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1、糖尿病 （Diabetes Mellitus,焦煤中央醫(yī)院內(nèi)分泌科 馮靜,講授主要內(nèi)容,概述 病因和發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 實驗室檢查 診斷標準 鑒別診斷 治療,糖尿病的流行病學,2007-2008年,在中華醫(yī)學會糖尿病學分會組織下,在全國14個省市進行了糖尿病的流行病學調(diào)查。通過加權(quán)分析，在考慮性別、年齡、城鄉(xiāng)分布和地區(qū)差別的因素后，估計我國20 歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期的比例高達15.5%，我國可能已成為糖尿病患病人數(shù)最多的國家,概 述,定義：是一組由多種病因引起的、以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起。 長期碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代

2、謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，導致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官慢性并發(fā)癥；病情嚴重或應激時可發(fā)生急性嚴重代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征,概 述,隨著生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年增加，已成為發(fā)達國家繼心血管和腫瘤之后第三大非傳染性疾病。 目前我國糖尿病患病率已達9.7,糖尿病分型,1型糖尿?。阂葝u細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏。 （1）免疫介導性（1A）: 急性型及緩發(fā)型。 （2）特發(fā)性（1B）: 無自身免疫證據(jù)。 2型糖尿?。簭囊砸葝u素抵抗為主伴胰島素進行性分泌不足到以胰島素進行性分泌不足為主伴胰島素抵抗,糖尿病分型,其他特殊類型糖尿病：病因?qū)W相對明確的高血糖狀態(tài) 1.胰

3、島細胞功能的基因缺陷 （1）青年人中的成年發(fā)病型糖尿病(MODY) （2）線粒體基因突變糖尿病 2.胰島素作用的基因缺陷 （1）A型胰島素抵抗 （3）Rabson-Mendenhall綜合征 （2）妖精貌綜合征 （4）脂肪萎縮型糖尿病,糖尿病分型,他特殊類型糖尿病 3.胰腺外分泌疾病：胰腺炎、創(chuàng)傷、腫瘤、囊性纖維化病等 4.內(nèi)分泌疾病：胰高血糖素瘤、肢端肥大癥、庫欣 綜合征、醛固酮瘤、嗜鉻細胞瘤、甲亢、生長抑素瘤等,糖尿病分型,他特殊類型糖尿病 5.藥物或化學品所致糖尿?。簐acor、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、二氮嗪、苯妥英鈉、煙酸等 6.感染：風疹病毒、巨細胞病毒等 7.不常見的免疫介導糖尿

4、?。航┤司C合征、抗胰島素受體抗體等 8.其他與糖尿病相關(guān)的遺傳性綜合征：Down綜合征、Turner綜合征等,糖尿病分型,妊娠期糖尿?。?指妊娠期間發(fā)生的不同程度的代謝異常。不包括孕前已診斷或已患糖尿病的患者，后者稱為糖尿病合并妊娠,病因和發(fā)病機制,病因尚未完全闡明，是復合病因所致的綜合征 與遺傳、環(huán)境因素、自身免疫有關(guān),病因和發(fā)病機制,從胰島細胞合成和分泌胰島素，經(jīng)血循環(huán)到達靶細胞，與特異受體結(jié)合，引發(fā)細胞內(nèi)物質(zhì)代謝效應，任一環(huán)節(jié)發(fā)生變異均可導致糖尿病 胰島素,胰島細胞,靶細胞,病因和發(fā)病機制,糖尿病的自然進程,糖尿病相關(guān)的病理生理改變,糖調(diào)節(jié)受損,糖尿病,IFG,IGT,一）遺傳因素 同卵

5、雙生子中同病率達30%-40% 涉及多個基因，包括HLA基因和非HLA基因，已知位于6號染色體短臂的HLA基因為主效基因（免疫耐受），其他為次效基因（易感性）。目前尚未被完全認識,T1DM病因和發(fā)病機制,二）環(huán)境因素 1.病毒感染：直接破壞細胞或損傷細胞而暴露抗原成分，啟動自身免疫反應 2.化學物質(zhì)：鏈脲佐菌素和四氧嘧啶及吡甲硝苯脲 3.飲食因素：過早接觸牛奶及谷類,T1DM病因和發(fā)病機制,三）自身免疫：體液免疫及細胞免疫 體液免疫：ICA、IAA、GADA、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶樣抗體、鋅轉(zhuǎn)運體8抗體等 細胞免疫：目前認為在T1DM發(fā)病中起更重要的作用，表現(xiàn)為致病性和保護性T淋巴細胞比例失衡及分

6、泌的細胞因子或其他介質(zhì)作用紊亂，以免疫性胰島炎和選擇性細胞損傷為特征,T1DM病因和發(fā)病機制,T1DM病因和發(fā)病機制,自然史,T1DM的自然進程,Ped Diabetes 10:97-104, 2009,細胞(T 細胞)自身免疫性,胰島素對靜脈注射的葡萄糖失去反應,葡萄糖耐受不良 （口服,誘因,時間,細胞數(shù)量,糖尿病,糖尿病 “發(fā)病前,遺傳 易感性,胰島炎 細胞損傷,臨床發(fā)作,體液自身抗體,T2DM病因和發(fā)病機制,胰島細胞功能異常和胰高血糖素樣肽（GLP-1）分泌缺陷,胰島素抵抗： 指胰島素作用的靶器官（主要是肝臟、肌肉、脂肪組織）對胰島素作用的敏感性降低 其發(fā)病機制尚未闡明，目前認為與脂質(zhì)超

7、載和炎癥有關(guān),T2DM病因和發(fā)病機制,細胞功能缺陷 細胞對胰島素抵抗的失代償是導致2型糖尿病發(fā)病的最后共同機制。 （1）胰島素分泌量的缺陷：早期正?；虼鷥斝栽龆?，后期分泌水平降低 （2）胰島素分泌模式異常：胰島素對葡萄糖刺激的第一時相胰島素分泌減弱或消失；OGTT中早時相胰島素分泌延遲、減退或消失，第二時相胰島素分泌呈代償性升高或峰值后移；脈沖式分泌缺陷 （3）胰島素分泌質(zhì)的缺陷：胰島素原與胰島素比例增加,T2DM病因和發(fā)病機制,胰島素第一時相快速釋放的意義,1、抑制肝葡萄糖產(chǎn)生： 直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出； 抑制脂肪分解，限制游離脂酸進入肝臟； 抑制胰高血糖素分泌。 2、減輕餐后血糖上升

8、。 3、減輕后期的高胰島素血癥。 第一相釋放消失是2型糖尿病的早期缺陷，導致餐后血糖升高和餐后胰島素繼發(fā)性升高,時 間,胰島素分泌模式,胰島細胞功能異常和胰高血糖素樣肽（GLP-1）分 泌缺陷 1.2型糖尿病患者/細胞比例顯著增加，細胞對葡萄糖的敏感性下降，從而導致胰高血糖素水平升高 2.2型糖尿病患者負荷后GLP-1的釋放曲線低于正常個體,T2DM病因和發(fā)病機制,其發(fā)生、發(fā)展可分為個階段： 遺傳易感性/環(huán)境因素 高胰島素血癥和或胰島素抵抗 糖耐量減低（IGT） 臨床糖尿病,2型糖尿病的自然史,胰島素抵抗,胰島素分泌增多,細胞功能缺陷,IGR和T2DM,2型糖尿病胰島B細胞功能漸進性衰退,B細

9、胞功能衰退 可作為一種程序成為DM演變過程的一部分， 由基因決定,B細胞功能30,病理生理,胰島素絕對或相對不足 葡萄糖肝、肌肉、脂肪組織對葡萄糖利用減少，肝糖輸出增多 脂肪 脂肪組織攝取葡萄糖減少，脂肪合成減少 脂蛋白脂酶活性低下，游離脂肪酸、甘油三酯濃度升高，胰島素絕對缺乏時，脂肪組織大量分解產(chǎn)生大量酮體，導致酮癥酸中毒 蛋白質(zhì) 合成減弱，分解加速，負氮平衡,臨床表現(xiàn),一、代謝紊亂癥候群 二、急性并發(fā)癥和伴發(fā)病 三、慢性并發(fā)癥,多飲 多食 多尿 消瘦 乏力、皮膚瘙癢、視物模糊 兒童生長發(fā)育受阻 許多患者可無癥狀,一、代謝紊亂癥候群,病理生理,胰島素絕對或相對不足 葡萄糖肝、肌肉、脂肪組織對

10、葡萄糖利用減少，肝糖輸出增多 脂肪 脂肪組織攝取葡萄糖減少，脂肪合成減少 脂蛋白脂酶活性低下，游離脂肪酸、甘油三酯濃度升高 胰島素絕對缺乏時，脂肪組織大量分解產(chǎn)生大量酮體，導致酮癥酸中毒 蛋白質(zhì) 合成減弱，分解加速，負氮平衡,1型糖尿病 （1）免疫介導性（1A）：臨床表現(xiàn)變化大，可以是輕度非特異性癥狀、典型三多一少癥狀或昏迷。多數(shù)青少年患者起病較急，癥狀較明顯。某些成年患者，起病緩慢，早期臨床表現(xiàn)不明顯，經(jīng)歷一段或長或短的不需胰島素治療的階段，成為“成人隱匿自身免疫性糖尿病”。發(fā)病初期經(jīng)胰島素治療可有“蜜月期”。胰島細胞自身抗體可陽性,臨床表現(xiàn),1型糖尿病 （2）特發(fā)性（1B）：通常起病急，

11、細胞功能明顯減退甚至衰竭，臨床表現(xiàn)為酮癥甚至酸中毒，但病程中細胞功能可以好轉(zhuǎn)以至于一段時間無需胰島素治療。 細胞自身抗體檢查陰性,臨床表現(xiàn),2型糖尿病 可發(fā)生于任何年齡，但多見于成人，常在40歲以后發(fā)病，多數(shù)起病隱匿，癥狀相對較輕，半數(shù)以上無任何癥狀，不少患者因慢性并發(fā)癥、伴發(fā)病或僅于健康體檢是發(fā)現(xiàn)。常有家族史，很少自發(fā)性發(fā)生酮癥酸中毒，但在應激、嚴重感染、中斷治療等誘因下也可發(fā)生。臨床上與肥胖癥、血脂異常、高血壓等疾病常同時或先后發(fā)生,臨床表現(xiàn),某些特殊類型糖尿病 （1）青年人中的成年發(fā)病型糖尿?。∕ODY）：有三代或以上家族發(fā)病史，且符合常染色體顯性遺傳；起病早，年齡25歲；無酮癥傾向，至

12、少5年不需胰島素治療 （2）線粒體基因突變糖尿?。撼誓赶颠z傳；起病早，細胞功能逐漸減退，自身抗體陰性；身材多消瘦；常伴神經(jīng)性耳聾或其他神經(jīng)肌肉表現(xiàn),臨床表現(xiàn),某些特殊類型糖尿病 （3）糖皮質(zhì)激素所致糖尿?。翰糠只颊邞锰瞧べ|(zhì)激素后可誘發(fā)或加重糖尿病，常常與劑量和使用時間相關(guān)。多數(shù)患者停用后糖代謝可恢復正常,臨床表現(xiàn),妊娠期糖尿病 通常在妊娠中、晚期出現(xiàn)，一般只有輕度無癥狀性血糖增高。分娩后血糖一般可恢復正常，但未來發(fā)生2型糖尿病的風險顯著增加，故妊娠期糖尿病患者應在產(chǎn)后6-12周篩查糖尿病，并長期追蹤觀察,臨床表現(xiàn),急性嚴重代謝紊亂：糖尿病酮癥酸中毒和高滲 高血糖綜合征,糖尿病并發(fā)癥,感染性疾

13、病 皮膚化膿性感染 皮膚真菌感染 真菌性陰道炎 肺結(jié)核 尿路感染 腎乳頭壞死 （高熱、腎絞痛、血尿、尿 中排出壞死的腎乳頭組織,糖尿病并發(fā)癥,慢性并發(fā)癥 微血管并發(fā)癥 大血管并發(fā)癥 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 糖尿病足 其他,糖尿病并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥：糖尿病腎病 是T1DM的主要死因，在T2DM，其嚴重性僅次于心腦血管疾病。常見于病史超過10年的患者。病理改變有3種類型：結(jié)節(jié)性腎小球硬化，有高度特異性；彌漫性腎小球硬化，最常見，對腎功能影響最大，特異性較低； 滲出性病變，特異性不高。腎活檢所見組織學改變與臨床表現(xiàn)和腎功能損害程度缺乏恒定的相關(guān)性,糖尿病慢性并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥：糖尿病腎病 期：腎臟體積增

14、大，腎小球濾過率增加 期：腎小球毛細血管基底膜增厚，尿蛋白排泄 率多正?；虺书g歇性增高（如運動后） 期：早期腎病，腎小球濾過率仍高于正?；蛘?常，出現(xiàn)微量白蛋白尿，30-300mg/24h,糖尿病慢性并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥：糖尿病腎病 期：臨床腎病，腎小球濾過率下降，尿蛋白 逐漸增多，尿白蛋白300mg/24h，可伴有 浮腫、高血壓，腎功能逐漸減退 期：尿毒癥期，血肌酐升高,糖尿病慢性并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥：糖尿病腎病 ADA（2012）推薦篩查和診斷微量白蛋白尿采用測定即時尿標本的白蛋白/肌酐比率，30ug/mg，30-299ug/mg， 300ug/mg分別定義為正常，微量白蛋白尿和大量白蛋白

15、尿。糖尿病患者每年應檢測血肌酐，估算GFR。在診斷糖尿病腎病時，應排除其他腎臟疾病，必要時做腎穿刺病理檢查,糖尿病慢性并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥：糖尿病視網(wǎng)膜病變常見病程超過10年的患者，是失明的主要原因。2002年國際臨床分級標準依據(jù)散瞳后檢眼鏡檢查，將其分為兩大類、六期。 期：微血管瘤、小出血點 期：出現(xiàn)硬性滲出 期：出現(xiàn)棉絮狀軟性滲出 以上三期為背景性視網(wǎng)膜病變,糖尿病慢性并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥：糖尿病視網(wǎng)膜病變 期：新生血管形成、玻璃體積血 期：纖維血管增殖、玻璃體機化 期：牽拉性視網(wǎng)膜脫離、失明 以上三期為增殖性視網(wǎng)膜病變，常伴有糖尿病腎病及神經(jīng)病變,糖尿病慢性并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥：糖尿病心

16、肌病 心臟微血管病變和心肌代謝紊亂引起的廣泛灶性壞死，可誘發(fā)心衰、心律失常、心源性休克和猝死?？膳c其他心臟病共存，預后較差,糖尿病慢性并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥：動脈粥樣硬化 主要侵犯主動、冠狀動脈、頸部動脈、腦動脈、腎動脈和肢體動脈等,糖尿病慢性并發(fā)癥,神經(jīng)并發(fā)癥 1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：伴嚴重DKA、高滲高血糖狀態(tài)或低血糖癥出現(xiàn)的神志改變；缺血性腦卒中、腦老化加速及老年性癡呆 2.周圍神經(jīng)病變：表現(xiàn)多種多樣，遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變；局灶性單神經(jīng)病變；非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變；多發(fā)神經(jīng)根病變（糖尿病性肌萎縮,糖尿病慢性并發(fā)癥,神經(jīng)并發(fā)癥 3.自主神經(jīng)病變：一般預后不良，表現(xiàn)為胃排空延遲、腹瀉

17、、便秘、休息時心動過速、排汗異常、殘余尿量增加等,糖尿病慢性并發(fā)癥,糖尿病足 指與下肢遠端神經(jīng)異常和不同程度周圍血管病變相關(guān)的足部潰瘍、感染和（或）深層組織破壞,糖尿病慢性并發(fā)癥,其他 視網(wǎng)膜黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼、屈光改變、虹膜睫狀體病等 牙周病 癌癥患病率升高 抑郁、焦慮等,糖尿病慢性并發(fā)癥,一、尿糖測定 二、血葡萄糖（血糖）測定 血糖升高是診斷糖尿病的主要依據(jù) 血糖是反應糖尿病病情和控制情況的主要指標 三、葡萄糖耐量試驗(OGTT) OGTT 75g無水葡萄糖溶于250300ml水中，5-10分鐘內(nèi)飲完，2小時后再測血糖 兒童1.75g/kg,總量不超過75g,實驗室檢查,四、糖化血紅

18、蛋白A1(GHbA1)和糖化血漿白蛋白測定 GHbA1c 3%6% 812周 糖化血漿白蛋白 1.72.8mmol/L 23周,實驗室檢查,五、血漿胰島素和C肽測定 胰島素 空腹 520mu/L 3060 分鐘達高峰，為基礎(chǔ)的510 倍，34小時恢復到基礎(chǔ)水平 C肽 空腹0.4nmol/L 高峰達基礎(chǔ)的56倍,實驗室檢查,六、其他檢查胰島功能的方法 靜脈注射葡萄糖-胰島素釋放試驗 高糖鉗夾試驗 胰高血糖素-C肽刺激試驗 精氨酸刺激試驗,實驗室檢查,六、并發(fā)癥檢查 心、肝、腎、眼、腦、神經(jīng)及口腔的各項輔助檢查 急性嚴重代謝紊亂時的酮體、電解質(zhì)及酸堿平衡檢查,實驗室檢查,六、有關(guān)病因和發(fā)病機制的檢

19、查 谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體、胰島細胞抗體；胰島素敏感性檢查、基因分析等,實驗室檢查,1.三多一少癥狀 2.以糖尿病各種急、慢性并發(fā)癥或伴發(fā)病首診的患者 3.高危人群：有IGR史；年齡45歲；超重或肥胖；T2DM的一級親屬；有巨大兒生產(chǎn)史或GDM史；多囊卵巢綜合征；長期接受抗抑郁癥藥物治療等 此外，30-40歲以上健康體積或因各種疾病、手術(shù)住院時應常規(guī)排除糖尿病,診斷線索,是基于空腹、任意時間或OGTT中2小時血糖值 空腹指至少8小時內(nèi)無任何熱量攝入 任意時間指一日內(nèi)任何時間，無論上一次進餐時間及食物攝入量,糖尿病診斷標準,空腹血漿葡萄糖(FPG)的分類 正常 3.96.0mmol/L

20、 IFG 6.16.9mmol/L 糖尿病 7.0mmol/L,糖尿病診斷標準,OGTT中2小時血漿葡萄糖(2hPG)的分類 正常 7.7mmol/L IGT 7.811.1mmol/L 糖尿病 11.1mmol/L,糖尿病診斷標準,WHO糖尿病專家委員會報告，1999年 糖尿病癥狀加隨機血糖11.1mmol/L 或FPG7.0mmol/L 或OGTT中 2hPG11.1mmol/L 需再測一次，診斷才能成立,糖尿病診斷標準,推薦采用葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖 對于無癥狀者，僅一次血糖達到診斷標準，必須在另一天復查，如復查結(jié)果未達到糖尿病診斷標準，應定期復查 兒童糖尿病診斷標準與成人相同

21、 妊娠糖尿病的定義為達到或超過下列至少一項指標：FPG5.1mmol/L，1h PG10.0mmol/L，2hPG8.5mmol/L,糖尿病診斷標準,鑒別診斷,一）其他原因所致的尿糖陽性：腎糖閾降低、甲亢、胃空場吻合術(shù)后、嚴重肝病等 （二）1型與2型糖尿病的鑒別,1型 2型 起病年齡及峰值 40歲，6065歲 起病方式 急 緩慢而隱匿 起病時體重 正?；蛳?超重或肥胖 “三多一少”癥群 典型 不典型，或無癥狀 急性并發(fā)癥 酮癥傾向大 酮癥傾向小 慢性并發(fā)癥 心血管 較少 70%,主要死因 腎病 30%45%，主要死因 5%10% 腦血管 較少 較多 胰島素及C肽釋放試驗 低下或缺乏 峰值延遲

22、或不足 胰島素治療及反應 依賴，敏感 不依賴，抵抗,1型與2型糖尿病的鑒別,治 療,治療目標 消除糖尿病癥狀和防止出現(xiàn)急性嚴重代謝紊亂 防止或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展 維持良好的健康狀況和勞動、學習能力，保障兒童生長發(fā)育、延長壽命、降低病死率、提高生活質(zhì)量,治 療,治療原則 早期治療、長期治療、綜合治療、治療 個體化 早期強化治療可以延緩糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展；可能對大血管有較長期的保護作用（代謝記憶效應）；還可保護細胞功能及改善胰島素敏感性,治 療,治療原則-綜合治療 除控制高血糖外，還應糾正脂代謝紊亂、控制高血壓、抗血小板、處理肥胖、戒煙等 全面控制T2DM的危險因素可明顯降低大

23、血管和微血管病變的發(fā)生風險,治 療,近幾年，糖尿病的控制已從傳統(tǒng)意義上的治療轉(zhuǎn)變?yōu)橄到y(tǒng)管理 最好的管理模式是以患者為中心的團隊式管理 團隊主要成員包括全科和專科醫(yī)師、糖尿病教員、營養(yǎng)師、運動康復師、患者及其家屬 并建立定期的隨訪和評估系統(tǒng),治 療,治療措施 -五架馬車 糖尿病教育 醫(yī)學營養(yǎng)治療 運動治療 藥物治療 血糖監(jiān)測,一、糖尿病健康教育 是重要的基礎(chǔ)管理措施，是決定糖尿病管理成敗的關(guān)鍵 對象：患者及家屬、醫(yī)療保健人員 了解糖尿病基礎(chǔ)知識和治療的必要性 掌握飲食治療的具體措施和體育鍛煉的具體要求 使用降糖藥物的注意事項、學會注射胰島素 低血糖的處理、學會測定血糖、做好心理疏導,治 療,二、

24、醫(yī)學營養(yǎng)治療-基礎(chǔ)治療措施、長期堅持 目的是調(diào)整體重，根據(jù)理想體重和體力活動制定每日攝入量，推薦每日碳水化合物5060%，蛋白質(zhì)1015%，脂肪不超過30%，合理三餐分配1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3 應用口服降糖藥和胰島素治療時，每餐主食應定量,治 療,二、醫(yī)學營養(yǎng)治療 以富含纖維素的粗糧為主 食鹽限制在6g/日，尤其是伴高血壓的病人 戒煙限酒,治 療,三、運動療法 運動增加身體的新陳代謝，有助于減輕體重、增加胰島素敏感性、改善脂代謝紊亂 注意事項：宜餐后進行，運動可以誘發(fā)低血糖發(fā)作，結(jié)伴而行，隨身攜帶糖果或飲料、卡片 血糖14-16mmol/L不宜運動 有急性并發(fā)癥和嚴重心

25、、腦、眼、腎等慢性并發(fā)癥者不適宜運動,治 療,四、監(jiān)測 血糖 三餐前后、睡前、0AM、3AM HbA1c 23月 經(jīng)常監(jiān)測血壓 每年12次全面復查，包括 血脂、尿酸、心、肝、腎、神經(jīng)、眼底情況,治 療,口服降糖藥物 (一) 促胰島素分泌劑 1、磺脲類 2、非磺脲類 (二) 雙胍類 (三) -糖苷酶抑制劑 (四) 噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑） （五） DPP- 抑制劑 （六） 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑,藥物治療,注射制劑 (一) 胰島素及胰島素類似物 (二) GLP-1受體激動劑,藥物治療,80,促胰島素分泌劑：磺脲類（SUs） 作用機制：磺脲類作用的主要靶部位是ATP 敏感型鉀通道（KA

26、TP)，促進胰島素釋放,藥物治療磺脲類,促胰島素分泌劑：磺脲類（SUs） 適應癥：新診斷的非肥胖T2DM患者 禁忌癥：T1DM，有嚴重并發(fā)癥或細胞功能很差的T2DM，兒童、孕婦、哺乳期婦女，大手術(shù)圍手術(shù)期、全胰腺切除術(shù)后，對SUs過敏或有嚴重不良反應者等,藥物治療磺脲類,磺脲類（SUs） 副作用:低血糖、體重增加、皮膚過敏反應、上腹部不適、食欲減退、ALT升高,藥物治療磺脲類,格列本脲： 最早應用于臨床、目前降糖效果最強、持續(xù)時間最長（16-24h）的二代磺脲類藥物 在肝臟代謝，50%經(jīng)膽道排出，50%經(jīng)腎臟排出 其所致的低血糖處理后，要繼續(xù)留觀2-3天 年齡在70歲以上或有肝腎功能不全的患者

27、不宜服用 價格便宜，適用于血糖較高的中青年2型糖尿病患者,藥物治療磺脲類,格列齊特： 作用持續(xù)時間10-20h，屬中效制劑，主要在肝臟代謝，60%-70%從腎臟排泄 有降低血液黏度、減少血小板聚集、預防和治療糖尿病血管并發(fā)癥的作用，緩釋制劑可以平穩(wěn)控制全天血糖，作用比較溫和，低血糖發(fā)生率較低，適用于心血管并發(fā)癥及老年糖尿病患者,藥物治療磺脲類,格列吡嗪： 強度僅次于格列本脲，作用持續(xù)時間8-12h，屬短效制劑 主要在肝臟代謝，24h內(nèi)經(jīng)腎臟排出97% 對餐后高血糖控制效果較好 低血糖風險小，對老年人比較適宜 有控釋制劑，服藥時間不受進餐限制,藥物治療磺脲類,格列喹酮： 作用持續(xù)時間8h，屬短效

28、制劑 主要在肝臟代謝，95%經(jīng)膽道排泄，僅5%經(jīng)腎臟排出 作用溫和，低血糖風險小，適合老年人及輕、中度的糖尿病腎病患者；當腎小球濾過率小于30ml/L時需停用，改為胰島素治療,藥物治療磺脲類,格列美脲： 三代磺脲類，降糖活性最強，作用持續(xù)24h，屬長效制劑 主要在肝臟代謝，40%經(jīng)膽道排泄，60%經(jīng)腎臟排泄 輕度的糖尿病腎病患者 對服用其他磺脲類藥物失效的患者也可發(fā)揮良好的降糖作用,藥物治療磺脲類,劑量范圍 日服藥 生物半 作用時間(h) （mg/d) 次數(shù) 衰期(h) 開始 最強 持續(xù) 甲苯磺丁脲 5003000 23 48 0.5 46 612 格列本脲 2.515 12 1016 0.5

29、 26 1624 格列吡嗪 530 12 24 0.5 13 812 格列齊特 80240 12 1012 0.5 26 1020 格列喹酮 30180 12 12 0.5 22.5 8 格列美脲 16 1 9 0.5 23 24,磺脲類藥的種類、劑量和作用時間,非磺脲類 也作用于胰島B細胞膜上的KATP，是一類快速作用的胰島素促泌劑，主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時間短的特點，主要用于控制餐后高血糖，也有一定降空腹血糖的作用。最常見不良反應是低血糖和體重增加。低血糖發(fā)生風險較磺脲類低，尤其適用于老年人,藥物治療非磺脲類,非磺脲類 適應癥、禁忌癥同磺脲類

30、 種類: 瑞格列奈，最大劑量12mg，每日三次 那格列奈，最大劑量360mg，每日三次 米格列奈，最大劑量60mg，每日三次,藥物治療非磺脲類,雙胍類 一線用藥 藥理作用：促進外周組織葡萄糖的攝取和利用、 抑制肝糖輸出、改善胰島素敏感性；不增加體重；改善血脂譜、增加纖溶系統(tǒng)活性、降低血小板聚集性、使動脈壁平滑肌細胞核成纖維細胞生長受抑制，被認為可能有助于延緩糖尿病血管并發(fā)癥,藥物治療雙胍類,雙胍類 一線用藥 我國及許多國家和國際學術(shù)組織的糖尿病指南中均推薦二甲雙胍作為T2DM患者控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥,藥物治療雙胍類,雙胍類 一線用藥 適應癥：T1DM；T2DM，尤其肥胖患

31、者 禁忌癥：腎功能不全（GFR60ml/min）、肝功能不全、缺氧及高熱患者、慢性胃腸病；慢性營養(yǎng)不良；T1DM不宜單獨用藥；T2DM合并嚴重代謝紊亂、嚴重感染、缺氧、外傷、大手術(shù)；孕婦及哺乳期；對藥物過敏；酗酒者,藥物治療雙胍類,雙胍類 一線用藥 不良反應：1.消化道反應，為主要副作用 2.皮膚過敏 3.乳酸酸中毒，最嚴重的副作用 4.與胰島素或促泌劑聯(lián)用時，可增 加低血糖發(fā)生的危險,藥物治療雙胍類,雙胍類 一線用藥 臨床應用：單用不發(fā)生低血糖，老年患者慎用，藥量酌減，并檢測腎功能；行靜脈注射碘造影劑檢查的術(shù)前、術(shù)后暫停服用至少48小時 種類：二甲雙胍，最大劑量不超過2g/天、苯乙雙胍(基本

32、不用,藥物治療雙胍類,藥物治療-噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮類 作用機制：作用于過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR), PPAR屬于激素核受體超家族，被激活后調(diào)控與胰島素效應有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄。使胰島素的敏感性增強，被視為胰島素增敏劑。 改善血脂譜、提高纖溶系統(tǒng)活性、改善血管內(nèi)皮細胞功能、使C反應蛋白下降、促進脂肪重新分布、從內(nèi)臟組織轉(zhuǎn)移至皮下；改善細胞功能,藥物治療-噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮類： 不良反應：體重增加和水腫；骨折和心衰；與胰島素或促泌劑聯(lián)用時，可增加低血糖發(fā)生的危險 適應癥：T2DM，尤其肥胖、胰島素抵抗明顯者 禁忌癥：T1DM、孕婦、哺乳期、兒童；心衰、活動性肝病、重度骨質(zhì)疏

33、松和骨質(zhì)病史、膀胱癌或不明原因的肉眼血尿,藥物治療-噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮類 種類：吡格列酮，最大劑量30mg，每日1次 羅格列酮，臨床發(fā)現(xiàn)可增加糖尿病患者 心血管事件，基本不用,藥物治療糖苷酶抑制劑,糖苷酶抑制劑 作用機制：抑制-葡萄糖苷酶，延緩碳水化物的吸收，降低餐后高血糖，不增加體重,藥物治療糖苷酶抑制劑,糖苷酶抑制劑 適應癥：適用于以碳水化合物為主要食物者；或空腹血糖正常而餐后血糖高者；餐后血糖較高的T1DM患者 禁忌癥：胃腸功能紊亂、孕婦、哺乳期、兒童、嚴重肝腎功能不全 不良反應：排氣增大、腹脹、腹瀉,藥物治療糖苷酶抑制劑,糖苷酶抑制劑 注意事項： 單用不發(fā)生低血糖，但如與SUs或

34、胰島素合用，仍可發(fā)生低血糖，一旦發(fā)生，應直接給予葡萄糖口服或靜脈注射，進食雙糖或淀粉類食物無效,藥物治療糖苷酶抑制劑,糖苷酶抑制劑 種類：阿卡波糖，主要抑制-淀粉酶，最大量300mg，每日三次 伏格列波糖，主要抑制麥芽糖酶蔗糖酶，最大量0.6mg，每日三次 米格列醇，最大量300mg，每日三次 AGI應在進食第一口食物后立即服用,胰島素治療,適應證 1. T1DM 2. 急性并發(fā)癥和嚴重慢性并發(fā)癥 3. 手術(shù)、妊娠和分娩 4. 新發(fā)病且與T1DM鑒別困難的消瘦糖尿病患者 5. 新診斷的T2DM伴有明顯高血糖；或在糖尿病 病程中無明顯誘因出現(xiàn)體重顯著下降者 6. T2DM胰島功能明顯減退者 7.

35、 某些特殊類型的糖尿病,胰島素治療,胰島素分類 1.根據(jù)來源和化學結(jié)構(gòu)不同，分為動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物 2.根據(jù)起效快慢和維持時間，胰島素（人和動物）分為短效、中效、長效和預混胰島素；胰島素類似物分為速效、長效和預混胰島素,胰島素制劑 起效時間 峰值時間 作用持續(xù)時間 人胰島素 短效（RI） 15-60min 2-4h 5-8h 中效（NPH） 2.5-3h 5-7h 13-16 長效（PZI） 3-4h 8-10h 長達20小時 預混（30R、50R） 0.5 2-3h 10-24h 胰島素類似物 速效胰島素（門冬、賴脯） 10-15min 1-2h 4-6h 長效胰島素（甘精）

36、 2-3h 無峰 長達30h 長效胰島素（地特） 3-4h 3-14h 長達24h 預混胰島素（25、30、50） 15min 30-70min 16-24h,胰島素治療,T1DM：一經(jīng)診斷應開始胰島素治療，需終身替代。由于患者殘余的細胞數(shù)量和功能有差異，需要注意個體化。 1.某些LADA患者早期或T1DM“蜜月期”，可短期使用預混胰島素每日2次 2.多數(shù)患者需應用胰島素強化治療，尤其細胞功能已衰竭或妊娠時。如每日多次胰島素皮下注射或胰島素泵,胰島素治療,T2DM：在如下情況應考慮使用胰島素治療 1.經(jīng)生活方式干預和較大劑量口服多種降糖藥聯(lián)合治療，血糖仍未達標 2.在糖尿病病程中，出現(xiàn)無明顯誘

37、因的體重顯著下降時 3.對癥狀顯著，血糖明顯升高的新診斷T2DM 4.以下情況需長期胰島素替代治療：細胞功能衰竭、口服降糖藥效果較差伴體重減輕或持續(xù)性高血糖、難以分型的消瘦糖尿病患者 5.采用胰島素泵、三短一長、2次或3次預混胰島素、睡前1次長效胰島素或加用口服降糖藥,胰島素治療,空腹高血糖的原因： （1）夜間胰島素作用不足 （2）黎明現(xiàn)象：夜間血糖控制良好，也無低血糖發(fā)生，僅于黎明短時間內(nèi)出現(xiàn)高血糖，可能由于清晨皮質(zhì)醇、生長激素等分泌增多所致 （3）Somogyi效應：夜間曾有低血糖發(fā)生，在睡眠中未被察覺，但導致體內(nèi)胰島素拮抗分泌增加，繼而發(fā)生低血糖后的反跳性高血糖。夜間多次測血糖，有助于鑒

38、別高血糖的原因,胰島素治療,胰島素使用注意事項 1.胰島素制劑類型、注射技術(shù)、注射部位、患者反應性差異、胰島素抗體形成等均可影響胰島素的起效時間、作用強度和持續(xù)時間 2.胰島素不能冰凍保存，應避免溫度過高、過低及劇烈晃動 3.接受胰島素治療前患者應接受教育，掌握正確的胰島素注射技術(shù)；開始治療后還需對患者跟蹤，指導自我監(jiān)測血糖,胰島素治療,使用原則 短效胰島素是唯一可經(jīng)靜脈注射的胰島素，可每2-4g葡萄糖加入1U短效胰島素 短效胰島素和胰島素類似物主要控制一餐飯后高血糖，后者模擬生理性胰島素分泌、減少低血糖發(fā)生，優(yōu)于前者 中效胰島素控制兩餐飯后高血糖；長效胰島素控制空腹血糖；預混胰島素僅適用于血

39、糖波動小者,胰島素治療,使用原則 危重患者血糖維持在7.8-10.0mmol/L較合適； 如需施行擇期手術(shù)，應至少在術(shù)前3天開始使用胰島素治療 2歲以下幼兒、老年患者、已有嚴重并發(fā)癥者均不宜采用胰島素強化治療,胰島素治療,使用原則 全胰切除 4050U 多數(shù)T2DM患者 1824U/天 初始劑量：應從小劑量開始，逐漸加量 T1DM：一日總量體重0.44 0.1-1.0iu/kg T2DM：一日總量體重0.6 0.3-1.2iu/kg,胰島素治療,胰島素的抗藥性和副作用 胰島素有抗原性和致敏性，胰島素類似物的抗原性與人胰島素類似。 胰島素的抗藥性是指在無DKA，也無拮抗胰島素因素的情況下，每日胰

40、島素需要量超過100U或200U。這種情況下，如皮下注射不能降低血糖，可試用靜脈注射胰島素，必要時聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。胰島素抗藥性解除后，胰島素可從已形成的復合物中分離，引起嚴重低血糖,胰島素治療,胰島素的不良反應 1.低血糖 2.過敏反應，注射部位瘙癢或蕁麻疹樣皮疹 3.水腫，可自行緩解 4.視物模糊，常于數(shù)周內(nèi)恢復 5.脂肪萎縮或增生，停止在該部位注射可緩慢自然恢復，應經(jīng)常更換注射部位,胰島素治療,優(yōu)點：顯著降低體重 適應癥：T2DM，尤其肥胖、胰島素抵抗明顯者 禁忌癥：胰腺炎、T1DM或DKA、艾塞那肽禁用于嚴重腎功能不全、利拉魯肽不用于有甲狀腺髓樣癌病史或家族史者 不良反應：胃腸道反應。安

41、全性有待進一步觀察,GLP-1受體激動劑,種類：均需皮下注射 1.艾塞那肽，起始劑量為5ug，每日2次，早晚餐前60分鐘內(nèi)給藥；治療1月后可根據(jù)臨床反應將劑量增加至10ug，每日2次 2.利拉魯肽，起始劑量為每天0.6mg，至少一周后可增加至每天1.2mg，部分患者可增加至每天1.8mg。每天注射1次，可任意時間注射，推薦每天同一時間注射，無需根據(jù)進餐時間給藥,GLP-1受體激動劑,優(yōu)點：單獨使用不增加低血糖發(fā)生的風險，也不增加體重 適應癥：T2DM 禁忌癥：孕婦、兒童和對其過敏者；重度肝腎功能不全；T1DM或DKA 不良反應：頭痛、超敏反應、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎。長期安全性未知,D

42、PP-4抑制劑,種類： 1.沙格列汀，每日1次，5mg 2.西格列汀，每日1次，100mg 3.維格列汀，每日1-2次，每次5mg,DPP-4抑制劑,生活方式干預 生活方式干預失敗，選用藥物治療，首選二甲雙胍，且一直保留在治療方案中 HbA1C9%或空腹血糖11.1，胰島素強化治療 每日用量20iu，可改為口服降糖藥物,T2DM高血糖的管理策略和治療流程,二甲雙胍,腸促胰素制劑,促泌劑,胰島素,糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮類,手術(shù)治療： 減重手術(shù)可明顯改善肥胖T2DM患者的血糖控制，甚至可使部分糖尿病患者“緩解”，術(shù)后2-5年的T2DM緩解率可達60%-80%。目前各國有關(guān)手術(shù)治療的BMI切點不同

43、，無規(guī)范化的適應癥，不適合大規(guī)模推廣,其他治療,胰腺移植和胰島細胞移植 治療對象主要是T1DM患者，目前尚局限于伴終末期腎病的T1DM患者；或經(jīng)胰島素強化治療仍難達到控制目標，且反復發(fā)生嚴重代謝紊亂者。 局限性：1.由于移植后發(fā)生的免疫排斥反應，往往會導致移植失敗，故必須長期應用免疫抑制劑。2.供體來源短缺。3.移植后胰島細胞無法長期存活，術(shù)后5年90%需要用胰島素治療,其他治療,T1DM病程5年及所有T2DM患者確診后應每年進行慢性并發(fā)癥的篩查 全面控制危險因素：血壓、血脂；抗凝治療 糖尿病腎?。涸缙诳捎肁CEI或ARB類藥物；進展至臨床糖尿病腎病還應加用降尿蛋白藥物治療；期應限制蛋白攝入量

44、，每天每公斤體重0.8g，期蛋白減至0.6g，并加用-酮酸。同時對癥治療，糾正貧血及鈣磷失衡。一般比非糖尿病腎病患者更早透析,糖尿病慢性并發(fā)癥的治療,糖尿病眼底病變：重度的NPDR應盡早接受視網(wǎng)膜光凝治療；PDR存在威脅視力情況時盡早行玻璃體切割術(shù)。妊娠期間更應該嚴密隨訪。 糖尿病神經(jīng)病變：應用改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療。 糖尿病足：定期行足部檢查（足部體查、保護性感覺測試、下肢動脈病變）；對高危足應防止外傷、感染、積極治療血管和神經(jīng)病變。已發(fā)生潰瘍者，應規(guī)范化處理，降低截肢率和醫(yī)療費用,糖尿病慢性并發(fā)癥的治療,停經(jīng)9周前及受孕7周內(nèi)胎兒發(fā)生先天畸形危險性最大，應使血糖達標后再受孕 我國目前尚

45、未批準口服降糖藥應用于妊娠糖尿病，需應用胰島素治療，餐前3.3-5.5mmol/L，餐后1h7.8mmol/L，餐后2h6.7mmol/L，HbA1c6% 密切監(jiān)測胎兒情況和孕婦的血壓、腎功能及眼底 預防產(chǎn)后低血糖及新生兒低血糖發(fā)生 產(chǎn)后6-12周篩查有否永久性糖尿病，如血糖正常，最好每3年進行異常糖篩,糖尿病合并妊娠的治療,大、中型手術(shù)前改為胰島素治療，空腹血糖7.8mmol/L，餐后血糖10mmol/L,圍術(shù)期管理,糖尿病重在預防，各級政府、衛(wèi)生部門、社會各界共同參與糖尿病的預防、治療、教育、保健計劃 以自身保健和社區(qū)支持為主要內(nèi)容，提倡合理膳食、經(jīng)常運動、防止肥胖 給予T2DM高危人群適當生活方式干預可顯著延遲或預防T2DM的發(fā)生,糖尿病的預防,復習思考題,1. 1999年WHO專家委員會提出的糖尿病診斷標準？ 2. 1型糖尿病和2型糖尿病的鑒別診斷？ 3. 胰島素的適應證及常見的不良反應？ 4. 糖尿病的慢性并發(fā)癥有哪些？ 5. 各類口服降糖藥的適應證和禁忌證？ 6. 口服降糖藥的分類及其作用