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IV型 超敏反應(yīng),IV型或遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed type hypersensitivity, DTH）是由特異性致敏效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的一種類型。DTH反應(yīng)中的最終效應(yīng)細(xì)胞是活化的單個(gè)核吞噬細(xì)胞。該型反應(yīng)均在接觸抗原24小時(shí)后才出現(xiàn)反應(yīng)，故稱為遲發(fā)型超敏反應(yīng)。,機(jī)理,DTH反應(yīng)包括三個(gè)連續(xù)的過程，它們是：　　1．識(shí)別相（cognitive phase）：CD4+和某些CD8+T細(xì)胞識(shí)別存在于抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面上的外來蛋白質(zhì)抗原。　　2．激活相（activation phase）：為T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和增殖相。一旦T細(xì)胞被APCs激活，就能通過分泌細(xì)胞因子而介導(dǎo)DTH。　　3．效應(yīng)相（effector phase）：在DTH中，效應(yīng)相可分成炎癥和消退兩步。炎癥指的是血管內(nèi)皮細(xì)胞被細(xì)胞因子激活，血流中的白細(xì)胞聚集于抗原進(jìn)入的局部組織中。消退是由于外來抗原被細(xì)胞因子活化的Mφ所清除。,常見疾病,傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng),接觸性皮炎,慢性肉芽腫,結(jié)核菌素反應(yīng),急性排斥反應(yīng),Poison ivy (常青藤)/ poison oak(櫟樹) reaction,active hapten molecule,Contact dermatitis reaction to mango sap,Contact allergy limited to the eyelids, due to secondary contact from hair dye containing paraphenylenediamine (對苯二胺),Allergy to ointment base. Patient was not allergic to active drug itself, but to the base.,Contact dermatitis with ectropion caused by topocally applied ointment containing neomycin(新霉素). Patch test showed delayed hypersensitivity to neomycin and condition resolved with discontinuation of ointment,Allergy to antihistamine(抗組胺藥) ointment,,結(jié)核菌素反應(yīng),,,,,,,,,,,,接 觸 性 和 結(jié) 核 菌 素 型 超 敏 反 應(yīng),,接觸性皮炎,Th 1細(xì)胞,多核巨大細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,上皮樣細(xì)胞,細(xì)菌,纖維母細(xì)胞,,,,,,慢 性 肉 芽 腫,,,Type IV hypersensitivity the three forms,,Granuloma in a leprosy patient,,型 別,,參加成分,,發(fā)病機(jī)理,,臨床常見病,,I型 （速發(fā)型）,,IgE （IgG4）,,IgE粘附于肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞表面的FcεR上，變應(yīng)原與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，靶細(xì)胞脫顆粒，釋放生物活性介質(zhì)，作用于效應(yīng)器官,,藥物過敏性休克、血清過敏性休克、支氣管哮喘、花粉癥、變應(yīng)性鼻炎、蕁麻疹、食物過敏癥等,,II型 （細(xì)胞毒型） ? ? 例外：細(xì)胞刺激型,,IgG、IgM、補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞 ? IgG,,在補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等協(xié)同作用下溶解靶細(xì)胞。 ? ? 抗體使細(xì)胞功能活化，表現(xiàn)為分泌增加或細(xì)胞增殖等,,輸血反應(yīng)、新生兒溶血癥、免疫性血細(xì)胞減少癥、抗膜性腎小球腎炎等? 甲狀腺功能亢進(jìn) （Graves）,,III型（免疫復(fù)合物型）,,IgG、IgM、IgA 補(bǔ)體、中性粒細(xì)胞,,中等大小的免疫復(fù)合物沉積于血管壁基底膜激活補(bǔ)體，吸引中性粒細(xì)胞、釋放溶酶體酶，引起炎癥反應(yīng),,血清病、免疫復(fù)合物型腎小球性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等,,IV型 （遲發(fā)型）,,T細(xì)胞,,致敏T細(xì)胞再次與抗原相遇，直接殺傷靶細(xì)胞或產(chǎn)生各種淋巴因子，引起炎癥。,,傳染性變態(tài)反應(yīng)、接觸性皮炎,,,四型超敏反應(yīng)要點(diǎn)比較,T,T,B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,不輔助,輔助,耐受,不耐受,自身抗原,外來抗原,Comparison of attenuated (live) and inactivated (killed) vaccines,特點(diǎn),,,,制劑特點(diǎn),接種劑量及次數(shù),恢復(fù)傾向,無毒或減毒的活微生物,量較小，一般僅需要一次,相對穩(wěn)定性,不穩(wěn)定,可以回復(fù)為毒株,強(qiáng)毒死微生物,量較大，需要多次接種,較穩(wěn)定,不回復(fù)為毒株,免疫效果,較好，維持3-5年甚至更長,較差，維持半年至一年,活疫苗,死疫苗,誘導(dǎo)的免疫類型,體液免疫和細(xì)胞免疫,體液免疫為主,Ⅴ自身免疫,1 生理性自身免疫現(xiàn)象 自身免疫現(xiàn)象在正常人體內(nèi)可起維持機(jī)體生理自穩(wěn)的作用。正常人血清可以測得多種天然自身抗體，諸如抗肌動(dòng)蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、細(xì)胞色素C、膠原蛋白、髓鞘堿性蛋白、白蛋白、鐵蛋白、IgG、細(xì)胞因子、激素等抗體，但這些抗體起著維持機(jī)體自穩(wěn)的作用。體內(nèi)產(chǎn)生的自身抗體有助于清除受損傷組織及其分解產(chǎn)物。,不同淋巴細(xì)胞克隆間的相互識(shí)別，在體內(nèi)可構(gòu)成獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)，亦屬于自身免疫現(xiàn)象，它在通常情況下起著生理性免疫調(diào)節(jié)作用，使機(jī)體對外來抗原的應(yīng)答有一定的自限性。　　免疫應(yīng)答過程各時(shí)相中自身MHC的限制作用更是說明機(jī)體在對外來抗原的識(shí)別和排斥時(shí)，均須以對自身抗原識(shí)別為基礎(chǔ)。,當(dāng)自身免疫表現(xiàn)為質(zhì)和量的異常，自身抗體和（或）自身致敏淋巴細(xì)胞攻擊自身靶抗原細(xì)胞和組織，使其產(chǎn)生病理改變和功能障礙時(shí)，才形成自身免疫?。╝utoimmune disease）。自身免疫與自身免疫病的關(guān)系可能有三種情況：　?。?） 自身免疫引起疾?。?　?。?） 疾病引起自身免疫；　　（3） 某些因素同時(shí)引起前兩者。,2 病理性自身免疫應(yīng)答的誘因,一、自身抗原與佐劑的作用　　1）隱蔽抗原的釋放　　隱蔽抗原指體內(nèi)某些與免疫系統(tǒng)在解剖位置上處于隔絕部位的抗原成分。在手術(shù)、外傷或感染等情況下，隱蔽抗原釋入血流或淋巴道與免疫系統(tǒng)接觸，從而發(fā)生自身免疫。　　2）經(jīng)改變的自身抗原　　一系列生物、物理、化學(xué)因子均可使自身抗原成分改變，以致引起自身免疫反應(yīng)。微生物感染機(jī)體，破壞組織、細(xì)胞造成自身組織抗原改變，使之成為非已物質(zhì)而產(chǎn)生自身抗體。化學(xué)藥物引起自身抗原的改變也并不少見。,3）交叉抗原　　某些微生物的抗原與自身組織成分有共同抗原性。因此在感染這些微生物后，機(jī)體所產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞對有關(guān)的自身組織也可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。4）非特異免疫細(xì)胞刺激劑　　非特異免疫細(xì)胞刺激劑，如佐劑、T、B細(xì)胞多克隆激活劑和近年來發(fā)現(xiàn)的超抗原，通過多克隆激活靜止的自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞，促進(jìn)自身免疫應(yīng)答甚至自身免疫病的形成。,慢性病毒感染造成的自身免疫,二、機(jī)體因素,內(nèi)因包括機(jī)體內(nèi)各種重要條件因素。相同外因作用下，內(nèi)因條件不同，后果也不同。　　1）遺傳因素　　臨床上早就發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的發(fā)生有家庭史傾向。　　2）機(jī)體免疫系統(tǒng)功能失常　　統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明體液或細(xì)胞免疫缺陷者自身免疫病的發(fā)生率高于正常隨機(jī)人群。胸腺功能不全、慢性病毒感染、增生性變化等與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。　　3）年齡、性別及內(nèi)分泌的影響　　臨床觀察老年人中自身抗體檢出率增高， 在60～70歲以上的老年人中有50%以上可以檢出自身抗體。,3 病理性自身免疫發(fā)生機(jī)制,一、禁忌株突變　　通過體細(xì)胞突變可能產(chǎn)生被Burnet稱為禁忌的細(xì)胞株，使在正常情況下已遭克隆清除的自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞再現(xiàn)。二、T、B細(xì)胞活化信號(hào)的出現(xiàn)　　正常人體內(nèi)存在一些自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞克隆，因缺乏足夠的激活信號(hào)而處于無應(yīng)答狀態(tài)（失活或靜止?fàn)顟B(tài)）。一旦獲得足夠的激活信號(hào)，便可產(chǎn)生正相應(yīng)答。,三、B細(xì)胞被多克隆激活　　在T細(xì)胞處于耐受的情況下，用B細(xì)胞多克隆激活劑直接刺激B細(xì)胞，可導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。例如，給小鼠注射LPS與自身抗原并用，則可導(dǎo)致特異性自身抗體生成。甲狀腺球蛋白與IPS合用可誘發(fā)抗甲狀腺球蛋白特異抗體。四、Th細(xì)胞旁路激活　　此學(xué)說的基本觀點(diǎn)是機(jī)體對某些自身抗原的耐受性僅是由于T細(xì)胞處于耐受狀態(tài)，使B細(xì)胞缺少輔助信號(hào)而不能有效地活化。一旦通過旁路機(jī)制獲取T細(xì)胞輔助信號(hào)，B細(xì)胞即可活化，產(chǎn)生自身抗體。,五、自身反應(yīng)克隆脫抑制　　Ts細(xì)胞能抑制自身反應(yīng)細(xì)胞，Ts細(xì)胞數(shù)量或功能降低，TH和（或）Tcs細(xì)胞數(shù)量增多或活躍，使自身反應(yīng)細(xì)胞發(fā)生脫抑制而功能亢進(jìn)，都可導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生。六、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)激活　　獨(dú)特型-抗獨(dú)特型的相互作用極為復(fù)雜。在不同的條件下,對自身免疫產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用，有時(shí)抑制（自身耐受），有時(shí)增強(qiáng)。外來或體內(nèi)自身抗原均可通過此網(wǎng)絡(luò)活化而造成自身免疫。,,4 自身免疫性疾病,一、自身免疫性疾病的基本特征自身免疫性疾病往往同時(shí)具有以下特點(diǎn)：　 （1）患者血液中可測得高效價(jià)自身抗體和（或）自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞。　 （2）自身抗體和（或）自身致敏淋巴細(xì)胞作用于靶抗原所在組織、細(xì)胞，造成相應(yīng)組織器官的病理性損傷和功能障礙。,（3）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可復(fù)制出相似的病理模型，并能通過患者的血清或淋巴細(xì)胞使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移。（4）病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)。（5）除一些病因明了的繼發(fā)性自身免疫性疾病可隨原發(fā)疾病的治愈而消退外，多數(shù)原因不明的自身免疫病常呈反復(fù)發(fā)作和慢性遷延。（6）疾病的發(fā)生有一定的遺傳傾向。,二、自身免疫病組織損傷機(jī)制 大量的資料證明，自身免疫病的病理損傷是由自身免疫應(yīng)答的產(chǎn)物包括自身抗體和（或）自身致敏淋巴細(xì)胞引起的，后者造成病理損傷的機(jī)制與各型超敏反應(yīng)相同，以II至V型多見。II型超敏反應(yīng)中，自身抗體與細(xì)胞膜或基底膜自身抗原結(jié)合，在膜表面形成免疫復(fù)合物。后者通過結(jié)合并激活補(bǔ)體鏈鎖反應(yīng)，在膜表面出現(xiàn)補(bǔ)體活化反應(yīng)產(chǎn)物C56789，對膜產(chǎn)生破壞性攻擊，造成靶細(xì)胞裂解或基底膜損傷。此外覆蓋免疫復(fù)合物的靶細(xì)胞被吞噬細(xì)胞加速吞噬（免疫調(diào)理）以及K細(xì)胞進(jìn)行非吞噬性殺傷。,III型超敏反應(yīng)中，自身抗體與自身抗原在血循環(huán)中相遇，形成免疫復(fù)合物，在一定的條件下，沉積于相應(yīng)部位的組織間隙，局部免疫復(fù)合物結(jié)合并激活補(bǔ)體，補(bǔ)體活化反應(yīng)產(chǎn)物導(dǎo)致局部發(fā)生炎癥反應(yīng)。IV型超敏反應(yīng)中，自身致敏淋巴細(xì)胞攻擊局部靶組織，造成局部炎癥。V型超敏反應(yīng)則由自身抗體結(jié)合并刺激靶細(xì)胞，使其功能亢進(jìn)。,,5 自身免疫病治療原則,一.抗炎藥物　　大劑量皮質(zhì)激素的應(yīng)用可有效地抑制一些重癥自身免疫病所致的炎癥反應(yīng)。其它抗炎藥物如水楊酸制劑、各種合成的前列腺素抑制劑等也被廣泛采用。淋巴因子和補(bǔ)體的拮抗劑亦有利于抑制炎癥反應(yīng)。 二.免疫抑制劑　　環(huán)孢素A（cycrosporin A）是目前一種廣為推薦的免疫抑制劑，它是一種不溶性的真菌代謝產(chǎn)物，能有效地抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。對T細(xì)胞的作用主要是抑制某些基因特別是IL-2基因的轉(zhuǎn)錄，從而阻斷IL-2的合成和分泌，使T細(xì)胞的擴(kuò)增和分化受阻。,三.免疫調(diào)節(jié)　　1．清除或使某些免疫活性細(xì)胞失活。　　2．獨(dú)特型抑制　 （1）抗體的調(diào)控 抗獨(dú)特型抗體在調(diào)節(jié)外來抗原誘發(fā)的抗體生成起重要作用，它可能對自身抗體的生成起抑制作用。　 （2）T細(xì)胞疫苗 給動(dòng)物注射髓鞘堿性蛋白特異的減活T細(xì)胞克?。▉喼虏┝浚苡行У仡A(yù)防實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性及脊髓炎的發(fā)生。這可能是通過誘導(dǎo)生成針對效應(yīng)T細(xì)胞受體獨(dú)特型的抑制性T細(xì)胞所致。　 （3）抗原封阻或清除相應(yīng)的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞 已有實(shí)驗(yàn)證明，設(shè)計(jì)與自身抗原類似的多肽片段，同自身抗原競爭性地結(jié)合到抗原呈遞細(xì)胞的MHC分子上，阻斷自身抗原誘發(fā)的T細(xì)胞應(yīng)答，達(dá)到治療自身免疫性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎的效果。,四.血漿置換　　此療法的目的在于降低自身免疫病人血漿中的免疫復(fù)合物的含量，減輕免疫復(fù)合物在組織中沉積。對于治療有生命威脅的免疫復(fù)合物所致的血管炎、系統(tǒng)紅斑狼瘡、肺腎出血性綜合征等有一定的治療效果。若與抗有絲分裂的藥物聯(lián)合應(yīng)用，療效更佳。五.對癥治療　　通常在治療某些器官特異性的自身免疫病時(shí)，需調(diào)整器官損傷所造成的代謝障礙，即可達(dá)到控制病情的效果。如自身免疫性甲狀腺炎的粘液性水腫患者可采用甲狀腺素替代療法，青年型糖尿病患者用胰島素控制血糖，惡性貧血患者用維生素B12，甲狀腺功能亢進(jìn)者用抗甲狀腺素藥物等。,,