biāo)化率（%） 數(shù)量 年齡 男性 女性 平均 1979 14省 304 537 0～＞80 0.63 0.58 0.60 0.67 1994 19省 213 515 ≥25 2.21 2.40 2.28 2.51 2000 11省 42 751 20～75 3.40 3.79 3.62 3.21 2008 12省 29 558 40～99 5.39 5.90 5.67 5.89 2016 10省 15 540 35～74 5.20 5.80 5.50 6.40 2002 31省 52 416 ≥18 2.54 2.66 2.69 2.69 二、糖尿病病理學(xué)及發(fā)病機(jī)制研究 1、 糖尿病腎病的病理學(xué)及發(fā)病機(jī)制 糖尿病腎病是糖尿病的一種嚴(yán)重血管并發(fā)癥，是一種能夠引起糖尿病患者死亡的疾病。主要發(fā)病原因?yàn)槟I小球系膜細(xì)胞增殖、腎小球基底膜增厚和腎小球硬化。在生理功能方面，表現(xiàn)為高濾過和高灌注狀態(tài)，以及腎小球?yàn)V過屏障的變化。在遺傳方面，遺傳易感性及高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的啟動(dòng)因素，它們之間的相互作用導(dǎo)致疾病發(fā)生與發(fā)展[5]。 2、糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理學(xué) 視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，是由于代謝紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)以及血液系統(tǒng)障礙在視網(wǎng)膜上的反映，可以導(dǎo)致失明[6]。其主要發(fā)病機(jī)制包括以下三個(gè)方面：①細(xì)胞因子的影響，包括了VEGF和EGFR等；②蛋白質(zhì)的非酶糖基化，其產(chǎn)物可以沉積在視網(wǎng)膜上，進(jìn)而引起毛細(xì)血管凋亡；③糖化血紅蛋白紅細(xì)胞聚集速度越快，大量紅細(xì)胞快速聚集，易使微小動(dòng)脈形成血栓。 3、糖尿病病發(fā)心血管疾病的原因及治療 心血管疾病是糖尿病常見的并發(fā)癥和主要死亡原因，其影響因素包括高血壓、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、脂質(zhì)代謝失常、微蛋白尿、內(nèi)皮功能失常等等[7]。這些因素與糖尿病密切相連，治療方法除了常規(guī)的心血管治療外，更應(yīng)該治療糖尿病的相關(guān)癥狀，控制血糖、調(diào)整代謝，與心血管治療協(xié)同起效。 4、糖尿病足的病理學(xué) 糖尿病足的發(fā)病原因有兩種，缺血性糖尿病足以及神經(jīng)性病變糖尿病足，前者主要是由于機(jī)體持續(xù)的高血糖和脂代謝障礙，使得血液的粘度增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者的下肢發(fā)生血管病變，包括管壁加厚、微循環(huán)減少，從而導(dǎo)致供血減少。神經(jīng)性糖尿病足則是由于患者神經(jīng)損傷導(dǎo)致，特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的損傷會(huì)導(dǎo)致肌肉無力進(jìn)而癱瘓，感覺神經(jīng)損傷導(dǎo)致痛覺遲鈍，二者并發(fā)的情況下，患者的下肢很容易受到嚴(yán)重的損傷進(jìn)而感染，而患者全然不知情。 5、其他并發(fā)癥 除了上述常見糖尿病病發(fā)癥以外，還包括了認(rèn)知功能障礙、骨質(zhì)疏松，黃斑水腫，勃起功能障礙等，治療這些并發(fā)性疾病，方法無外乎有效地控制血糖、控制血壓，預(yù)防腦血管病的發(fā)生以及消除血管病變危險(xiǎn)因素等[8]。糖尿病是一種機(jī)體代謝障礙而引發(fā)的疾病，其本身主要表現(xiàn)在血糖升高，但對(duì)患者傷害最大的，是糖尿病引起的并發(fā)癥，目前的研究表明，糖尿病誘發(fā)的腎病、心血管疾病對(duì)患者影響最大，可以危及患者生命，同時(shí)，糖尿病足、視網(wǎng)膜病變以及勃起功能障礙、認(rèn)識(shí)障礙等，也給患者及其家屬帶來巨大的煩惱[9]。分析上述并發(fā)癥的原因，大多數(shù)與機(jī)體的代謝平衡有關(guān)，因而，從根本上控制血糖、糾正脂質(zhì)代謝，就可以從源頭上控制這些并發(fā)癥，配合相應(yīng)的預(yù)防和治療方法，比如抗生素治療、細(xì)胞因子以及對(duì)患者的護(hù)理等，就可以有效的治療或預(yù)防各種糖尿病并發(fā)性疾病。 三、糖尿病免疫學(xué)研究 1、2型糖尿病與免疫耐受異常 目前認(rèn)為，1型糖尿病(T1DM) 是一種在遺傳基礎(chǔ)上由環(huán)境因素觸發(fā)的慢性自身免疫性疾病。免疫耐受是指機(jī)體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特異性免疫無反應(yīng)狀態(tài)，表現(xiàn)為再次接觸同一種抗原時(shí)，不發(fā)生可查見的反應(yīng)，是某些特定情況下由抗原誘導(dǎo)的一種負(fù)應(yīng)答[10]。健康人血液中也存在一些抗胰島素等自身抗原的抗體，但在正常狀態(tài)下這些自身反應(yīng)性T細(xì)胞在外周保持無活性，并在嚴(yán)格的調(diào)控下保持穩(wěn)定狀態(tài)。因此，免疫耐受的破壞被認(rèn)為是T1DM 發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。 2、2型糖尿病與天然免疫激活 2 型糖尿病(T2DM) 也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35 ～ 40 歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。世界衛(wèi)生組織1999年的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，T2DM以胰島素抵抗(IR)為主伴胰島素分泌不足，或以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗。多年來，有關(guān)T2DM的醫(yī)療、教學(xué)和科研都是圍繞高血糖的糖毒性進(jìn)行的，近年來又提出了脂毒性的概念。一些前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，炎性標(biāo)志物能預(yù)測(cè)T2DM及其相關(guān)代謝紊亂(即代謝綜合征)發(fā)生，通過生活方式干預(yù)及藥物控制T2DM患者血糖水平及相關(guān)代謝指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)全身炎性標(biāo)志物水平也能顯著改善，提示T2DM 與免疫、炎癥反應(yīng)密不可分。近年的研究認(rèn)為，T2DM實(shí)質(zhì)就是一種全身的、低度的、慢性的炎癥狀態(tài)。T2DM 亞臨床炎癥標(biāo)志物主要包括急性期蛋白( 如C 反應(yīng)蛋白、α1酸性糖蛋白、觸珠蛋白等)、系統(tǒng)性的細(xì)胞因子( 如IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α等)及血管與內(nèi)皮活化相關(guān)因子等[11]。近年的研究表明，T2DM存在的炎癥反應(yīng)與天然免疫系統(tǒng)的激活密不可分。 機(jī)體的免疫反應(yīng)分為天然免疫和適應(yīng)性免疫。天然免疫是機(jī)體的第一道防御系統(tǒng)，可對(duì)環(huán)境中的微生物及理化損傷作出反應(yīng)，以維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。天然免疫激活可引起T2DM的一些特征性改變，包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)的胰島素抵抗和胰島素分泌受損、毛細(xì)血管通透性增加、微蛋白尿、脂代謝紊亂等。臨床上開展了大量的T2DM病人腎活檢、皮膚活檢、肌肉活檢，結(jié)果各臟器中均發(fā)現(xiàn)多種免疫復(fù)合物沉積如免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體Clq、C3等，提示T2DM患者可能存在多器官的免疫損傷。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM組較對(duì)照組補(bǔ)體C3、C4水平顯著升高，其機(jī)制考慮與胰島素抵抗及患者脂代謝異常有關(guān)。單純糖尿病會(huì)導(dǎo)致補(bǔ)體C3 水平升高，刺激先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，引起炎性細(xì)胞釋放包括C3在內(nèi)的炎性因子。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，胰島素抵抗(IR)和胰島素作用的相對(duì)不足是T2DM患者體內(nèi)天然免疫的激活因素，并產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥，這些細(xì)胞因子作為免疫反應(yīng)的中介者和調(diào)節(jié)者，在胰島β細(xì)胞損傷中起重要作用。 多種細(xì)胞因子參與IR的形成，如TNF-α導(dǎo)致RI的機(jī)制已被闡明：TNF-α 激活應(yīng)激誘導(dǎo)的激酶原、c-Jun氨基端激酶(一種絲氨酸磷酸化激酶，可磷酸化信號(hào)蛋白包括胰島素受體底物(IRS-1和IRS-2)，抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，與IRS-1、IRS-2 結(jié)合介導(dǎo)其降解。β細(xì)胞凋亡是T2DM 胰島功能減退的主要原因，其中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)是關(guān)鍵的細(xì)胞因子，主要作用是誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭[12]?？傊?，細(xì)胞因子作為免疫反應(yīng)的中介者和調(diào)節(jié)者，在胰島β細(xì)胞損傷中起重要作用。 四、糖尿病治療藥物研究 1、胰島素(INS) 自從1921 年胰島素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床以來，胰島素制劑的研究進(jìn)展很快，開始的制劑常含有一些雜質(zhì)，目前胰島素的純度也越來越高，近年來的一些新型胰島素如單峰胰島素、高純度胰島素、單組分胰島素等純度極高，使血糖控制更為理想，局部和全身不良反應(yīng)更為減少[13]。臨床上按其作用時(shí)間長(zhǎng)短分為:短效胰島素、中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素。 短效胰島素目前供應(yīng)的胰島素制劑為中性( pH 7. 2～7. 4)透明溶液，無色無味，性質(zhì)穩(wěn)定，供皮下、肌內(nèi)或靜脈注射。用藥后，起效快但作用時(shí)間短，皮下注射后30min 起效，作用高峰2～4h，維持5～8h，短效胰島素是惟一能靜脈注射的胰島制劑，靜脈注射能使血糖迅速下降，給藥后20～30min 血糖降到最低點(diǎn)。 中效胰島素為鋅結(jié)晶胰島素與硫酸魚精蛋白中性混懸液，呈絮狀或牛奶樣。中效胰島素只能皮下注射，用藥后吸收緩慢，1h 后開始起作用，高峰6～12h，維持18～24h。長(zhǎng)效胰島素長(zhǎng)效胰島素與中效胰島素成分相近，均為混懸液，呈絮狀或牛奶樣。長(zhǎng)效胰島素開始作用過慢( 用藥后4～6h)，持續(xù)時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)(24～36h)，因而難以確定藥物的合理劑量，其中甘精胰島素是第一個(gè)真正的，理想的基礎(chǔ)胰島素類似物，甘精胰島素的降糖效果可持續(xù)24h，無明顯峰值出現(xiàn)，每天只需注射1 次，可較好地模擬正?；A(chǔ)胰島素分泌 其他胰島素制劑目前研制的胰島素口服制劑或鼻腔噴霧劑等攜帶方便，通過經(jīng)口腔黏膜吸收或經(jīng)肺吸入，是一個(gè)很有前途的治療途徑，以及胰島素樣生長(zhǎng)因子( IGF-1)，IGF-1 與INS 具有相似的結(jié)構(gòu)，對(duì)INS治療無效、嚴(yán)重INS抵抗者可應(yīng)用IGF-1作為降糖藥[14]。 2、磺酰脲類(SU) 對(duì)于多數(shù)2 型糖尿病患者，SU 及雙胍類降糖藥，是首選的降糖藥物。SU 降糖藥可刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，現(xiàn)已發(fā)展到第3代。第1代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲2 種。第2代SU降糖藥常用的有:格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列波脲[15]。第2代較第1 代作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小且癥狀輕微，其降糖作用維持時(shí)間達(dá)24h。但這種長(zhǎng)時(shí)間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖。第3代SU克服了前兩代的缺點(diǎn)，其作用強(qiáng)，起效快，作用維持時(shí)間較第2 代藥物短，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。第3代以格列美脲和格列喹酮為代表。格列美脲效應(yīng)可覆蓋24h，是真正可以每天只服1 次的SU 藥物。 3、雙胍類(BG) 常用的雙胍類降糖藥有苯乙雙胍、二甲雙胍。二甲雙胍是目前治療2 型糖尿病的首選藥物，特別對(duì)超體質(zhì)量而伴有高胰島素血癥的患者療效更好。二甲雙胍的作用是拮抗高血糖，降低血糖，即使服用較大劑量，亦不會(huì)引起血糖過低，這是不同于SU的一大優(yōu)點(diǎn)[16]。二甲雙胍其降血糖作用主要是抑制肝糖原異生，增強(qiáng)糖酵解，增加周圍組織對(duì)葡萄糖的利用，改善機(jī)體的胰島素敏感性。 4、α-葡萄糖苷酶抑制劑(CIGE) 目前醫(yī)學(xué)界已將CIGE 列為第3 類口服降糖藥。此類藥物對(duì)1、2 型糖尿病均適用。主要包括阿卡波糖、伏格利波糖和米格列醇。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶的有效抑制劑，其在小腸上部細(xì)胞刷狀緣處競(jìng)爭(zhēng)性與α-葡萄糖苷酶結(jié)合，能降低糖尿病患者的餐后血糖和糖化血紅蛋白，減輕血糖波動(dòng)。因不出現(xiàn)餐后高胰島素血癥，故應(yīng)用拜糖平不易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。主要不良反應(yīng)有腹脹，偶有腹瀉，但隨時(shí)間延長(zhǎng)，上述癥狀可減輕。伏格利波糖是與α-葡萄糖苷酶互相競(jìng)爭(zhēng)而抑制其作用的藥物。其特點(diǎn)是對(duì)小腸上皮細(xì)胞絨毛膜刷狀緣上的雙糖水解酶的抑制作用特別強(qiáng)，而對(duì)α-淀粉酶幾乎無抑制作用[17]。這點(diǎn)有別于另一種CIGE-阿卡波糖。米格列醇作用機(jī)制是對(duì)胰淀粉酶和α-葡萄糖酶具有高親和力，干擾食物中的二糖和復(fù)合糖類的水解，延遲葡萄糖和其他單糖的吸收。 5、胰島素釋放促進(jìn)劑 研究發(fā)現(xiàn)一些非磺酰脲類藥物也有類似于磺酰脲類的作用機(jī)制促進(jìn)胰島素的分泌。瑞格列奈(諾和龍)系苯甲酸衍生物，是美國(guó)FDA于1998年首次批準(zhǔn)的第1個(gè)進(jìn)餐時(shí)服用的葡萄糖調(diào)節(jié)藥，與SU不同的是它結(jié)合于胰島β細(xì)胞膜上的不同位點(diǎn)而阻滯K + -ATP 通道最終促進(jìn)胰島素分泌[18]。瑞格列奈結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性碳原子，其S( + )構(gòu)型比R(－)構(gòu)型的活性大100 倍。其在體內(nèi)起效快，維持時(shí)間短，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)極小。那格列奈是氨基酸苯丙氨酸類衍生物，通過與磺酰脲類作用類似的機(jī)制促進(jìn)胰島素分泌。盡管這2 種藥都是作用于胰腺的β 細(xì)胞，阻斷鉀通道，從而促進(jìn)胰島素的分泌，但兩者的作用特性不一樣。與瑞格列奈相比，那格列奈作用于β細(xì)胞更快，作用時(shí)間更短，且對(duì)環(huán)境葡萄糖濃度更敏感。更能在生理上控制餐時(shí)血糖，降低胰島素水平和減少低血糖的發(fā)生率。 6、胰島素增敏劑(IS) 2型糖尿病的主要原因是胰島素抵抗，機(jī)體對(duì)胰島素的正常反應(yīng)性降低，造成β 細(xì)胞代償性分泌增加。因此，降低血糖且不刺激胰島素分泌而是通過增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素敏感性的藥物相繼研制成功[19]。例如過氧化物酶體增殖活化受體的激動(dòng)劑例如噻唑烷二酮衍生物，能改善國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值( INR)，糾正糖及脂質(zhì)代謝異常，其中包括羅格列酮、吡格列酮等。 7、醛糖還原酶抑制劑(ARIS) 糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖由于長(zhǎng)期無法正常轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓋?chǔ)存，而使醛糖還原途徑異?；钴S。在身體各部分出現(xiàn)了具有活性的醛糖還原酶，從而使葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼嫣?。這些山梨糖的積累，會(huì)引發(fā)白內(nèi)障等一系列癥狀[20]。因此，一類新型的對(duì)醛糖還原酶具有非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用的治療糖尿病并發(fā)癥的藥物從20 世紀(jì)80 年代起相繼研制成功。主要有阿司他丁、依帕司他、托瑞司他等，適用于預(yù)防、改善和治療糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)功能障礙、振動(dòng)感量異常、心搏異常。 8、糖原異生抑制劑及其他制劑 糖原異生作用增強(qiáng)是胰島素不足，胰高血糖素過多，底物供給充足，肝臟酶活性改變及長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化(LCFAO) 增強(qiáng)等多種因素綜合所致，而LCFAO 是糖原異生過多的主要原因。不少藥理學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，通過可逆性抑制長(zhǎng)鏈脂酰CoA肉毒堿轉(zhuǎn)?；涪竦纳桑梢种铺窃惿驮鰪?qiáng)G 氧化，具有明顯的降血糖作用[21]。目前已有糖原異生抑制劑( emeriamine，emoxir)等已進(jìn)入2 期臨床，此類藥物較適用于合并有高脂血癥的糖尿病患者?？傊?，隨著對(duì)糖尿病認(rèn)識(shí)的加深，已打破了傳統(tǒng)的糖尿病1 型、2 型治療上的界限。隨著新藥的開發(fā)及老藥新藥理作用的發(fā)現(xiàn)，一些免疫治療藥物如煙酰胺(NAA)、環(huán)孢素A(CsA)、賽美松等可以有效地防止或推遲胰島素依賴型糖尿病( IDDM)的發(fā)生。一些非降糖藥物例如蝮蛇抗栓酶，維生素C、D、E，小檗堿，阿司匹林等也已被廣泛用于預(yù)防及治療糖尿病。微量元素鉻、鋅、釩等在胰島素的合成、分泌、儲(chǔ)存、活性以及能量底物代謝等方面起著重要的作用[22]。而且隨著生物技術(shù)和人類基因重組技術(shù)的應(yīng)用，新的作用機(jī)制藥物不斷進(jìn)入臨床，預(yù)計(jì)不久在糖尿病防治藥物的開發(fā)上會(huì)有新的突破。 胰島素仍是NO.1 　　由于糖尿病患者群大且需要長(zhǎng)期服藥，再加上其發(fā)病率不斷上升，因此，糖尿病藥物的市場(chǎng)規(guī)模與成長(zhǎng)性都非常誘人，自然也成為了國(guó)內(nèi)外大型制藥企業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)院糖尿病用藥被胰島素、α-糖苷酶抑制劑、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑與雙胍類這“五朵金花” 所占據(jù)。而國(guó)內(nèi)外這5大類藥物的市場(chǎng)份額，除胰島素較為接近外，其余品種的比例差距很大，反映出國(guó)內(nèi)外糖尿病治療理念與水平還存在較大差異。 　　胰島素在國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)糖尿病用藥中所占份額最大，約為1/3；其次是α-糖苷酶抑制劑與胰島素促泌劑，而胰島素增敏劑則是其中增長(zhǎng)最為迅速的“明日之星”（注4、圖5）。 　　國(guó)內(nèi)品種更新?lián)Q代尚需時(shí)日 　　胰島素是美國(guó)FDA在1982年批準(zhǔn)的第一只投放市場(chǎng)的生物工程蛋白質(zhì)藥物，上市25年來熱度未減。近幾年國(guó)內(nèi)胰島素市場(chǎng)增長(zhǎng)非常迅猛（注7），平均年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了34.8%，高于醫(yī)院糖尿病用藥市場(chǎng)的整體增長(zhǎng)速度，2006年銷量占醫(yī)院糖尿病用藥的1/3，已接近國(guó)際水平。與普通人胰島素相比，單組分胰島素的純度達(dá)99％、胰島素原<1:10萬，可降低血循環(huán)中胰島素抗體產(chǎn)生的幾率，減少皮膚過敏反應(yīng)的發(fā)生，使注射處皮下脂肪萎縮的機(jī)會(huì)明顯減少，已取代普通人胰島素已成為市場(chǎng)主流產(chǎn)品。 　　值得注意的是，新一代胰島素類似物也正在逐漸嶄露頭角。雖然胰島素類產(chǎn)品的銷售額迅速增長(zhǎng)，但是人胰島素已經(jīng)達(dá)到了平臺(tái)期，2001～2006年的銷售額略有下降，由2005年的36.1億美元下降到了2006年的35.6億美元。從國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)來看，下一輪胰島素產(chǎn)品的升級(jí)換代將是胰島素類似物取代重組人胰島素，事實(shí)上，胰島素類市場(chǎng)也主要是由胰島素類似物的迅速增長(zhǎng)所推動(dòng)的：2006年，胰島素類似物在全球的銷售額達(dá)到了53億美元，比2005年增長(zhǎng)了24%，占到胰島素總銷量60%的份額。 　　根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短，胰島素類似物可以分為速效、中效和長(zhǎng)效胰島素類似物。速效胰島素類似物有禮來公司推出的賴脯胰島素（lispro,優(yōu)泌樂）和諾和諾德公司推出的門冬胰島素（Asparl，諾和銳）。臨床研究表明，與常規(guī)胰島素相比，速效胰島素類似物能更好地模擬正常人進(jìn)食后胰島素分泌的情況，改善餐后血糖，且降低餐后血糖波動(dòng)幅度，低血糖發(fā)生率低。 　　長(zhǎng)效胰島素類似物目前有兩種已應(yīng)用于臨床：Glargine和Determir。Glargine（來得時(shí)，甘精胰島素）由賽諾菲-安萬特公司推出，是首個(gè)長(zhǎng)效胰島素類似物，注入人體內(nèi)后， pH值發(fā)生改變引起Glargine沉淀，從而延長(zhǎng)其吸收入血的時(shí)間，在皮下吸收緩慢，無明顯高峰，藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)36小時(shí)以上。 　　外資產(chǎn)品占主導(dǎo) 　　在國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)，單組分胰島素與普通人胰島素仍然占據(jù)著統(tǒng)治地位，市場(chǎng)占有率超過了80%。然而，各種新型胰島素類似物近一兩年增長(zhǎng)勢(shì)頭非常迅猛，尤其是甘精胰島素，上市第一年的市場(chǎng)份額已經(jīng)達(dá)到了5.5%（注7），但與國(guó)際市場(chǎng)甘精胰島素與賴脯胰島素分列胰島素及其類似物銷售排名前兩位的情況相比，差距仍很明顯。 　　國(guó)際上胰島素類產(chǎn)品的生產(chǎn)商主要有諾和諾德、禮來、賽諾菲-安萬特3家公司。這3家公司占有絕大部分市場(chǎng)份額。整個(gè)國(guó)內(nèi)胰島素市場(chǎng)基本為諾和諾德與禮來所壟斷，二者的市場(chǎng)份額高達(dá)90%，國(guó)內(nèi)企業(yè)僅占有不足10%的份額，而且生產(chǎn)的品種相對(duì)單一（注8）。 　　產(chǎn)品劑型創(chuàng)新不斷 　　由于胰島素為蛋白質(zhì)多肽類藥物，能被胃腸道的蛋白水解酶降解且不被吸收，所以口服無效。因此，從臨床使用劑型看，目前國(guó)內(nèi)使用的均是注射劑。為了減少病人因頻繁注射引起的痛苦與不便，除普通胰島素針劑外，雖然也開發(fā)了長(zhǎng)效劑型，但即便是長(zhǎng)效針劑，患者也需要至少每隔36小時(shí)注射一次，治療仍不方便。另外，患者長(zhǎng)期注射用藥還會(huì)產(chǎn)生如胰島素浮腫、低血糖反應(yīng)等許多不良反應(yīng)。鑒于上述情況，研制使用方便、療效確切、安全可靠的胰島素新劑型，是目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界共同關(guān)注的課題。 　　目前，國(guó)內(nèi)外正在研制的胰島素新一代產(chǎn)品、新劑型可歸納為以下3類：一類是改變給藥途徑，使胰島素作為外源藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，如吸入型胰島素、鼻腔給藥的氣霧劑、直腸給藥的栓劑等口服制劑；一類是胰島素基因工程（或組織工程）產(chǎn)品；一類是應(yīng)用胰島素調(diào)節(jié)血糖水平的自動(dòng)控制閉環(huán)系統(tǒng)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，上述3大類胰島素新產(chǎn)品、新制劑將是今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)國(guó)際胰島素類藥物的發(fā)展前沿和趨勢(shì)所在。 所有新劑型的研究中，吸入型給藥的研究已經(jīng)走在了最前面。輝瑞公司和賽諾菲-安萬特公司于1998年共同聯(lián)合開發(fā)的吸入型胰島素干粉制劑Exubera已于2016年成功上市。作為短效胰島素制劑，該品種雖然使用仍然不算十分方便，而且不少人對(duì)于其對(duì)肺功能的可能的影響提出了擔(dān)心，但這種新劑型所蘊(yùn)含的商業(yè)價(jià)值是毋庸置疑的。此外，禮來和Alkermes、MannKind、 Kos以及諾和諾德等公司也正致力于吸入型胰島素的開發(fā)?！　? 中篇—“中流砥柱”露疲態(tài) α-糖苷酶抑制劑近年來一直保持著較為穩(wěn)定的增速，但在2016年略有下滑；胰島素促泌劑的增速低于糖尿病藥物整體增長(zhǎng)，市場(chǎng)份額正不斷萎縮。 　在國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)抗糖尿病藥物的主力軍團(tuán)中，除了胰島素類，作出重要貢獻(xiàn)的還有α-糖苷酶抑制劑和胰島素促泌劑這兩大類藥物。這兩類藥物在2014~2016年間的市場(chǎng)份額也在不斷攀升，2016年合計(jì)占據(jù)了國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)糖尿病用藥超過50%的份額。然而，隨著糖尿病的發(fā)展以及新產(chǎn)品的不斷進(jìn)入，這兩個(gè)抗糖尿病的中流砥柱產(chǎn)品漸漸顯露出一絲疲態(tài)。 　　α-糖苷酶抑制劑：增速略緩，阿卡波糖領(lǐng)跑 　　α-糖苷酶抑制劑是一類口服降糖藥，其臨床使用的制劑品種有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，其中以阿卡波糖應(yīng)用最廣泛。該藥幾乎不被吸收入血，在腸道內(nèi)發(fā)揮作用，其降糖機(jī)制是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸上段上皮細(xì)胞內(nèi)的α-糖苷酶，使雙糖向單糖的轉(zhuǎn)化減少，從而延緩碳水化合物的吸收，使餐后血糖曲線比較低平，長(zhǎng)期應(yīng)用可減輕葡萄糖毒性，減輕胰島素β細(xì)胞的負(fù)荷及胰島素抵抗。 　　α-糖苷酶抑制劑是國(guó)內(nèi)口服降糖藥銷售金額最大的藥物類別，約占糖尿病用藥市場(chǎng)近30%的份額，在口服降糖藥中的份額超過40%。α-糖苷酶抑制劑近年來一直保持著較為穩(wěn)定的增長(zhǎng)速度，但在2006年略有下滑（注1）。國(guó)內(nèi)銷售的品種主要為阿卡波糖。 　　阿卡波糖領(lǐng)跑國(guó)內(nèi)口服降糖藥市場(chǎng)，應(yīng)該說，拜耳的學(xué)術(shù)推廣工作功不可沒，才使得其阿卡波糖產(chǎn)品“拜唐蘋”的銷量遙遙領(lǐng)先（注2），牢牢抓住了86%的市場(chǎng)份額。 　　此外，伏格列波糖由日本武田公司最早開發(fā)，但其國(guó)內(nèi)銷量遠(yuǎn)低于阿卡波糖。 　　胰島素促泌劑：磺脲類放慢速度，非磺脲類引領(lǐng)未來 　　胰島素促泌劑的主要降糖機(jī)制是刺激胰島