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中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì),關(guān)于成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）診療的共識(shí),前沿,隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活改善，糖尿病患病率在我國迅速增加 。1999年，WHO根據(jù)病因發(fā)病學(xué)將糖尿病主要分為1型和2型兩大類型。成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmunediabetes in adults, LADA) 由Tuomi等提出，被歸屬于免疫介導(dǎo)性1型糖尿病的亞型 。LADA的早期臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病, 而以胰島β細(xì)胞遭受緩慢的自身免疫損害為特征, 胰島功能衰退速度三倍于2型糖尿病。,前沿,早期診斷和干預(yù)LADA，對于保留殘存的胰島β細(xì)胞功能、延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展具有實(shí)際意義。鑒于LADA的診斷與治療目前仍存在困難和爭議 ，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織專家于2011年9月在長沙、11月在北京就LADA如下8個(gè)方面（命名、流行病學(xué)、遺傳學(xué)特征、免疫反應(yīng)、與其他自身免疫病的關(guān)系、代謝特征及慢性并發(fā)癥、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療策略）進(jìn)行討論、征求意見并形成共識(shí)，以期提高認(rèn)識(shí)和推動(dòng)我國對LADA的轉(zhuǎn)化研究與臨床實(shí)踐水平。,一、命名,目前對這種特殊類型糖尿病的異質(zhì)性仍存在較大爭議 ，爭議的焦點(diǎn)是：LADA是否只是1型糖尿病的一種亞型，而胰島功能衰退緩慢？或者是具有胰島免疫特征的2型糖尿?。窟€是獨(dú)立于1型和2型糖尿病的新類型？因此，很多術(shù)語被用來描述和稱呼這種特殊類型糖尿病 ，其中主要包括：成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA）；成人遲發(fā)自身免疫糖尿病、緩慢起病1型糖尿病；隱匿性1型糖尿??；1.5型糖尿病 ；緩慢進(jìn)展的胰島素依賴型糖尿病；非胰島素依賴性自身免疫糖尿病NIRAD）；成人自身免疫糖尿?。ˋDA）等。 上述命名中最為常用的是成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA），在此我們?nèi)匝赜么嗣?二、流行病學(xué),根據(jù)芬蘭 、英國 、意大利 、美國 、日本 、中國 、和韓國 等國家報(bào)道，LADA約占糖尿病患者的2%~12%。我國在25個(gè)城市共46個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行了LADA China多中心協(xié)作研究 ，調(diào)查了5128例15歲以上中國初診2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)其中LADA陽性率為6.2%；若以18歲為成人年齡截點(diǎn)則LADA患病率為6.1%，以30歲為截點(diǎn)則為5.9% 。在不同性別及民族亞組中，LADA患病率無顯著性差異。若以秦嶺-淮河為界，北方地區(qū)LADA患病率高于南方，并呈由東北向西南遞減的趨勢，這與WHO開展的Diamond項(xiàng)目調(diào)查發(fā)現(xiàn)的中國兒童1型糖尿病發(fā)病率的地理分布趨勢相似 。根據(jù)上述結(jié)果推算，我國LADA患病率高于經(jīng)典1型糖尿病。與全球數(shù)據(jù)比較 ，LADA在中國的患病率較高。,三、遺傳學(xué)特征,1型糖尿病易感基因人白細(xì)胞抗原（HLA）的易感及保護(hù)基因型在LADA中均有研究。在高加索人群中，HLA Ⅱ類等位基因DR3、DR4、DQ2 和 DQ8 頻率由高到低的順序?yàn)榻?jīng)典1 型糖尿病、LADA、健康對照 。而英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示, HLA-DR3、DR4及DR3 /4頻率在LADA與經(jīng)典1型糖尿病相似,且隨LADA診斷年齡增加而降低; HLA基因型與診斷后6年應(yīng)用胰島素治療的幾率無關(guān)。,三、遺傳學(xué)特征,而HLA-DQ易感基因型與 55歲組LADA胰島自身抗體相關(guān) 。新近研究表明，35歲以后LADA的HLA易感基因型與1型糖尿病存在差異 。在中國人群中，HLA-DQ易感基因型在糖尿病疾病譜中亦呈現(xiàn)由經(jīng)典1型糖尿病、LADA至2型糖尿病的遞減趨勢其中最為常見的易感基因單體型為DQA1*03-DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401 ，這與高加索人群不同。,三、遺傳學(xué)特征,抗體陽性的數(shù)目聯(lián)合HLA高?；蛐蛯τ贚ADA 胰島功能的預(yù)測優(yōu)于抗體滴度 。2型糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研究 。另有研究顯示TCF7L2基因型可以幫助區(qū)分年齡較小的自身免疫糖尿?。?5～34歲） ；且其在LADA患者中與空腹C肽水平相關(guān)，可能與該基因可調(diào)控胰島素分泌有關(guān) 。LADA的易感基因仍有待在中國人群中開展大樣本研究。,四、免疫反應(yīng),LADA的病理研究資料有限。目前僅有日本曾對LADA患者胰腺活檢發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞浸潤殘留胰島團(tuán)塊，證實(shí)LADA存在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。LADA的體液免疫反應(yīng)主要表現(xiàn)為循環(huán)血液中存在胰島自身抗體，包括谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體（IA-2A）、胰島素自身抗體（IAA）及鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體（ZnT8A）等, 其中GADA陽性率最高 。胰島自身抗體受LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)、篩查人群、抗體檢測方法及陽性閾值不同等因素的影響。在不同種族中，這些抗體的陽性率亦有所不同，如IA-2A、ZnT8A在中國人群中的陽性率低于高加索人群 。UKPDS研究顯示在不需要胰島素治療的糖尿病患者中約10% GADA陽性，6%患者ICA陽性。25～34歲的患者GADA陽性率高達(dá)34%，ICA達(dá)21% 。通過對中國人群的大樣本研究，在30歲以上、起病半年不依賴胰島素治療的糖尿病患者中GADA陽性率為5.9%。而在中國人初診臨床2型糖尿病患者中，IAA陽性率為3.39% 。,四、免疫反應(yīng),LADA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）可抑制大鼠胰島細(xì)胞分泌胰島素，提示其體內(nèi)存在細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)；但其對胰島自身抗原的免疫反應(yīng)較經(jīng)典1型糖尿病患者弱，而且LADA患者的PBMC對多種胰島蛋白的反應(yīng)較1型糖尿病異質(zhì)性更大 。LADA患者PBMC細(xì)胞增殖反應(yīng)與胰島功能相關(guān)，如能常規(guī)檢測患者PBMC增殖反應(yīng)，或許可作為LADA早期診斷指標(biāo) 。LADA患者中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞mRNA水平較正常對照減少 。LADA患者CD4+T細(xì)胞Foxp3啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化程度較正常對照增加 。應(yīng)用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)(ELISPOT)技術(shù)觀察到LADA患者Th1/Th2失衡，有更多Th1細(xì)胞產(chǎn)生 。國外已嘗試ELISPOT技術(shù)檢測ZnT8抗原特異性刺激T細(xì)胞反應(yīng) 。研究顯示新診斷LADA患者自然殺傷細(xì)胞數(shù)目較2型糖尿病降低且與1型糖尿病相似 。 目前，通過ELISPOT技術(shù)可以檢測單個(gè)T細(xì)胞的特異性反應(yīng)。而未來可能應(yīng)用T細(xì)胞檢測對LADA進(jìn)行診斷。,四、免疫反應(yīng),根據(jù)體液免疫及細(xì)胞免疫兩方面的研究，Palmer等 從免疫學(xué)角度提出B-LADA（即為B淋巴細(xì)胞分泌的自身抗體陽性的LADA）和T-LADA（即具有抗原特異性反應(yīng)T淋巴細(xì)胞的LADA）。這有待深入研究。,五、與其他自身免疫病的關(guān)系,LADA作為一種自身免疫性疾病, 較易伴與經(jīng)典1型糖尿病關(guān)聯(lián)的其他自身免疫病,包括自身免疫甲狀腺病、乳糜瀉(celiac disease) 及Addison病 等。在中國人LADA中，伴甲狀腺自身抗體陽性[甲狀腺過氧化物酶抗體( TPO2Ab) 16.7% , 甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)6.7% ,任一抗體陽性占18. 9% ]和亞臨床甲狀腺功能異常(亞臨床甲減或甲狀腺功能亢進(jìn), 27.4% )最常見 。成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫甲狀腺疾病的高危因素 。上述組合提示LADA可作為自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)的一個(gè)重要組成成分，且常以APS Ⅲ型存在；這可能與其攜帶HLA-DR3-DQ2 或HLA-DR4-DQ8 等高危易感基因型有關(guān) 。我們推薦在中國人LADA患者中常規(guī)篩查自身免疫甲狀腺疾病 。,六、代謝特征及慢性并發(fā)癥,LADA的代謝特征、胰島功能及胰島素敏感性研究對于LADA的治療具有指導(dǎo)意義。LADA的胰島素抵抗程度與2型糖尿病相似 。UKPDS研究組報(bào)道抗體陽性與陰性患者的胰島功能存在差異 。LADA患者的C肽水平、血壓、體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）及甘油三酯均較2型糖尿病更低 。周智廣研究組首先報(bào)道了代謝綜合征在LADA中的患病率。根據(jù)GADA滴度，可將LADA患者分為 LADA-1型：體型消瘦，抗體滴度高，較少合并代謝綜合征；及LADA-2型：體型與2型糖尿病相似，抗體陽性但滴度低，多合并代謝綜合征 。歐洲Action LADA多中心研究發(fā)現(xiàn)，在LADA中，代謝綜合征患病率與1型糖尿病相似，遠(yuǎn)低于2型糖尿病 。而中國多中心研究LADA China調(diào)查發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征在LADA中的患病率較2型糖尿病略低，但高于1型糖尿病與正常對照 。,六、代謝特征及慢性并發(fā)癥,LADA 可發(fā)生與糖尿病相關(guān)的各種急、慢性并發(fā)癥, 但目前對其研究有限。LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于經(jīng)典1型糖尿病，這與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關(guān) 。在慢性并發(fā)癥方面，除腎臟并發(fā)癥低于2型糖尿病，LADA的微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病變)患病率與2型糖尿病相似 。亦有報(bào)道LADA的腎臟及視網(wǎng)膜病變高于2型糖尿病 。Isomaa等 比較長病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并發(fā)癥情況，發(fā)現(xiàn)LADA微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變)患病率與經(jīng)典1型糖尿病相似，而視網(wǎng)膜和腎臟病變與2型糖尿病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,六、代謝特征及慢性并發(fā)癥,LADA的大血管并發(fā)癥患病率亦與2型糖尿病相似，但高于類似病程的經(jīng)典1型糖尿病，這可能與后者發(fā)病年輕使年齡成為重要的混雜因素 。盡管有觀察到LADA的高血壓和血脂紊亂少于2型糖尿病 ，但在較長病程LADA患者的代謝綜合征和肥胖患病率與2型糖尿病相近, 其差異機(jī)制有待探討。雖然作為大血管病變獨(dú)立危險(xiǎn)因素的高血壓、高血脂和肥胖等在LADA 均低于2型糖尿病,而大血管病變卻相似，考慮與二者的發(fā)病機(jī)制或治療不同有關(guān) 。歐洲 Action LADA研究 及中國 LADA China研究均報(bào)道炎癥因子IL-6在LADA與1型糖尿病患者中水平相似，均低于抗體陰性的2型糖尿病患者 。而在中國人群中LADA的高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平與2型糖尿病患者相似而高于正常對照和1型糖尿病患者 。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生不僅與高血糖、低度炎癥等代謝因素有關(guān)，還隨著病程延長而增加。,七、診斷標(biāo)準(zhǔn),國外Tuomi等最早提出LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn) 。國內(nèi)潘孝仁 、周智廣 、池蓮祥等 曾提出LADA的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，國際上較為公認(rèn)的LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)為國際糖尿病免疫學(xué)會(huì)(IDS)標(biāo)準(zhǔn) 。胰島自身抗體作為胰島β細(xì)胞自身免疫的標(biāo)志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病; 而診斷糖尿病后一段時(shí)間內(nèi)不依賴胰島素治療則可與經(jīng)典1型糖尿病區(qū)別。但如下幾個(gè)問題需要進(jìn)一步討論：,1.關(guān)于LADA診斷的最小年齡界限,由15歲至45歲不等，目前多數(shù)采用30歲。年輕者LADA患病比例較高; 而且在7～8歲的兒童亦存在緩慢進(jìn)展的自身免疫性糖尿病, 被稱為青年人隱匿性自身免疫糖尿病( latent autoimmune diabetes in the young, LADY) 。依據(jù)目前國際通用的年齡劃分點(diǎn)，LADA China多中心研究發(fā)現(xiàn)在中國人群中，小于30歲的臨床初診2型糖尿病患者GADA陽性率高達(dá)11.4%；而大于30歲患者GADA陽性率為5.9%，大于30歲患者以10歲為年齡段劃分的各年齡亞組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 ?？紤]中國對于成人的定義為18周歲以上，并且我們已有相應(yīng)年齡的患病數(shù)據(jù)，因此將年齡截點(diǎn)定為18歲。中國18歲以上初診2型糖尿病中LADA的患病率為6.1%。,2.關(guān)于LADA患者是否為酮癥起病,由于糖尿病存在隱匿性，很多患者發(fā)展至酮癥才來就診，這其中既包括了經(jīng)典1型糖尿病也包含了一部分2型糖尿病患者。因此，酮癥起病不能作為LADA診斷的標(biāo)準(zhǔn)。酮癥起病的2型糖尿病，經(jīng)胰島素治療而解除糖毒性后，可迅速不依賴胰島素治療，這個(gè)過程通常小于半年。而青少年起病的1型糖尿病患者通常終身依賴胰島素治療。雖然開始使用胰島素的時(shí)間能否作為LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存爭議 ，但目前是否依賴胰島素治療是區(qū)分酮癥起病的經(jīng)典1型糖尿病與LADA的唯一有效的臨床指標(biāo)。,3.關(guān)于胰島自身抗體的陽性,胰島自身抗體，包括胰島細(xì)胞抗體（ICA）、GADA、IAA、IA-2A 及 ZnT8A是診斷LADA的重要免疫指標(biāo)。ICA由于檢測方法難標(biāo)準(zhǔn)化, 目前臨床應(yīng)用有限。LADA的篩查主要采用GADA。因GADA出現(xiàn)早且持續(xù)時(shí)間長，臨床預(yù)測價(jià)值已證實(shí) ，加之檢測業(yè)已標(biāo)準(zhǔn)化，是迄今公認(rèn)的診斷LADA 最敏感的免疫指標(biāo) 。其余如IAA、IA-2A 及新近發(fā)現(xiàn)的ZnT8A 等陽性對LADA的診斷也有參考價(jià)值。雖然IAA、IA2A及ZnT8A在中國人群中陽性率低于高加索人群，但結(jié)合GADA檢測仍可提高LADA診斷的敏感性 。羧基肽酶 H自身抗體(CPH) 、SOX13抗體 等也被報(bào)道與自身免疫糖尿病相關(guān)，但因其與胰島功能無明顯關(guān)聯(lián)，尚未廣泛應(yīng)用于臨床診斷。,綜上所述，我們推薦中國LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：糖尿病診斷成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病，并具備下述3項(xiàng)：(1)胰島自身抗體陽性 [ GADA為首先推薦檢測的抗體，聯(lián)合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高檢出率]；(2)年齡≥18歲[如年齡＜18歲并具有（1）和（3）者則診斷LADY ]；(3)診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。,八、治療策略,嚴(yán)格控制血糖、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、減少急慢性并發(fā)癥的發(fā)生是糖尿病治療的共同目標(biāo); 而干預(yù)自身免疫以阻止免疫性胰島β細(xì)胞破壞或促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生修復(fù)是LADA的病因性治療。鑒于LADA自身免疫反應(yīng)相對較弱且其過程較長，其非胰島素依賴階段的“治療窗口”時(shí)間較經(jīng)典1型糖尿病長，這為嘗試免疫干預(yù)措施提供了難得的契機(jī)。,八、治療策略,由于LADA是一類自身免疫性疾病，因此通過免疫調(diào)節(jié)措施保護(hù)殘存胰島β細(xì)胞功能或延緩其衰退速度，是臨床可行的特殊治療策略。最近一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)回顧了目前LADA的臨床治療方法，共有10項(xiàng)研究、1019例受試者納入分析 。結(jié)論如下：,八、治療策略,1.小劑量胰島素療法的有效性被進(jìn)一步證明, 其機(jī)制與誘導(dǎo)免疫耐受、促使β細(xì)胞休息、減少炎癥反應(yīng)等有關(guān)。LADA 通常在新診斷時(shí)不需要胰島素，并且甚至早期可以通過改變生活方式而取得代謝控制。一旦通過生活方式和口服降糖藥物不能控制LADA患者的血糖水平，則應(yīng)啟用胰島素治療。已有報(bào)道早期使用胰島素治療LADA較其他藥物獲益更大 。胰島素應(yīng)該在LADA起病初期使用，或盡量在其他口服降糖藥前早期使用 。相比而言,磺脲類藥物格列本脲可增加胰島自身抗原表達(dá), 維持ICA陽性, 使LADA患者胰島β細(xì)胞功能減退加快。因此, 目前多主張避免使用磺脲類藥物治療LADA。,八、治療策略,2.胰島特異性抗原GAD疫苗為LADA的免疫治療帶來希望一項(xiàng)GAD65臨床隨訪5年研究顯示，空腹及餐后C肽水平（20 μg組）在5年后仍得到改善 。 3.維生素D的早期使用呈現(xiàn)出胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)作用。周智廣研究組使用維生素D與胰島素聯(lián)合治療隨訪1年，較單用胰島素組能更好地保護(hù)空腹C肽水平 。其機(jī)制為維生素D可調(diào)節(jié)LADA的單個(gè)核細(xì)胞TLR的反應(yīng)性,八、治療策略,4.低劑量雷公藤甙試驗(yàn)性免疫抑制治療LADA, 呈現(xiàn)可保護(hù)殘存胰島β細(xì)胞功能的趨勢 。 5.噻唑烷二酮類藥物治療LADA的潛在優(yōu)越性受到關(guān)注，該類藥物尚具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用,并能降低1型糖尿病模型NOD小鼠的發(fā)病率及減輕胰島炎癥; 周智廣研究組3年隨訪研究顯示羅格列酮單用或與胰島素合用均可保護(hù)LADA患者胰島β細(xì)胞功能。但不應(yīng)忽視羅格列酮的心血管不良反應(yīng)的可能性。,八、治療策略,上述干預(yù)措施的機(jī)制涉及促進(jìn)β細(xì)胞休息，誘導(dǎo)免疫耐受、免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)等；試驗(yàn)結(jié)果尚屬初步，亟待大樣本、多中心研究證實(shí)。對于新診斷的處于非胰島素依賴階段的LADA患者，現(xiàn)有口服降糖藥(二肽基肽酶-4抑制劑、格列酮類、雙胍類、糖苷酶抑制劑或非磺脲類胰島素促泌劑)中何類藥物較好? 何種胰島素給藥方案最佳? 聯(lián)合用藥是否更好? 其他免疫治療如CD 單抗、CD 單抗、IL-1β受體拮抗劑等是否在LADA中有效？均有待隨機(jī)對照研究結(jié)果回答。,綜合上述分析，我們建議：LADA患者應(yīng)避免使用磺脲類藥物。LADA患者如代謝狀態(tài)（血糖、糖化血紅蛋白、胰島功能等）良好，可考慮使用除磺脲類外的其他口服降糖藥治療方案（雙胍類等），直至進(jìn)展至胰島素依賴階段。胰島自身抗體高滴度且代謝狀況較差的LADA患者應(yīng)早期使用胰島素治療。,