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我國糖尿病藥物市場現(xiàn)狀和前景分析 　　 發(fā)展迅速風生水起 　　據(jù)IMS統(tǒng)計，2016年全球糖尿病市場規(guī)模突破400億美元，達0424億美元，增長率8.2%，在全球藥品市場中排第四位。糖尿病藥物市場規(guī)模2013-2016年復合增長率達12.98%，糖尿病市場已經(jīng)成為全球藥物市場的必爭之地。 　　我國糖尿病用藥市場在2013年實現(xiàn)爆炸性增長，從2013年市場規(guī)模61.95億元，直接沖刺到74.95億元的規(guī)模，增幅達到20.98%，之后又放緩腳步，2013年-2017年復合增長率為15.75%。2017年受吡格列酮、羅格列酮使用有限的影響，我國糖尿病用藥的臨床銷售有所放緩，市場規(guī)模150.6億元。2017年略有回增，但增幅不大，市場規(guī)模173.77億元。 　　 　?、蛐吞悄虿衢T程度可謂僅次于腫瘤。在國內(nèi)目前申報的Ⅱ型糖尿病藥物主要是DPP-4抑制劑，國外已經(jīng)上市的維格列汀、西格列汀、沙格列汀等都正在或已經(jīng)注冊進入中國。默沙東生產(chǎn)的西格列汀，在美國2006年上市，2016年歐盟批準上市，2016年在中國上市；諾華生產(chǎn)的維格列汀在歐盟2016年上市，2016年在中國上市；阿斯利康和BMS生產(chǎn)的沙格列汀美國和歐盟2017年批準上市，在中國2016年上市；武田生產(chǎn)的阿格列汀在日本和美國分別于2017年、2016年上市。 　　 　　我國在審的DPP-4抑制劑產(chǎn)品中很多，如江蘇恒瑞醫(yī)藥的1.1類新藥硝酸瑞格列汀在批準臨床階段，江蘇豪森醫(yī)藥的1.1類新藥托西酸貝格列汀在批準臨床階段，山東軒竹醫(yī)藥科技的1.1類新藥鹽酸依格列汀片在審請臨床階段。 　　 　　近十年最熱的小分子口服降糖藥主要有兩類，DPP-IV抑制劑（格列汀類）與SGL抑制劑（格列凈類藥物，納-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑藥物）。目前全球上市的格列汀類藥物已有7個，默克的西他列汀銷售規(guī)模已達40億美元。預計2018年將成為97億美元的最暢銷小分子藥物。默克已經(jīng)感覺到SGLT2抑制劑對DPP4抑制劑的威脅，和輝瑞聯(lián)手共同開發(fā)Ertugliflozin（PE-04971729）。 　 　　據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所數(shù)據(jù)，2016年共有30個1.1類新藥獲得臨床實驗批件，有6個Ⅱ型糖尿病治療藥物，占比20%。分別是：山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司的依格列汀，臨床作用靶點DPP-4抑制劑；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的恒格列凈，臨床作用靶點SGLT2抑制劑；重慶富進生物醫(yī)藥有限公司的PEG-GLP-1,臨床作用靶點是GLP-1類似物；華領醫(yī)藥技術有限公司的HMS5552，臨床作用靶點glucokinase激活劑；天津派格生物技術有限公司的PEG-艾塞那肽，臨床作用靶點長效GLP-1類似物；重慶富創(chuàng)醫(yī)藥研究有限公司的復格列汀，臨床作用靶點DPP-4抑制劑。 　　 　　其中臨床作用靶點針對GLP-1類似物是未來的研究方向，而江蘇恒瑞開發(fā)的藥物臨床作用靶點是SGLT2抑制劑，是較新的降糖靶點，外企的此類藥物還在試驗階段，若江蘇恒瑞能搶先上市，將有不錯的市場表現(xiàn)。 　　 　　2016年第一季度化學藥1.1類新藥申報臨床的Ⅱ型糖尿病的有兩個，分別是：成都菀東藥業(yè)的優(yōu)格列汀，臨床作用靶點DPP-4抑制劑；河北常山生化的艾本那肽，臨床作用靶點長效GLP-1類似物。 　　 　　南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所調(diào)查的樣本醫(yī)院糖尿病藥物銷售數(shù)據(jù)顯示，單品種排名前20種糖尿病藥物占該類藥總體市場的98.64%。第一名阿卡波糖，份額21.10%，其中拜耳醫(yī)藥占比81.68%，中美華東制藥16.82%，四川寶光藥業(yè)1.50%；第二名重組人胰島素12.40%，其中諾和諾德占比69.12%，禮來公司25.21%，通化東寶藥業(yè)3.13%，其他2.54%；第三名甘精胰島素10.33%，其中賽諾菲安萬特82.17%，甘李藥業(yè)17.82%；第四名門冬氨酸胰島素占糖尿病藥10.05%，為諾和諾德獨家品種。除了門冬氨酸胰島素為諾和諾德獨家品種，其余品種的首家廠家份額均超過60%，壟斷性較高。 　　 　　我國糖尿病市場主要由跨國藥企和成百上千的本土藥企組成，市場集中度高，增長迅速。同時我們也看到目前排隊等待批準的DPP-4抑制劑數(shù)目很多，出現(xiàn)明顯的高水平重復，而新靶點給市場帶來新機遇的同時也有挑戰(zhàn)。 　　 　　診療率低潛力巨大 　　 　　目前我國糖尿病尿病發(fā)病率很高但診療率很低，2016年有血糖問題的人占到40%，糖尿病患者占到10%。2016年糖尿病患者中，預計有60%的人未診斷，23%的未接受治療，11%未達到療效，只有6%達到預期療效。 　　 　　全球糖尿病發(fā)病人數(shù)共3.82億，中國占到全球的四分之一，共9800萬。其次是印度6500萬，美國2400萬。然而我國單個病人的年度治療費用遠低于發(fā)達國家水平。美國平均每個糖尿病人花費7000美元，德國在4000美元左右，中國卻不到1000美元，甚至低于巴西和俄國。由此看來與發(fā)達國家相比，中國達到理想的診療環(huán)境還需要一定的時間。 　　 　　雖然目前的診療環(huán)境有所滯后，但政策和公眾意識水平有所改善。利好的糖尿病診療環(huán)境各省的慢病政策正在逐步完善，中國衛(wèi)生部、財務部、發(fā)改委等機構聯(lián)合頒布了《中國慢性病防治規(guī)劃2012-2016》擬投入300億進行全國性慢病防治工作，其中糖尿病為最重要的一項。規(guī)劃目標包括：慢性病防控核心信息人群知曉率達50%以上，35歲以上人以上成人血糖知曉率達到50%。全民健康生活方式行動覆蓋全國50%的縣（市、區(qū)），國家級慢性病綜合防控示范區(qū)糖尿病患者規(guī)范管理率達到40%，管理人群血糖控制率達到60%。全國基藥目錄中糖尿病藥品將逐步完善，很多糖尿病相關藥物都納入了基藥目錄，如二甲雙胍，阿卡波糖，各類胰島素等。 　　 　　隨著我國政府不斷加強病患教育措施，以及諸多媒體關注中國糖尿病現(xiàn)狀，知識普及和新聞報道越來越多，公眾的診療意識將逐步提高，有利于我國糖尿病市場的發(fā)展。 照世界衛(wèi)生組織（WHO）及國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）專家組的建議，糖尿病可分為1型、2型、其他特殊類型及妊娠糖尿病4種。近年來，隨著世界各國社會經(jīng)濟的發(fā)展和居民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率及患病率逐年升高，成為威脅人民健康的重大社會問題，引起各國政府、衛(wèi)生部門以及廣大醫(yī)務工作者的關注和重視。 1型糖尿病患病率遠低于2型糖尿病。由于兒童1型糖尿病的發(fā)病癥狀一般較為明顯，不易漏診，故多數(shù)學者主張用發(fā)病率來描述1型糖尿病的流行病學特點。據(jù)現(xiàn)有資料分析，世界不同地區(qū)1型糖尿病的發(fā)病情況差異甚大，以北歐國家最高，而東南亞國家則相對較低。 近年來，世界各地1型糖尿病發(fā)病率有逐年增高的趨勢，但增高速度遠不及2型糖尿病。歐洲國家1型糖尿病發(fā)病率有自南向北逐漸升高的趨勢。1型糖尿病發(fā)病率與季節(jié)和病毒性疾病流行相一致，這提示1型糖尿病的發(fā)病可能于病毒感染有關。中國是世界上1型糖尿病發(fā)病率最低的國家之一，但由于中國人口基數(shù)大，故1型糖尿病患者的絕對例數(shù)并不少。據(jù)國內(nèi)估計，目前我過1型糖尿病患者總數(shù)在200萬～300萬。下表顯示了20世紀90年代一些國家1型糖尿病的發(fā)病狀況。 2型糖尿病起病時癥狀比較隱蔽，很難在初發(fā)時即獲確診，但其患病率較高。一般用患病率對2型糖尿病的流行病學特點進行研究。近年來，世界各國2型糖尿病的患病率均有急劇增加的趨勢，2型糖尿病患者激增是造成全世界糖尿病患者總數(shù)劇增的主要原因。 據(jù)20世紀80年代以來WHO報告的結果，世界各國2型糖尿病患病率的變化有以下共同特點： 1、患病率急劇增加，近三五十年內(nèi)2型糖尿病急劇增加的趨勢仍難以緩解。WHO預測的結果如下：1994年糖尿病患者人數(shù)為1.20億,1997年為1.35億,2000年為1.75億,2010年為2.39億，2025年將突破3億。目前世界糖尿病患者人數(shù)最多的前3位國家為印度、中國、美國； 2、2型糖尿病是糖尿病人群的主體。2型糖尿病占糖尿病患者的90%左右，我國2型糖尿病所占比例也是如此； 3、發(fā)病年齡年輕化。不少國家兒童2 型糖尿病已占糖尿病兒童的50%～80%，兒童2型糖尿病 問題以引起人們的極大關注； 4、存在大量血糖升高但未達到糖尿病診斷標準者。他們的空腹血糖、餐后2小時血糖或服糖后2小時血糖介于正常血糖與糖尿病診斷標準之間。目前糖尿病學界傾向于把這類人稱為糖調(diào)節(jié)受損（impaired glucose regulation,IGR）者。糖調(diào)節(jié)受損者是糖尿病患者的后備軍，他們的大量存在，預示著糖尿病爆發(fā)性流行的趨勢還在繼續(xù)發(fā)展； 5、各地發(fā)病狀況差異巨大。世界各國2型糖尿病的患病率有很大差異，從不足0.1%直至40%?；疾÷首罡叩牡貐^(qū)是太平洋島國瑙魯(Nauru)和美國皮瑪(Pima)印地安人。發(fā)病率增加最快的是由窮到富急劇變化著的發(fā)展中國家。 其他特殊類型糖尿病是指既非1型或2型糖尿病，又與妊娠無關的糖尿病，包括胰腺疾病或內(nèi)分泌疾病引起的糖尿病、藥物引起的糖尿病以及遺傳疾病伴有的糖尿病等。其他特殊類型糖尿病雖然病因復雜，但占糖尿病患者總數(shù)不到1%。其中，某些類型的糖尿病是可以隨著原發(fā)疾病的治愈而緩解的。 妊娠糖尿病是指妊娠期間發(fā)生或者發(fā)現(xiàn)的糖尿病。妊娠是糖尿病的高發(fā)時期，妊娠糖尿病的發(fā)病率遠遠超過人們的估計，而且對母子的平安構成威脅，故雖然妊娠糖尿病的轉(zhuǎn)歸一般較好，還是應該對這類狀況予以足夠的重視。 產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)發(fā)布的《2016-2020年中國糖尿病藥物市場調(diào)研與投資前景報告》顯示，由于中國長期處于貧窮落后的狀態(tài)，故而以往糖尿病并未構成對我國人民健康與生命的巨大威脅。近20多年來，我國國民經(jīng)濟飛速發(fā)展，人民生活水平迅速提高，我國的疾病譜發(fā)生了重大變化，包括糖尿病在內(nèi)的慢性非傳染性疾病已逐漸成為重要的社會衛(wèi)生問題。據(jù)1996年的資料，我國糖尿病及糖耐量受損患者分別占20歲以上人口總數(shù)的3.2%和4.8%，亦即血糖不正常人口接近1億。 2016年我國糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)達到1.32億人。預計2025年將達到3.8億。 2014-2013年中國糖尿病患者增長情況 我國糖尿病患者有慢性并發(fā)癥者相當普遍，患病率已達到相當高的水平;其中合并有高血壓、心腦血管病、眼及腎病變者均占1/3左右，有神經(jīng)病變者占半數(shù)以上。大血管疾病，如高血壓、腦血管和心血管病變的患病率，較前顯著增多。心血管并發(fā)癥的患病率雖較西方國家為低，但已經(jīng)成為我國糖尿病致殘率和致死率最高、危害最大的慢性并發(fā)癥。腎臟、眼底等糖尿病微血管并發(fā)癥及糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的患病率與發(fā)達國家相差無幾。所以，糖尿病及其并發(fā)癥的預防與治療是擺在我們面前的一個重大社會衛(wèi)生問題。 面對我國糖尿病流行的嚴峻現(xiàn)狀，雖然我們已經(jīng)為糖尿病防治事業(yè)做了不少工作，但在未來的二三十年中，我們還面臨著巨大的挑戰(zhàn)和艱巨的任務，我國廣大民眾對糖尿病的認知程度與糖尿病流行的趨勢不相符合，急需廣泛深入持久地進行糖尿病宣傳教育工作，提高全民預防糖尿病的知識和技能。糖尿病營養(yǎng)學幾乎還是空白，絕大多數(shù)醫(yī)院目前尚無糖尿病營養(yǎng)師，這方面的專業(yè)人才亟待培養(yǎng)。 全球糖尿病病患規(guī)模 隨著人們的生活水平的提高和生活方式的改變，有“富貴病”之稱的糖尿病表現(xiàn)出快速攀升的兇猛趨勢。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計表明，全球的糖尿病患者已經(jīng)達到3.66億人，其中絕大多數(shù)屬2型糖尿病。糖尿病造成的代價是，全球每7秒鐘就有一人死于該病，每年460萬人死于該病 據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)有關統(tǒng)計表明，在二十世紀八十年代中期，糖尿病患者總量在3000萬左右，至九十年代中期十年間，增長4倍，達到1.2億，目前全球約2.46億人患糖尿病，46%為40-59歲勞動力人口，每年新增糖尿病人數(shù)700萬人，若不采取任何措施，到2025年全世界糖尿病患者將增加到3.8億，將占到世界成年人口的7.1%。與此同時，糖耐量低者(IGT)患者，作為糖尿病患者的后備軍基數(shù)龐大并且增長迅速，據(jù)統(tǒng)計和預測數(shù)據(jù)顯示，世界大約有3.08億IGT患者，占到世界20-79歲年齡段人口的7.9%，預計到2025年IGT人數(shù)將達到4.18億人，約占到世界成年人口的8.1% 全球糖尿病藥物市場規(guī)模分析 據(jù) IMS Health 統(tǒng)計，全球糖尿病市場規(guī)模由 2014 年的 167.98 億美元到 2009年突破 300 億美元，達到 304.06 億美元，年復合增長率達到 12.6%，在全球藥品市場中排第 4 位。越來越多的糖尿病患者和不斷出現(xiàn)的新藥將推動糖尿病類藥物市場的持續(xù)增長，2013年，全球糖尿病藥物銷售額高達512.32億美元，預計未來每年將以 10-15%的速度增長。到2016年最多可能增至480億美元。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)報告稱，到2030年，全球每10個成年人中就將有一人患有糖尿病，這將對全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)構成巨大挑戰(zhàn)。 IDF表示，除非采取緊急措施，否則到2030年全球糖尿病患者人數(shù)將從2011年的3.66億激增至5.52億，等于每10秒增加3個新病 全球糖尿病藥物行業(yè)發(fā)展前景分析 糖尿病已成為威脅人類健康的常見病、多發(fā)病。世界衛(wèi)生組織的資料顯示，糖尿病在發(fā)達國家和發(fā)展中國家增加的幅度明顯不同，歐美國家為45%，而發(fā)展中國家可達到 200%。這意味著糖尿病將在逐步走向富裕的國家肆虐?！　? 如何控制糖尿病的增長和有效治療糖尿病已屬衛(wèi)生界和醫(yī)藥界的當務之急。除了要建立合理的生活衛(wèi)生習慣，對每天的工作、吃飯、休息、睡眠、文娛體育活動等做到定時定量外，利用藥物治療是十分關鍵的一環(huán)。專家預測，隨著肥胖、缺乏運動、人口老齡化和診斷技術的提高，抗糖尿病藥 (ADD)市場將會因Ⅱ型糖尿病發(fā)病率在全球的增加而有 3倍以上的增長。市場的這種增長主要將靠口服ADD，但胰島素制劑也將有新的增長。 糖尿病是人體營養(yǎng)代謝障礙導致的內(nèi)分泌疾病，以持續(xù)高血糖為其基本生化特征，因胰島素在靶細胞不能發(fā)揮正常生理作用，以及胰島素供給不足，使蛋白質(zhì)、脂肪和單糖轉(zhuǎn)化失調(diào)，導致患者的水、電解質(zhì)代謝紊亂及全身性疾病。該病按照病理學特點分為兩大類：胰島素依賴型（IDDM，Ⅰ型）和非胰島素依賴型（NIDDM，Ⅱ型）糖尿病。 高血糖癥患者中90%以上屬于Ⅱ型糖尿病人，Ⅱ型糖尿病是由遺傳基因、環(huán)境因素引起的異源性疾病，在胰島素分泌不足、胰島素抵抗和細胞間動力學作用影響下，致使體內(nèi)血糖恒定標量失衡。由于該類疾病來勢兇猛，對人類健康造成了極大的危害，已引起世界衛(wèi)生組織的高度重視。 我國在向小康社會發(fā)展過程中，人們對脂肪與糖類的攝取量未能得到合理的控制，在老齡化及多方位應激因素影響下，糖尿病的發(fā)生率已逐年上升，與20世紀90年代中期相比，國內(nèi)許多地區(qū)平均每年以千分之一的速度遞增，北京地區(qū)糖尿病患病率已由4.6%上升到6.4%，全國糖尿病患者已經(jīng)超過9000萬人。而糖耐量低下者、糖調(diào)節(jié)功能受損者與糖尿病患者數(shù)量相仿，從而成為推動糖尿病藥物市場一路攀升的動力。 ①糖尿病藥物市場前景分析 近年糖尿病用藥已躍居世界第二大用藥，我國糖尿病用藥與檢測增長迅速。我國糖尿病藥物市場主要由跨國藥企和成百上千的本土藥企組成，市場集中度高，增長迅速。同時我們也看到目前排隊等待批準的DPP-4抑制劑數(shù)目很多，出現(xiàn)明顯的高水平重復，而新靶點給市場帶來新機遇的同時也有挑戰(zhàn) 對于糖尿病這樣一種防治指南已經(jīng)很成熟，用藥標準及療效指標都非常明確的疾病，中成藥想要改變目前尷尬的地位，只能用數(shù)據(jù)說話——以醫(yī)生、特別是這個領域的專家認可的臨床試驗數(shù)據(jù)證明其具體的療效。 ④糖尿病化學藥物市場前景分析 糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。糖尿病治療的常規(guī)治療方法有藥物治療，藥物治療是糖尿病治療方法中叫常見的，治療糖尿病口服藥物有：化學類有促胰島素分泌劑、雙胍類、格列酮類、AGI等。其中以下糖尿病患者不能服用化學類藥： （1）1型糖尿病人（胰島素依賴型）。 （2）懷孕婦女。 （3）明顯肝、腎功能不良患者。 （4）服用大量降血糖藥仍無法良好控制血糖。 （5）嚴重之全身或局部感染癥。 （6）重大壓力情況，如重大手術、嚴重外傷、長期禁食。 （7）對口服藥過敏或不能忍受其副作用患者。 化學類降糖藥仍是我國糖尿病治療領域第一大種類，市場份額占比高達54%。化學類糖尿病治療藥物領域：磺脲類（格列美脲、格列齊特）、雙胍類（二甲雙胍）以及α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖、伏格列波糖）等老牌重磅產(chǎn)品現(xiàn)只能維持相對較少的銷售額；噻唑烷二酮類藥物（吡格列酮、羅格列酮）曾因其良好的降糖作用市場規(guī)模取得迅速發(fā)展，但近年來觀察到有較大的副作用（主要是羅格列酮），市場規(guī)模大幅下滑；而DPP-4抑制劑（西他列?。?、GLP-1受體激動劑（利拉魯肽）兩類新產(chǎn)品近年來市場規(guī)模增長迅速，近年CAGR增長率超過50%，遠高于其余產(chǎn)品，引領了化學類抗糖尿病藥物市場的增長。 2017年中國糖尿病藥物市場供需預測及價格走勢分析 糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，是由胰島素分泌不足或外 周組織對胰島素不敏感引起的以糖代謝紊亂為主，脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊 亂的一種全身性疾病。其主要特點為持續(xù)的高血糖狀態(tài)、尿糖陽性和糖 耐量減低。 血糖升高或降低的機制圖 糖尿病分為 I 型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他類型糖 尿病。我國的糖尿病患者以 II 型糖尿病為主，超過 90%，I 型糖尿病約 占 5%。I 型糖尿病由于人體自身產(chǎn)生胰島素的細胞受到破壞，無法分泌 足夠的胰島素，會出現(xiàn)典型的“三多一少”癥狀，即多尿、多飲、多食 和消瘦。II 型糖尿病由于遺傳、肥胖或者缺乏運動等不良的生活習慣， 胰島素缺乏或胰島素抵抗導致身體無法有效利用胰島素。 我國是全球糖尿病患病率增長最快的國家。2016 年全世界范圍共有 4.15 億人口患有糖尿病，其中我國糖尿病患者人數(shù)約為 1.1 億，是世界 上糖尿病患者最多的國家，預計到 2040 年患者數(shù)量將上升至 1.54 億。 2016 年我國有 130 萬人死于糖尿病及其并發(fā)癥，其中 40.8%的人年齡低 于 60 歲，呈年輕化趨勢。 2016 年世界糖尿病患者（20-79 歲）數(shù)量前十的國家及 2040 年預估患者數(shù)量圖 糖尿病的治療是一個綜合管理的過程，需要飲食、運動、藥物、血 糖監(jiān)測和健康教育“五架馬車”并駕齊驅(qū)。如不及時治療，血糖波動會 造成機體器官的損害，加速并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病是一個終身疾病，目 前醫(yī)學水平無法根除治愈，需要終身治療，通過使用降糖藥控制血糖， 延緩并發(fā)癥的發(fā)生。 糖尿病綜合治療圖 根據(jù) IMS 數(shù)據(jù)，2016 年全球糖尿病藥物市場約有 600 億美元。其中 胰島素產(chǎn)品約占 56%，GLP-1 受體激動劑類藥物約占 10%，DPP-4 抑制劑 類藥物占 24%，SGLT2 抑制類藥物占 5%，其他傳統(tǒng)小分子降糖藥占 4%。 全球糖尿病用藥市場規(guī)模圖 當前，在全球糖尿病治療藥物市場中，口服降糖藥仍處于主導地位， 磺酰脲類中的格列美脲、格列齊特等都是磺酰脲類中應用廣泛的口服藥 物。DPP-4 類藥物銷售額最高，為 92 億美元，但比 2016 年同比降低 1 億 美元。銷售額增長率最高的是強生的卡格列凈，比 2014 年同比增加 7 億 美元；阿斯利康的達格列凈比 2016 年增加 3 億美元。 格列齊特在我國是一線口服降糖藥。近年來，隨著羅格列酮、瑞格 列奈等促胰島素分泌劑類和噻唑烷二酮類口服降糖藥相繼進入市場，磺 酰脲類藥物的市場規(guī)模受到一定沖擊，但目前格列齊特仍是 II 型糖尿病 最常用的口服降糖藥之一。GLP-1 類似物中，利拉魯肽 2016 年比 2014 年增加 2.9 億銷售額，杜 拉魯肽增加 2.4 億美元。 胰島素是糖尿病領域市場規(guī)模最大的藥物，在 2016 年全球 top10 糖 尿病藥物中，胰島素產(chǎn)品共有 6 只，占據(jù)全球近一半糖尿病藥物市場， 是糖尿病治療中占比最大的一類藥物。另外占據(jù)較大市場份額的種類為 DPP-4 類藥物、GLP-1 類藥物、二甲雙胍等。銷量 TOP9 糖尿病藥物被賽 諾菲、諾和諾德、禮來和默沙東產(chǎn)品占據(jù)。 2016 年主要糖尿病藥物銷售額圖 2016 年，我國糖尿病患者人數(shù)為 1.1 億，五年內(nèi)增長 19%，患者數(shù) 量大幅增加。糖尿病群體大幅增長，呈現(xiàn)由中心城區(qū)向外圍郊區(qū)擴展的 趨勢，伴隨著日益低齡化。中國由于正處于高速發(fā)展階段，患病率的增 速尤為突出。郊區(qū)患病人數(shù)低于城區(qū)，但增長較快，且潛在患者人數(shù)大 大高于城區(qū)。 2011-2016 年我國糖尿病患者人數(shù)圖（單位：萬人） 2016 年國內(nèi)糖尿病用藥市場規(guī)模高達 413 億元， 同比增長 6.7%。其中胰島素及其類似物的市場規(guī)模高達 176 億元，占比 42.6%?？诜堤撬幷紦?jù)了糖尿病用藥市場份額的 56.6%，市場規(guī)模達到 233.6 億元，同比增長 8.8%。 樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，2016 年新型胰島素市場保持 12.16%的速度增長， 高于同期糖尿病用藥市場增速。傳統(tǒng)胰島素增長乏力，原因主要為樣本 醫(yī)院以大城市三甲醫(yī)院為主。新型藥物 DPP-4 類和 GLP-1 類市場增速分 別高達 38.43%和 23.70%，雖然新型降糖藥陸續(xù)進入中國，但市場規(guī)模有 限。代表產(chǎn)品有默沙東的西格列?。ń葜Z維）。雙胍類由于與多種藥物都 有良好的搭配組成多種復方藥物，以 10.93%的速度穩(wěn)步增長。 樣本醫(yī)院各大糖尿病藥物銷售額及增長速度圖 口服降糖藥以化學藥為主，占 93.5%的市場份額。另外 6.5%為中成 藥，以扶正劑為主。對于患者而言，口服降糖藥更加經(jīng)濟實惠，便于使 用。我國市場上前十名暢銷口服降糖藥累計市場份額高達 90%，市場集中 度高。 2016 年我國口服降糖藥各類型市場份額圖 阿卡波糖等九個產(chǎn)品為化學藥，占市場份額的 87%?？诜堤撬幹?， 市場份額最大的是α糖苷酶抑制劑類藥物，代表為阿卡波糖和伏格列波 糖。樣本醫(yī)院阿卡波糖銷售額達 7.7 億元，為糖尿病用藥首位，其中拜 耳醫(yī)藥的拜糖平占 74%的份額。樣本醫(yī)院伏格列波糖銷售額為 1.2 億元， 同比增長 19%，其中武田的倍欣占 55%的份額。雙胍類的藥品主要為二甲雙胍，銷售額增速為 11%，樣本醫(yī)院銷售額 為 3.9 億元，其中施貴寶藥業(yè)的格華止占 84%的份額。 2016 年我國口服降糖藥 TOP10 暢銷產(chǎn)品市場份額圖 我國城市公立醫(yī)院樣本醫(yī)院顯示，胰島素類占糖尿病藥物的總比例 常年保持在 35%-50%，是糖尿病藥物中占比最大的一類，患者對藥品的需 求是剛性的，隨著發(fā)病率提升和人均 GDP 增長，市場規(guī)模將穩(wěn)步增長。 2016 年我國糖尿病患者人數(shù)為 1.1 億。在樣本醫(yī)院中，糖尿病患者 占全院總住院患者的 9.98%。未來五年糖尿病患者增長率為 2.37%，預計 2020 年糖尿病患者人數(shù)為 1.13 億。 我國糖尿病用藥和胰島素類市場規(guī)模圖 在中國，有超過一半患者未被確診，尤其是在基層，診療率在部分 地區(qū)尤其是農(nóng)村甚至低至 10%。糖尿病是可防可控的，控制糖尿病伴隨患 者終生，病程長，需要堅持用藥和自我監(jiān)測血糖管理，但是縣級和縣級 以下的糖尿病患者在患者教育和血糖監(jiān)測上都有一定的困難，對并發(fā)癥 損害沒有足夠的認識，醫(yī)囑執(zhí)行力差，從而難以控制病情，并發(fā)癥致殘 致死率高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，縮短壽命。我國糖尿病患者隨訪 結果顯示，72%糖尿病患者合并高血壓和/或血脂異常。 目前口服降糖藥的終端分布主要在城市等級醫(yī)院，其次是零售藥店， 再次為縣級醫(yī)院。但縣級醫(yī)院的口服降糖藥增速最高，歸因在于醫(yī)改政 策的鼓勵和醫(yī)保支付方式的影響。 2016 年我國口服降糖藥終端分布和增速圖 2016 年，我國糖尿病知曉率為 40%；2010 年，知曉率為 30%。預計 2020 年我國糖尿病知曉率達到 50%，測算屆時有 5650 萬患者使用降糖藥。 我國糖尿病患者知曉率和用藥人數(shù)圖 2016 年國內(nèi)胰島素及其類似物的市場規(guī)模為 176 億元，預計 2020 年 市場規(guī)模為 385.6 億元，未來五年復合增速 17%。按照當前國產(chǎn)胰島素年銷售額持續(xù)超過 20%的增長率測算，屆時國產(chǎn)胰島素將占據(jù)超過 50%的市 場。 2020 年中國胰島素市場規(guī)模預測表 根據(jù) IMS 數(shù)據(jù)，2016 年全球糖尿病藥物市場約有 600 億美元左右。 國產(chǎn)胰島素廠家從無到有，從市場完全被國外企業(yè)占據(jù)到今天的國內(nèi)企 業(yè)占據(jù)一席之地，并將國產(chǎn)藥物取代進口藥的趨勢繼續(xù)延續(xù)。醫(yī)?？刭M 的政策利好給甲類醫(yī)保用藥二代胰島素以及所有國產(chǎn)胰島素藥帶來進一 步的上升空間，未來五年內(nèi)有可能會占據(jù)過半的市場份額。 由于社會發(fā)展階段的限制，我國城鄉(xiāng)收入差距仍然較大，支付能力 有很大差別，再加上醫(yī)保覆蓋水平的不同，導致我國胰島素市場出現(xiàn)了 較大的城鄉(xiāng)差別。中國的醫(yī)藥市場處于日趨成熟的階段，在大中城市， 尤其是三級醫(yī)院中，糖尿病藥物的銷售增長率緩慢。中國的糖尿病整體 規(guī)模增速保持在 10%左右，而城市公立樣本醫(yī)院 2011-2016 年的年平均增 長率為 7.8%，2016 年增速明顯放緩，為 5.0%。 樣本醫(yī)院糖尿病藥物銷售走勢圖 2009 年國家醫(yī)保將動物胰島素和重組人胰島素列為甲類，全國所有 地區(qū)都必須覆蓋，使得第二代胰島素患者負擔較小，年人均費用約為 2200 元且能夠 100%報銷，總體接受度較高。第三代胰島素在 我國有關糖尿病流行病學的調(diào)查始于上世紀70年代末、80年代初,當時在統(tǒng)一調(diào)查標準和完成上海市10萬人口調(diào)查的基礎上,全國糖尿病協(xié)作組完成了14省市的調(diào)查,1992 年、1996 年、1997 年和2000～2002 年又分別組織了全國性的糖尿病流行病學調(diào)查。其具體調(diào)查所得到的患病率和按照調(diào)查當時的人口標化率分別見表1[3]。需要指出的是:由于1997 年前后糖尿病診斷標準的不同,主要是診斷糖尿病的空腹血糖水平由≥718 mmol/ L 降低為≥7 mmol/ L ,因此,采用1997 年以前糖尿病診斷標準的患病率肯定要低于1997 年以后的調(diào)查。僅測空腹血糖所得到糖尿病患病率(如1996年、2000～2001 年的全國性調(diào)查)也要低于進行口服葡萄糖耐量試驗所得到的患病率。糖尿病患病率與年齡的增長關系密切,年齡組的差別必然會引起患病率的差異。 我國幅員遼闊,城鄉(xiāng)差別明顯,糖尿病的患病率既與不同民族、不同個人的遺傳背景有關,更與生活方式和經(jīng)濟水平以及城市化進程有關,因此,不同省市和地區(qū)的調(diào)查所得到的糖尿病患病率可有很大差別?？傮w上說,我國糖尿病患病率是城市高于農(nóng)村,大城市高于小城市,男女性別的差異不大。我國的調(diào)查基本上都是在成人中進行,因此所反映的情況基本上是成人糖尿病患病率,即所謂的2型糖尿病的患病率。由于成人中也可以發(fā)生1 型糖尿病,但由于成人緩發(fā)的1型糖尿病發(fā)病率很低,故可忽略不計。我國糖尿病患者中95 %以上都是屬于2型糖尿病[4]。 表1 近20 年幾次大樣本的中國糖尿病流行病學調(diào)查 時間(年) 區(qū)域范圍 樣本量及年齡 患病率（%） 標化率（%） 數(shù)量 年齡 男性 女性 平均 1979 14省 304 537 0～＞80 0.63 0.58 0.60 0.67 1994 19省 213 515 ≥25 2.21 2.40 2.28 2.51 2000 11省 42 751 20～75 3.40 3.79 3.62 3.21 2008 12省 29 558 40～99 5.39 5.90 5.67 5.89 2016 10省 15 540 35～74 5.20 5.80 5.50 6.40 2002 31省 52 416 ≥18 2.54 2.66 2.69 2.69 二、糖尿病病理學及發(fā)病機制研究 1、 糖尿病腎病的病理學及發(fā)病機制 糖尿病腎病是糖尿病的一種嚴重血管并發(fā)癥，是一種能夠引起糖尿病患者死亡的疾病。主要發(fā)病原因為腎小球系膜細胞增殖、腎小球基底膜增厚和腎小球硬化。在生理功能方面，表現(xiàn)為高濾過和高灌注狀態(tài)，以及腎小球濾過屏障的變化。在遺傳方面，遺傳易感性及高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的啟動因素，它們之間的相互作用導致疾病發(fā)生與發(fā)展[5]。 2、糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理學 視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，是由于代謝紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)以及血液系統(tǒng)障礙在視網(wǎng)膜上的反映，可以導致失明[6]。其主要發(fā)病機制包括以下三個方面：①細胞因子的影響，包括了VEGF和EGFR等；②蛋白質(zhì)的非酶糖基化，其產(chǎn)物可以沉積在視網(wǎng)膜上，進而引起毛細血管凋亡；③糖化血紅蛋白紅細胞聚集速度越快，大量紅細胞快速聚集，易使微小動脈形成血栓。 3、糖尿病病發(fā)心血管疾病的原因及治療 心血管疾病是糖尿病常見的并發(fā)癥和主要死亡原因，其影響因素包括高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化、脂質(zhì)代謝失常、微蛋白尿、內(nèi)皮功能失常等等[7]。這些因素與糖尿病密切相連，治療方法除了常規(guī)的心血管治療外，更應該治療糖尿病的相關癥狀，控制血糖、調(diào)整代謝，與心血管治療協(xié)同起效。 4、糖尿病足的病理學 糖尿病足的發(fā)病原因有兩種，缺血性糖尿病足以及神經(jīng)性病變糖尿病足，前者主要是由于機體持續(xù)的高血糖和脂代謝障礙，使得血液的粘度增加，進而導致患者的下肢發(fā)生血管病變，包括管壁加厚、微循環(huán)減少，從而導致供血減少。神經(jīng)性糖尿病足則是由于患者神經(jīng)損傷導致，特別是運動神經(jīng)的損傷會導致肌肉無力進而癱瘓，感覺神經(jīng)損傷導致痛覺遲鈍，二者并發(fā)的情況下，患者的下肢很容易受到嚴重的損傷進而感染，而患者全然不知情。 5、其他并發(fā)癥 除了上述常見糖尿病病發(fā)癥以外，還包括了認知功能障礙、骨質(zhì)疏松，黃斑水腫，勃起功能障礙等，治療這些并發(fā)性疾病，方法無外乎有效地控制血糖、控制血壓，預防腦血管病的發(fā)生以及消除血管病變危險因素等[8]。糖尿病是一種機體代謝障礙而引發(fā)的疾病，其本身主要表現(xiàn)在血糖升高，但對患者傷害最大的，是糖尿病引起的并發(fā)癥，目前的研究表明，糖尿病誘發(fā)的腎病、心血管疾病對患者影響最大，可以危及患者生命，同時，糖尿病足、視網(wǎng)膜病變以及勃起功能障礙、認識障礙等，也給患者及其家屬帶來巨大的煩惱[9]。分析上述并發(fā)癥的原因，大多數(shù)與機體的代謝平衡有關，因而，從根本上控制血糖、糾正脂質(zhì)代謝，就可以從源頭上控制這些并發(fā)癥，配合相應的預防和治療方法，比如抗生素治療、細胞因子以及對患者的護理等，就可以有效的治療或預防各種糖尿病并發(fā)性疾病。 三、糖尿病免疫學研究 1、2型糖尿病與免疫耐受異常 目前認為，1型糖尿病(T1DM) 是一種在遺傳基礎上由環(huán)境因素觸發(fā)的慢性自身免疫性疾病。免疫耐受是指機體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特異性免疫無反應狀態(tài)，表現(xiàn)為再次接觸同一種抗原時，不發(fā)生可查見的反應，是某些特定情況下由抗原誘導的一種負應答[10]。健康人血液中也存在一些抗胰島素等自身抗原的抗體，但在正常狀態(tài)下這些自身反應性T細胞在外周保持無活性，并在嚴格的調(diào)控下保持穩(wěn)定狀態(tài)。因此，免疫耐受的破壞被認為是T1DM 發(fā)病的關鍵因素之一。 2、2型糖尿病與天然免疫激活 2 型糖尿病(T2DM) 也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35 ～ 40 歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。世界衛(wèi)生組織1999年的標準認為，T2DM以胰島素抵抗(IR)為主伴胰島素分泌不足，或以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗。多年來，有關T2DM的醫(yī)療、教學和科研都是圍繞高血糖的糖毒性進行的，近年來又提出了脂毒性的概念。一些前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，炎性標志物能預測T2DM及其相關代謝紊亂(即代謝綜合征)發(fā)生，通過生活方式干預及藥物控制T2DM患者血糖水平及相關代謝指標，發(fā)現(xiàn)全身炎性標志物水平也能顯著改善，提示T2DM 與免疫、炎癥反應密不可分。近年的研究認為，T2DM實質(zhì)就是一種全身的、低度的、慢性的炎癥狀態(tài)。T2DM 亞臨床炎癥標志物主要包括急性期蛋白( 如C 反應蛋白、α1酸性糖蛋白、觸珠蛋白等)、系統(tǒng)性的細胞因子( 如IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α等)及血管與內(nèi)皮活化相關因子等[11]。近年的研究表明，T2DM存在的炎癥反應與天然免疫系統(tǒng)的激活密不可分。 機體的免疫反應分為天然免疫和適應性免疫。天然免疫是機體的第一道防御系統(tǒng)，可對環(huán)境中的微生物及理化損傷作出反應，以維持機體穩(wěn)態(tài)。天然免疫激活可引起T2DM的一些特征性改變，包括細胞因子誘導的胰島素抵抗和胰島素分泌受損、毛細血管通透性增加、微蛋白尿、脂代謝紊亂等。臨床上開展了大量的T2DM病人腎活檢、皮膚活檢、肌肉活檢，結果各臟器中均發(fā)現(xiàn)多種免疫復合物沉積如免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補體Clq、C3等，提示T2DM患者可能存在多器官的免疫損傷。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM組較對照組補體C3、C4水平顯著升高，其機制考慮與胰島素抵抗及患者脂代謝異常有關。單純糖尿病會導致補體C3 水平升高，刺激先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應答，引起炎性細胞釋放包括C3在內(nèi)的炎性因子。國外學者認為，胰島素抵抗(IR)和胰島素作用的相對不足是T2DM患者體內(nèi)天然免疫的激活因素，并產(chǎn)生高細胞因子血癥，這些細胞因子作為免疫反應的中介者和調(diào)節(jié)者，在胰島β細胞損傷中起重要作用。 多種細胞因子參與IR的形成，如TNF-α導致RI的機制已被闡明：TNF-α 激活應激誘導的激酶原、c-Jun氨基端激酶(一種絲氨酸磷酸化激酶，可磷酸化信號蛋白包括胰島素受體底物(IRS-1和IRS-2)，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導，與IRS-1、IRS-2 結合介導其降解。β細胞凋亡是T2DM 胰島功能減退的主要原因，其中白細胞介素-1β(IL-1β)是關鍵的細胞因子，主要作用是誘導β細胞凋亡，從而導致β細胞功能衰竭[12]。總之，細胞因子作為免疫反應的中介者和調(diào)節(jié)者，在胰島β細胞損傷中起重要作用。 四、糖尿病治療藥物研究 1、胰島素(INS) 自從1921 年胰島素被發(fā)現(xiàn)并應用于臨床以來，胰島素制劑的研究進展很快，開始的制劑常含有一些雜質(zhì)，目前胰島素的純度也越來越高，近年來的一些新型胰島素如單峰胰島素、高純度胰島素、單組分胰島素等純度極高，使血糖控制更為理想，局部和全身不良反應更為減少[13]。臨床上按其作用時間長短分為:短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素。 短效胰島素目前供應的胰島素制劑為中性( pH 7. 2～7. 4)透明溶液，無色無味，性質(zhì)穩(wěn)定，供皮下、肌內(nèi)或靜脈注射。用藥后，起效快但作用時間短，皮下注射后30min 起效，作用高峰2～4h，維持5～8h，短效胰島素是惟一能靜脈注射的胰島制劑，靜脈注射能使血糖迅速下降，給藥后20～30min 血糖降到最低點。 中效胰島素為鋅結晶胰島素與硫酸魚精蛋白中性混懸液，呈絮狀或牛奶樣。中效胰島素只能皮下注射，用藥后吸收緩慢，1h 后開始起作用，高峰6～12h，維持18～24h。長效胰島素長效胰島素與中效胰島素成分相近，均為混懸液，呈絮狀或牛奶樣。長效胰島素開始作用過慢( 用藥后4～6h)，持續(xù)時間相當長(24～36h)，因而難以確定藥物的合理劑量，其中甘精胰島素是第一個真正的，理想的基礎胰島素類似物，甘精胰島素的降糖效果可持續(xù)24h，無明顯峰值出現(xiàn)，每天只需注射1 次，可較好地模擬正常基礎胰島素分泌 其他胰島素制劑目前研制的胰島素口服制劑或鼻腔噴霧劑等攜帶方便，通過經(jīng)口腔黏膜吸收或經(jīng)肺吸入，是一個很有前途的治療途徑，以及胰島素樣生長因子( IGF-1)，IGF-1 與INS 具有相似的結構，對INS治療無效、嚴重INS抵抗者可應用IGF-1作為降糖藥[14]。 2、磺酰脲類(SU) 對于多數(shù)2 型糖尿病患者，SU 及雙胍類降糖藥，是首選的降糖藥物。SU 降糖藥可刺激胰腺β細胞分泌胰島素，現(xiàn)已發(fā)展到第3代。第1代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲2 種。第2代SU降糖藥常用的有:格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列波脲[15]。第2代較第1 代作用強、不良反應小且癥狀輕微，其降糖作用維持時間達24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導致低血糖。第3代SU克服了前兩代的缺點，其作用強，起效快，作用維持時間較第2 代藥物短，導致低血糖的可能性減小。第3代以格列美脲和格列喹酮為代表。格列美脲效應可覆蓋24h，是真正可以每天只服1 次的SU 藥物。 3、雙胍類(BG) 常用的雙胍類降糖藥有苯乙雙胍、二甲雙胍。二甲雙胍是目前治療2 型糖尿病的首選藥物，特別對超體質(zhì)量而伴有高胰島素血癥的患者療效更好。二甲雙胍的作用是拮抗高血糖，降低血糖，即使服用較大劑量，亦不會引起血糖過低，這是不同于SU的一大優(yōu)點[16]。二甲雙胍其降血糖作用主要是抑制肝糖原異生，增強糖酵解，增加周圍組織對葡萄糖的利用，改善機體的胰島素敏感性。 4、α-葡萄糖苷酶抑制劑(CIGE) 目前醫(yī)學界已將CIGE 列為第3 類口服降糖藥。此類藥物對1、2 型糖尿病均適用。主要包括阿卡波糖、伏格利波糖和米格列醇。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶的有效抑制劑，其在小腸上部細胞刷狀緣處競爭性與α-葡萄糖苷酶結合，能降低糖尿病患者的餐后血糖和糖化血紅蛋白，減輕血糖波動。因不出現(xiàn)餐后高胰島素血癥，故應用拜糖平不易出現(xiàn)低血糖反應。主要不良反應有腹脹，偶有腹瀉，但隨時間延長，上述癥狀可減輕。伏格利波糖是與α-葡萄糖苷酶互相競爭而抑制其作用的藥物。其特點是對小腸上皮細胞絨毛膜刷狀緣上的雙糖水解酶的抑制作用特別強，而對α-淀粉酶幾乎無抑制作用[17]。這點有別于另一種CIGE-阿卡波糖。米格列醇作用機制是對胰淀粉酶和α-葡萄糖酶具有高親和力，干擾食物中的二糖和復合糖類的水解，延遲葡萄糖和其他單糖的吸收。 5、胰島素釋放促進劑 研究發(fā)現(xiàn)一些非磺酰脲類藥物也有類似于磺酰脲類的作用機制促進胰島素的分泌。瑞格列奈(諾和龍)系苯甲酸衍生物，是美國FDA于1998年首次批準的第1個進餐時服用的葡萄糖調(diào)節(jié)藥，與SU不同的是它結合于胰島β細胞膜上的不同位點而阻滯K + -ATP 通道最終促進胰島素分泌[18]。瑞格列奈結構中含有一個手性碳原子，其S( + )構型比R(－)構型的活性大100 倍。其在體內(nèi)起效快，維持時間短，發(fā)生低血糖的風險極小。那格列奈是氨基酸苯丙氨酸類衍生物，通過與磺酰脲類作用類似的機制促進胰島素分泌。盡管這2 種藥都是作用于胰腺的β 細胞，阻斷鉀通道，從而促進胰島素的分泌，但兩者的作用特性不一樣。與瑞格列奈相比，那格列奈作用于β細胞更快，作用時間更短，且對環(huán)境葡萄糖濃度更敏感。更能在生理上控制餐時血糖，降低胰島素水平和減少低血糖的發(fā)生率。 6、胰島素增敏劑(IS) 2型糖尿病的主要原因是胰島素抵抗，機體對胰島素的正常反應性降低，造成β 細胞代償性分泌增加。因此，降低血糖且不刺激胰島素分泌而是通過增強靶組織對胰島素敏感性的藥物相繼研制成功[19]。例如過氧化物酶體增殖活化受體的激動劑例如噻唑烷二酮衍生物，能改善國際標準化比值( INR)，糾正糖及脂質(zhì)代謝異常，其中包括羅格列酮、吡格列酮等。 7、醛糖還原酶抑制劑(ARIS) 糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖由于長期無法正常轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓋Υ妫谷┨沁€原途徑異?；钴S。在身體各部分出現(xiàn)了具有活性的醛糖還原酶，從而使葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼嫣?。這些山梨糖的積累，會引發(fā)白內(nèi)障等一系列癥狀[20]。因此，一類新型的對醛糖還原酶具有非競爭性抑制作用的治療糖尿病并發(fā)癥的藥物從20 世紀80 年代起相繼研制成功。主要有阿司他丁、依帕司他、托瑞司他等，適用于預防、改善和治療糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)功能障礙、振動感量異常、心搏異常。 8、糖原異生抑制劑及其他制劑 糖原異生作用增強是胰島素不足，胰高血糖素過多，底物供給充足，肝臟酶活性改變及長鏈脂肪酸氧化(LCFAO) 增強等多種因素綜合所致，而LCFAO 是糖原異生過多的主要原因。不少藥理學及動物實驗顯示，通過可逆性抑制長鏈脂酰CoA肉毒堿轉(zhuǎn)?；涪竦纳?，可抑制糖原異生和增強G 氧化，具有明顯的降血糖作用[21]。目前已有糖原異生抑制劑( emeriamine，emoxir)等已進入2 期臨床，此類藥物較適用于合并有高脂血癥的糖尿病患者。總之，隨著對糖尿病認識的加深，已打破了傳統(tǒng)的糖尿病1 型、2 型治療上的界限。隨著新藥的開發(fā)及老藥新藥理作用的發(fā)現(xiàn)，一些免疫治療藥物如煙酰胺(NAA)、環(huán)孢素A(CsA)、賽美松等可以有效地防止或推遲胰島素依賴型糖尿病( IDDM)的發(fā)生。一些非降糖藥物例如蝮蛇抗栓酶，維生素C、D、E，小檗堿，阿司匹林等也已被廣泛用于預防及治療糖尿病。微量元素鉻、鋅、釩等在胰島素的合成、分泌、儲存、活性以及能量底物代謝等方面起著重要的作用[22]。而且隨著生物技術和人類基因重組技術的應用，新的作用機制藥物不斷進入臨床，預計不久在糖尿病防治藥物的開發(fā)上會有新的突破。 胰島素仍是NO.1 　　由于糖尿病患者群大且需要長期服藥，再加上其發(fā)病率不斷上升，因此，糖尿病藥物的市場規(guī)模與成長性都非常誘人，自然也成為了國內(nèi)外大型制藥企業(yè)關注的重點。目前國內(nèi)醫(yī)院糖尿病用藥被胰島素、α-糖苷酶抑制劑、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑與雙胍類這“五朵金花” 所占據(jù)。而國內(nèi)外這5大類藥物的市場份額，除胰島素較為接近外，其余品種的比例差距很大，反映出國內(nèi)外糖尿病治療理念與水平還存在較大差異。 　　胰島素在國內(nèi)醫(yī)院市場糖尿病用藥中所占份額最大，約為1/3；其次是α-糖苷酶抑制劑與胰島素促泌劑，而胰島素增敏劑則是其中增長最為迅速的“明日之星”（注4、圖5）。 　　國內(nèi)品種更新?lián)Q代尚需時日 　　胰島素是美國FDA在1982年批準的第一只投放市場的生物工程蛋白質(zhì)藥物，上市25年來熱度未減。近幾年國內(nèi)胰島素市場增長非常迅猛（注7），平均年復合增長率達到了34.8%，高于醫(yī)院糖尿病用藥市場的整體增長速度，2006年銷量占醫(yī)院糖尿病用藥的1/3，已接近國際水平。與普通人胰島素相比，單組分胰島素的純度達99％、胰島素原<1:10萬，可降低血循環(huán)中胰島素抗體產(chǎn)生的幾率，減少皮膚過敏反應的發(fā)生，使注射處皮下脂肪萎縮的機會明顯減少，已取代普通人胰島素已成為市場主流產(chǎn)品。 　　值得注意的是，新一代胰島素類似物也正在逐漸嶄露頭角。雖然胰島素類產(chǎn)品的銷售額迅速增長，但是人胰島素已經(jīng)達到了平臺期，2001～2006年的銷售額略有下降，由2005年的36.1億美元下降到了2006年的35.6億美元。從國際發(fā)展趨勢來看，下一輪胰島素產(chǎn)品的升級換代將是胰島素類似物取代重組人胰島素，事實上，胰島素類市場也主要是由胰島素類似物的迅速增長所推動的：2006年，胰島素類似物在全球的銷售額達到了53億美元，比2005年增長了24%，占到胰島素總銷量60%的份額。 　　根據(jù)作用時間長短，胰島素類似物可以分為速效、中效和長效胰島素類似物。速效胰島素類似物有禮來公司推出的賴脯胰島素（lispro,優(yōu)泌樂）和諾和諾德公司推出的門冬胰島素（Asparl，諾和銳）。臨床研究表明，與常規(guī)胰島素相比，速效胰島素類似物能更好地模擬正常人進食后胰島素分泌的情況，改善餐后血糖，且降低餐后血糖波動幅度，低血糖發(fā)生率低。 　　長效胰島素類似物目前有兩種已應用于臨床：Glargine和Determir。Glargine（來得時，甘精胰島素）由賽諾菲-安萬特公司推出，是首個長效胰島素類似物，注入人體內(nèi)后， pH值發(fā)生改變引起Glargine沉淀，從而延長其吸收入血的時間，在皮下吸收緩慢，無明顯高峰，藥效持續(xù)時間可達36小時以上。 　　外資產(chǎn)品占主導 　　在國內(nèi)醫(yī)院市場，單組分胰島素與普通人胰島素仍然占據(jù)著統(tǒng)治地位，市場占有率超過了80%。然而，各種新型胰島素類似物近一兩年增長勢頭非常迅猛，尤其是甘精胰島素，上市第一年的市場份額已經(jīng)達到了5.5%（注7），但與國際市場甘精胰島素與賴脯胰島素分列胰島素及其類似物銷售排名前兩位的情況相比，差距仍很明顯。 　　國際上胰島素類產(chǎn)品的生產(chǎn)商主要有諾和諾德、禮來、賽諾菲-安萬特3家公司。這3家公司占有絕大部分市場份額。整個國內(nèi)胰島素市場基本為諾和諾德與禮來所壟斷，二者的市場份額高達90%，國內(nèi)企業(yè)僅占有不足10%的份額，而且生產(chǎn)的品種相對單一（注8）。 　　產(chǎn)品劑型創(chuàng)新不斷 　　由于胰島素為蛋白質(zhì)多肽類藥物，能被胃腸道的蛋白水解酶降解且不被吸收，所以口服無效。因此，從臨床使用劑型看，目前國內(nèi)使用的均是注射劑。為了減少病人因頻繁注射引起的痛苦與不便，除普通胰島素針劑外，雖然也開發(fā)了長效劑型，但即便是長效針劑，患者也需要至少每隔36小時注射一次，治療仍不方便。另外，患者長期注射用藥還會產(chǎn)生如胰島素浮腫、低血糖反應等許多不良反應。鑒于上述情況，研制使用方便、療效確切、安全可靠的胰島素新劑型，是目前國際、國內(nèi)醫(yī)藥界共同關注的課題。 　　目前，國內(nèi)外正在研制的胰島素新一代產(chǎn)品、新劑型可歸納為以下3類：一類是改變給藥途徑，使胰島素作為外源藥物進入循環(huán)系統(tǒng)，如吸入型胰島素、鼻腔給藥的氣霧劑、直腸給藥的栓劑等口服制劑；一類是胰島素基因工程（或組織工程）產(chǎn)品；一類是應用胰島素調(diào)節(jié)血糖水平的自動控制閉環(huán)系統(tǒng)。從長遠來看，上述3大類胰島素新產(chǎn)品、新制劑將是今后相當長的時期內(nèi)國際胰島素類藥物的發(fā)展前沿和趨勢所在。 所有新劑型的研究中，吸入型給藥的研究已經(jīng)走在了最前面。輝瑞公司和賽諾菲-安萬特公司于1998年共同聯(lián)合開發(fā)的吸入型胰島素干粉制劑Exubera已于2016年成功上市。作為短效胰島素制劑，該品種雖然使用仍然不算十分方便，而且不少人對于其對肺功能的可能的影響提出了擔心，但這種新劑型所蘊含的商業(yè)價值是毋庸置疑的。此外，禮來和Alkermes、MannKind、 Kos以及諾和諾德等公司也正致力于吸入型胰島素的開發(fā)?！　? 中篇—“中流砥柱”露疲態(tài) α-糖苷酶抑制劑近年來一直保持著較為穩(wěn)定的增速，但在2016年略有下滑；胰島素促泌劑的增速低于糖尿病藥物整體增長，市場份額正不斷萎縮。 　在國內(nèi)醫(yī)院市場抗糖尿病藥物的主力軍團中，除了胰島素類，作出重要貢獻的還有α-糖苷酶抑制劑和胰島素促泌劑這兩大類藥物。這兩類藥物在2014~2016年間的市場份額也在不斷攀升，2016年合計占據(jù)了國內(nèi)醫(yī)院市場糖尿病用藥超過50%的份額。然而，隨著糖尿病的發(fā)展以及新產(chǎn)品的不斷進入，這兩個抗糖尿病的中流砥柱產(chǎn)品漸漸顯露出一絲疲態(tài)。 　　α-糖苷酶抑制劑：增速略緩，阿卡波糖領跑 　　α-糖苷酶抑制劑是一類口服降糖藥，其臨床使用的制劑品種有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，其中以阿卡波糖應用最廣泛。該藥幾乎不被吸收入血，在腸道內(nèi)發(fā)揮作用，其降糖機制是通過競爭性抑制小腸上段上皮細胞內(nèi)的α-糖苷酶，使雙糖向單糖的轉(zhuǎn)化減少，從而延緩碳水化合物的吸收，使餐后血糖曲線比較低平，長期應用可減輕葡萄糖毒性，減輕胰島素β細胞的負荷及胰島素抵抗。 　　α-糖苷酶抑制劑是國內(nèi)口服降糖藥銷售金額最大的藥物類別，約占糖尿病用藥市場近30%的份額，在口服降糖藥中的份額超過40%。α-糖苷酶抑制劑近年來一直保持著較為穩(wěn)定的增長速度，但在2006年略有下滑（注1）。國內(nèi)銷售的品種主要為阿卡波糖。 　　阿卡波糖領跑國內(nèi)口服降糖藥市場，應該說，拜耳的學術推廣工作功不可沒，才使得其阿卡波糖產(chǎn)品“拜唐蘋”的銷量遙遙領先（注2），牢牢抓住了86%的市場份額。 　　此外，伏格列波糖由日本武田公司最早開發(fā)，但其國內(nèi)銷量遠低于阿卡波糖。 　　胰島素促泌劑：磺脲類放慢速度，非磺脲類引領未來 　　胰島素促泌劑的主要降糖機制是刺激胰島