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1、真菌之美,白念 隱球菌 曲霉菌 毛霉菌 黃曲霉,2019,-,1,如花斑癬、甲真菌病、 口腔念珠菌感染,真菌分類,2019,-,2,繼發(fā)性真菌感染主要的參與者,2019,-,3,各類抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn),2019,-,4,2019,-,5,第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南) 體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）,-無活性；可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效） +有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+有活性，一線用藥（臨床常常有效）,伏立康唑?qū)饣?、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隱球菌的體外抗菌活性 優(yōu)于伊曲康唑，對滑、季也蒙念珠菌的體外活性優(yōu)于棘白菌素類， 而棘白菌素類對光滑念珠菌體

2、外活性最強(qiáng),Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.,2019,-,6,第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南) 體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）,-無活性；可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效） +有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+有活性，一線用藥（臨床常常有效）,在上述藥物中，伏立康唑?qū)η咕鷵碛凶顝?qiáng)的體外抗菌活性,2019,-,7,對曲霉菌具有強(qiáng)大的殺菌活性 臨床分離的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株數(shù)10的曲霉菌屬),MIC90 (g/mL),* 采用NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M38-P微量

3、稀釋法測定MIC。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯拷Y(jié)果,2019,-,8,卡泊芬凈對曲霉菌的作用機(jī)制,卡泊芬凈通過抑制真菌細(xì)胞壁重要成分1,3-D-葡聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用 在曲霉菌中，1,3-D-葡聚糖主要存在于生長活躍的菌絲尖端和分枝處1 Douglas等學(xué)者2研究證實(shí)，卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結(jié)構(gòu)的頂端細(xì)胞和分支接合處細(xì)胞，而菌絲結(jié)構(gòu)中其它細(xì)胞仍保持活力 卡泊芬凈的上述機(jī)制可降低菌絲對血管的侵襲性，但不能

4、降低真菌總負(fù)荷1,Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):30013012 Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000,2019,-,9,達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度,* 體重40kg的成人口服劑量應(yīng)減半。 伏立康唑說明書。,給予負(fù)荷劑量可在1天內(nèi)使血漿藥物水平接近穩(wěn)態(tài)濃度 伏立康唑呈非線性藥代動力學(xué)特性：可觀察到體內(nèi)藥物暴露量升高的比例超過給藥劑量增加的比例,2019,-,10,分布和滲透性,1.Elter T et al. Int

5、 J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Hariprasad SM et al. Arch Ophthamol. 2004; 122: 4247. 3.Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732. 4.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880 5.伏立康唑產(chǎn)品說明書。,可廣泛滲透入機(jī)體組織，穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg 血漿蛋白結(jié)合率約為58%,2019,-,11,蛋白結(jié)合率的比較,伏立康唑 5

6、8% 氟康唑 11-12% 伊曲康唑 99.8% 兩性霉素B 91-95% 卡泊芬凈 97% 米卡芬凈 85% 棘白菌素類腦脊液中的濃度較低。,不易受血漿蛋白波動的影響,2019,-,12,代謝和排泄,伏立康唑80%經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶，CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝 CYP2C19表現(xiàn)出基因多態(tài)性 半衰期為6h 多數(shù)為存在于血液循環(huán)中的N-氧化代謝產(chǎn)物，以及一些微量代謝產(chǎn)物 N-氧化代謝產(chǎn)物對療效無影響 2%的藥物以原形從尿液中排出,伏立康唑說明書。,2019,-,13,特殊人群的藥代動力學(xué),慢性肝臟受損 藥物暴露量增加 輕、中度肝硬化患者劑量減半 尚無嚴(yán)重肝硬化患者

7、的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) 腎臟受損 不影響伏立康唑的暴露量 無需調(diào)整口服劑量 肌酐清除率50mL/min者：推薦口服用藥,伏立康唑說明書。,2019,-,14,兒童 (12 歲) 目前能夠確定最佳用藥劑量的資料有限 年齡和性別 年輕的女性較男性具有更高的藥物暴露量 老年男性的藥物暴露量高于成年男性 對安全性無影響，無需調(diào)整劑量,特殊人群的藥代動力學(xué),伏立康唑說明書。,推薦伏立康唑在 2 到 12 歲兒童中的維持劑量為：每 12 小時(shí)給藥 4mg/kg。,2019,-,15,環(huán)糊精賦形劑,獨(dú)特的用于抗真菌藥靜脈制劑賦型劑 硫代丁基醚-環(huán)糊精鈉(SBECD) 經(jīng)腎臟排泄 終末半衰期為1.6小時(shí) 多劑量給藥

8、后無蓄積(腎功能正常者) 肌酐清除率50mL/min的患者可發(fā)生蓄積 這些患者應(yīng)選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊,伏立康唑說明書。,2019,-,16,藥物相互作用：禁忌癥,伏立康唑說明書。,麥角生物堿類藥,伏立康唑可升高此類藥物的血藥濃度,利福布丁,2019,-,17,藥物相互作用：雙向作用,* 已進(jìn)行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。 體重40kg的患者可將口服維持劑量從100mg增加到200mg bid。 伏立康唑說明書。,除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊，否則應(yīng)盡量避免伏立康唑與苯妥英合用,2019,-,18,藥物相互作用：調(diào)整劑量和監(jiān)測,* 停用伏立康唑時(shí)， 應(yīng)頻繁監(jiān)測環(huán)孢素或他克莫司的

9、濃度，必要時(shí)可增加用藥劑量。 已進(jìn)行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。 伏立康唑說明書。,2019,-,19,藥物相互作用：監(jiān)測并考慮調(diào)整劑量,* 體外已對這些藥物的相互作用進(jìn)行了研究，并由此推斷臨床上也存在藥物相互作用。 尚未進(jìn)行這些藥物的相互作用研究，上述建議是建立在這些藥物的藥代動力學(xué)特性基礎(chǔ)之上的。 已進(jìn)行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。 伏立康唑說明書。,2019,-,20,藥物相互作用：無需調(diào)整劑量,伏立康唑與下列藥物合用時(shí)無需調(diào)整劑量 甲氰咪胍 地高辛 茚地那韋 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 麥考酚酸 潑尼松龍 雷尼替丁 西咪替丁,伏立康唑說明書。,2019,-,21,適應(yīng)癥,侵襲性曲霉菌

10、病 治療非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥 對氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染(包括克柔念珠菌) 由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染 伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性、可能威脅生命的感染,伏立康唑說明書。,2019,-,22,臨床療效數(shù)據(jù),侵襲性曲霉菌病 (IA) 曲霉菌病全球?qū)φ昭芯?嚴(yán)重難治性侵襲性念珠菌病 作為補(bǔ)救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析 足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染 匯總的療效數(shù)據(jù),2019,-,23,* 完全或部分有效病例。 Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,53% (76/144),31

11、% (42/133),P 0.0001,有效率*(%) (病例數(shù)),伏立康唑組OLAT,兩性霉素B組OLAT,治療侵襲性曲霉病的療效顯著優(yōu)于兩性霉素B,*12周有效率的95%CI指兩組患者有效率差值的可信區(qū)間。 上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機(jī)、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時(shí)內(nèi)6mg/kg q12h，隨后4mg/kg q12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mg q12h；對照組為兩性霉素B，1-1.5mg/kg/日，計(jì)劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該

12、應(yīng)其他市售抗真菌藥。,2019,-,24,按不同感染部位和基礎(chǔ)疾病分組的臨床有效率,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,有效率(%),有效率(%),有效率(%),伏立康唑,兩性霉素B,2019,-,25,確診曲菌病的治療推薦美國三大真菌管理指南,2019,-,26,臨床療效數(shù)據(jù),侵襲性曲霉菌病 (IA) 曲霉菌病全球?qū)φ昭芯?嚴(yán)重難治性侵襲性念珠菌病 作為補(bǔ)救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析 足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染 匯總的療效數(shù)據(jù),2019,-,27,對各種感染類型的有效率,* 包括完全或部分有效病例 Perfec

13、t JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.,總體有效率*為55% (27/49),2019,-,28,對不同念珠菌感染病例的有效率,白色念珠菌,克柔念珠菌,光滑念珠菌,熱帶念珠菌,6/12,2/8,3/4,3/4,3/3,滑念珠菌,有效率(%),Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.,2019,-,29,臨床療效數(shù)據(jù),侵襲性曲霉菌病 (IA) 曲霉菌病全球?qū)φ昭芯?嚴(yán)重難治性侵襲性念珠菌病 作為補(bǔ)救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析 足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染 匯總的療效

14、數(shù)據(jù),2019,-,30,伏立康唑治療足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染的有效率(匯總分析),Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,2019,-,31,臨床用藥經(jīng)驗(yàn)總結(jié),伏立康唑治療急性侵襲性曲霉菌病，與兩性霉素B相比具有更好的生存益處和總體臨床反應(yīng) 伏立康唑治療非中性粒細(xì)胞減少合并念珠菌血癥患者的療效以及清除念珠菌的速率和效果，與兩性霉素B換用氟康唑方案相當(dāng) 伏立康唑可有效治療難治性侵襲性念珠菌感染 伏立康唑可有效治療足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染,2019,-,32,安全性,伏立康唑產(chǎn)品說明書。,2019,-,33,伏立康唑具有良好的安全性,Gilbert

15、DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.,2019,-,34,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率顯著低于兩性霉素B,上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機(jī)、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。 用法：伏立康唑首個24小時(shí)內(nèi)6mg/kg q12h，隨后4mg/kg q12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mg q12h；對照組為兩性霉素B，1-1。5mg/kg/日，計(jì)劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應(yīng)其他市售抗真菌藥。,Herbr

16、echt R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,2019,-,35,安全性關(guān)注點(diǎn),視覺障礙 肝臟不良事件 皮膚反應(yīng),2019,-,36,視覺障礙,* 尚不明確伏立康唑持續(xù)用藥超過28天后對視覺功能的影響。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑說明書。,在臨床試驗(yàn)中，約有30%的患者經(jīng)歷了視覺障礙： 視力改變/增強(qiáng)、視力模糊 色覺改變 畏光 視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或用藥劑量有關(guān) 在健康志愿者研究中，視覺障礙多發(fā)生于用藥后(靜脈/口服)平均約30分鐘內(nèi)，且歷時(shí)約30分鐘(中位數(shù))* 對視

17、覺的影響通常輕微，由此導(dǎo)致患者的停藥率1%,2019,-,37,肝臟不良事件,臨床試驗(yàn)中13.4%接受伏立康唑治療的患者發(fā)生了有明顯臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常 可能與用藥劑量和/或血藥濃度較高有關(guān) 大多數(shù)肝功能指標(biāo)異常者在用藥期間無需調(diào)整劑量、或在調(diào)整劑量后/停藥后可恢復(fù)正常 僅有少數(shù)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者在應(yīng)用伏立康唑期間發(fā)生了嚴(yán)重的肝臟反應(yīng) 包括臨床性肝炎、膽汁郁積和暴發(fā)性肝功能衰竭(包括可致死的肝功能衰竭) 常規(guī)監(jiān)測肝功能 如果出現(xiàn)明顯的肝臟損害，應(yīng)考慮停藥,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑說明書。,2019,-,38,皮膚反應(yīng),在臨床

18、試驗(yàn)中，常見 多數(shù)為輕、中度 有報(bào)告可出現(xiàn)光敏反應(yīng)，尤其是在長期用藥過程中 患者在使用伏立康唑期間應(yīng)避免日光照射,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑說明書。,2019,-,39,患者用藥信息,應(yīng)建議患者： 伏立康唑片應(yīng)至少在餐前或餐后1小時(shí)服用 伏立康唑可引起視物模糊或令人不適的光敏反應(yīng) 當(dāng)受到藥物影響時(shí)，應(yīng)避免駕駛或操作任何工具 使用伏立康唑期間應(yīng)避免日光照射,伏立康唑說明書。,2019,-,40,成人用藥,* 體重40kg的成人口服劑量應(yīng)減半。 伏立康唑說明書。,2019,-,41,兒童用藥,伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚

19、未建立 在治療性研究中，12-18歲患者給予維持劑量4mg/kg q12h，55患者有效,2019,-,42,用 法,伏立康唑片劑至少應(yīng)在餐前或餐后1小時(shí)服用 伏立康唑靜脈滴注前應(yīng)予溶解和稀釋 靜脈滴注速度最快不超過每小時(shí)3mg/kg， 滴注時(shí)間須1至2小時(shí)以上 禁止靜脈推注給藥,伏立康唑說明書。,2019,-,43,靜脈注射劑的配伍禁忌,禁止與其它藥物，包括胃腸外營養(yǎng)劑在同一根輸液管道或插管中滴注 禁止與4.2%碳酸氫鈉配伍靜脈滴注 禁止與血制品或任何電解質(zhì)補(bǔ)充劑同時(shí)靜脈滴注,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑說明書。,2019,-,4

20、4,肝功能受損患者用藥,急性肝功能異常(谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高) 無需調(diào)整劑量 監(jiān)測肝功能進(jìn)一步升高 輕、中度肝硬化(Child-Pugh A 和 B) 使用標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量 維持劑量應(yīng)減半 嚴(yán)重肝硬化(Child-Pugh C)尚未研究 僅在權(quán)衡利弊后使用 嚴(yán)密監(jiān)測藥物毒性,伏立康唑說明書。,2019,-,45,腎功能受損患者用藥,口服用藥： 輕至重度腎功能受損患者無需調(diào)整劑量 靜脈用藥： 中、重度腎功能受損(肌酐清除率50ml/min)患者可能發(fā)生賦形劑SBECD蓄積 利大于弊時(shí)方可靜脈給藥 必須嚴(yán)密監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥,伏立康唑說明書。,2019,-,46,肝

21、腎功能不良時(shí)劑量調(diào)整,2019,-,47,“標(biāo)準(zhǔn)”的抗真菌藥應(yīng)滿足的條件,經(jīng)前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)療效確切 有方便的靜脈和口服兩種劑型供臨床使用 口服制劑的生物利用度高 毒性低 半衰期長，患者依從性明顯改善 藥代動力學(xué)特點(diǎn)明確 藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度高 藥物相互作用少 費(fèi)用相對低廉,2019,-,48,新型廣譜三唑類抗真菌藥，體外對酵母菌和霉菌具有強(qiáng)大活性 治療侵襲性曲霉菌病較兩性霉素B具有更好的生存益處和療效 治療念珠菌血癥的的整體效果與兩性霉素B換用氟康唑方案相當(dāng) 可接受的總體安全性和耐受性 通常較兩性霉素B安全性和耐受性更佳 可處理的藥物相互作用 靜脈和口服兩種劑型，方便患者長期持續(xù)用藥 組織分布廣泛，可有效穿透血腦屏障,伏立康唑的綜合特點(diǎn),2019,-,49,后面內(nèi)容直接刪除就行 資料可以編輯修改使用 資料可以編輯修改使用 資料僅供參考，實(shí)際情況實(shí)際分析,感謝您的觀看和下載,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,謝謝！,2019,-,52,