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中華醫(yī)學會糖尿病學分會,關于成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）診療的共識,前沿,隨著經濟的發(fā)展和人民生活改善，糖尿病患病率在我國迅速增加 。1999年，WHO根據病因發(fā)病學將糖尿病主要分為1型和2型兩大類型。成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmunediabetes in adults, LADA) 由Tuomi等提出，被歸屬于免疫介導性1型糖尿病的亞型 。LADA的早期臨床表現貌似2型糖尿病, 而以胰島β細胞遭受緩慢的自身免疫損害為特征, 胰島功能衰退速度三倍于2型糖尿病。,前沿,早期診斷和干預LADA，對于保留殘存的胰島β細胞功能、延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展具有實際意義。鑒于LADA的診斷與治療目前仍存在困難和爭議 ，中華醫(yī)學會糖尿病學分會組織專家于2011年9月在長沙、11月在北京就LADA如下8個方面（命名、流行病學、遺傳學特征、免疫反應、與其他自身免疫病的關系、代謝特征及慢性并發(fā)癥、診斷標準、治療策略）進行討論、征求意見并形成共識，以期提高認識和推動我國對LADA的轉化研究與臨床實踐水平。,一、命名,目前對這種特殊類型糖尿病的異質性仍存在較大爭議 ，爭議的焦點是：LADA是否只是1型糖尿病的一種亞型，而胰島功能衰退緩慢？或者是具有胰島免疫特征的2型糖尿??？還是獨立于1型和2型糖尿病的新類型？因此，很多術語被用來描述和稱呼這種特殊類型糖尿病 ，其中主要包括：成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA）；成人遲發(fā)自身免疫糖尿病、緩慢起病1型糖尿病；隱匿性1型糖尿病；1.5型糖尿病 ；緩慢進展的胰島素依賴型糖尿?。环且葝u素依賴性自身免疫糖尿病NIRAD）；成人自身免疫糖尿病（ADA）等。 上述命名中最為常用的是成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA），在此我們仍沿用此名。,二、流行病學,根據芬蘭 、英國 、意大利 、美國 、日本 、中國 、和韓國 等國家報道，LADA約占糖尿病患者的2%~12%。我國在25個城市共46個中心聯合進行了LADA China多中心協作研究 ，調查了5128例15歲以上中國初診2型糖尿病患者，發(fā)現其中LADA陽性率為6.2%；若以18歲為成人年齡截點則LADA患病率為6.1%，以30歲為截點則為5.9% 。在不同性別及民族亞組中，LADA患病率無顯著性差異。若以秦嶺-淮河為界，北方地區(qū)LADA患病率高于南方，并呈由東北向西南遞減的趨勢，這與WHO開展的Diamond項目調查發(fā)現的中國兒童1型糖尿病發(fā)病率的地理分布趨勢相似 。根據上述結果推算，我國LADA患病率高于經典1型糖尿病。與全球數據比較 ，LADA在中國的患病率較高。,三、遺傳學特征,1型糖尿病易感基因人白細胞抗原（HLA）的易感及保護基因型在LADA中均有研究。在高加索人群中，HLA Ⅱ類等位基因DR3、DR4、DQ2 和 DQ8 頻率由高到低的順序為經典1 型糖尿病、LADA、健康對照 。而英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示, HLA-DR3、DR4及DR3 /4頻率在LADA與經典1型糖尿病相似,且隨LADA診斷年齡增加而降低; HLA基因型與診斷后6年應用胰島素治療的幾率無關。,三、遺傳學特征,而HLA-DQ易感基因型與 55歲組LADA胰島自身抗體相關 。新近研究表明，35歲以后LADA的HLA易感基因型與1型糖尿病存在差異 。在中國人群中，HLA-DQ易感基因型在糖尿病疾病譜中亦呈現由經典1型糖尿病、LADA至2型糖尿病的遞減趨勢其中最為常見的易感基因單體型為DQA1*03-DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401 ，這與高加索人群不同。,三、遺傳學特征,抗體陽性的數目聯合HLA高危基因型對于LADA 胰島功能的預測優(yōu)于抗體滴度 。2型糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研究 。另有研究顯示TCF7L2基因型可以幫助區(qū)分年齡較小的自身免疫糖尿?。?5～34歲） ；且其在LADA患者中與空腹C肽水平相關，可能與該基因可調控胰島素分泌有關 。LADA的易感基因仍有待在中國人群中開展大樣本研究。,四、免疫反應,LADA的病理研究資料有限。目前僅有日本曾對LADA患者胰腺活檢發(fā)現T細胞浸潤殘留胰島團塊，證實LADA存在T細胞介導的免疫反應。LADA的體液免疫反應主要表現為循環(huán)血液中存在胰島自身抗體，包括谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體（IA-2A）、胰島素自身抗體（IAA）及鋅轉運體8抗體（ZnT8A）等, 其中GADA陽性率最高 。胰島自身抗體受LADA診斷標準、篩查人群、抗體檢測方法及陽性閾值不同等因素的影響。在不同種族中，這些抗體的陽性率亦有所不同，如IA-2A、ZnT8A在中國人群中的陽性率低于高加索人群 。UKPDS研究顯示在不需要胰島素治療的糖尿病患者中約10% GADA陽性，6%患者ICA陽性。25～34歲的患者GADA陽性率高達34%，ICA達21% 。通過對中國人群的大樣本研究，在30歲以上、起病半年不依賴胰島素治療的糖尿病患者中GADA陽性率為5.9%。而在中國人初診臨床2型糖尿病患者中，IAA陽性率為3.39% 。,四、免疫反應,LADA患者外周血單個核細胞（PBMC）可抑制大鼠胰島細胞分泌胰島素，提示其體內存在細胞介導的自身免疫反應；但其對胰島自身抗原的免疫反應較經典1型糖尿病患者弱，而且LADA患者的PBMC對多種胰島蛋白的反應較1型糖尿病異質性更大 。LADA患者PBMC細胞增殖反應與胰島功能相關，如能常規(guī)檢測患者PBMC增殖反應，或許可作為LADA早期診斷指標 。LADA患者中調節(jié)性T細胞mRNA水平較正常對照減少 。LADA患者CD4+T細胞Foxp3啟動子區(qū)域的甲基化程度較正常對照增加 。應用酶聯免疫斑點(ELISPOT)技術觀察到LADA患者Th1/Th2失衡，有更多Th1細胞產生 。國外已嘗試ELISPOT技術檢測ZnT8抗原特異性刺激T細胞反應 。研究顯示新診斷LADA患者自然殺傷細胞數目較2型糖尿病降低且與1型糖尿病相似 。 目前，通過ELISPOT技術可以檢測單個T細胞的特異性反應。而未來可能應用T細胞檢測對LADA進行診斷。,四、免疫反應,根據體液免疫及細胞免疫兩方面的研究，Palmer等 從免疫學角度提出B-LADA（即為B淋巴細胞分泌的自身抗體陽性的LADA）和T-LADA（即具有抗原特異性反應T淋巴細胞的LADA）。這有待深入研究。,五、與其他自身免疫病的關系,LADA作為一種自身免疫性疾病, 較易伴與經典1型糖尿病關聯的其他自身免疫病,包括自身免疫甲狀腺病、乳糜瀉(celiac disease) 及Addison病 等。在中國人LADA中，伴甲狀腺自身抗體陽性[甲狀腺過氧化物酶抗體( TPO2Ab) 16.7% , 甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)6.7% ,任一抗體陽性占18. 9% ]和亞臨床甲狀腺功能異常(亞臨床甲減或甲狀腺功能亢進, 27.4% )最常見 。成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫甲狀腺疾病的高危因素 。上述組合提示LADA可作為自身免疫多內分泌腺病綜合征(APS)的一個重要組成成分，且常以APS Ⅲ型存在；這可能與其攜帶HLA-DR3-DQ2 或HLA-DR4-DQ8 等高危易感基因型有關 。我們推薦在中國人LADA患者中常規(guī)篩查自身免疫甲狀腺疾病 。,六、代謝特征及慢性并發(fā)癥,LADA的代謝特征、胰島功能及胰島素敏感性研究對于LADA的治療具有指導意義。LADA的胰島素抵抗程度與2型糖尿病相似 。UKPDS研究組報道抗體陽性與陰性患者的胰島功能存在差異 。LADA患者的C肽水平、血壓、體重指數（BMI）、腰臀比（WHR）及甘油三酯均較2型糖尿病更低 。周智廣研究組首先報道了代謝綜合征在LADA中的患病率。根據GADA滴度，可將LADA患者分為 LADA-1型：體型消瘦，抗體滴度高，較少合并代謝綜合征；及LADA-2型：體型與2型糖尿病相似，抗體陽性但滴度低，多合并代謝綜合征 。歐洲Action LADA多中心研究發(fā)現，在LADA中，代謝綜合征患病率與1型糖尿病相似，遠低于2型糖尿病 。而中國多中心研究LADA China調查發(fā)現，代謝綜合征在LADA中的患病率較2型糖尿病略低，但高于1型糖尿病與正常對照 。,六、代謝特征及慢性并發(fā)癥,LADA 可發(fā)生與糖尿病相關的各種急、慢性并發(fā)癥, 但目前對其研究有限。LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于經典1型糖尿病，這與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關 。在慢性并發(fā)癥方面，除腎臟并發(fā)癥低于2型糖尿病，LADA的微血管并發(fā)癥(視網膜病和神經病變)患病率與2型糖尿病相似 。亦有報道LADA的腎臟及視網膜病變高于2型糖尿病 。Isomaa等 比較長病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并發(fā)癥情況，發(fā)現LADA微血管并發(fā)癥(視網膜、腎臟和神經病變)患病率與經典1型糖尿病相似，而視網膜和腎臟病變與2型糖尿病差異無統(tǒng)計學意義。,六、代謝特征及慢性并發(fā)癥,LADA的大血管并發(fā)癥患病率亦與2型糖尿病相似，但高于類似病程的經典1型糖尿病，這可能與后者發(fā)病年輕使年齡成為重要的混雜因素 。盡管有觀察到LADA的高血壓和血脂紊亂少于2型糖尿病 ，但在較長病程LADA患者的代謝綜合征和肥胖患病率與2型糖尿病相近, 其差異機制有待探討。雖然作為大血管病變獨立危險因素的高血壓、高血脂和肥胖等在LADA 均低于2型糖尿病,而大血管病變卻相似，考慮與二者的發(fā)病機制或治療不同有關 。歐洲 Action LADA研究 及中國 LADA China研究均報道炎癥因子IL-6在LADA與1型糖尿病患者中水平相似，均低于抗體陰性的2型糖尿病患者 。而在中國人群中LADA的高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平與2型糖尿病患者相似而高于正常對照和1型糖尿病患者 。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生不僅與高血糖、低度炎癥等代謝因素有關，還隨著病程延長而增加。,七、診斷標準,國外Tuomi等最早提出LADA的診斷標準 。國內潘孝仁 、周智廣 、池蓮祥等 曾提出LADA的早期診斷標準。目前，國際上較為公認的LADA診斷標準為國際糖尿病免疫學會(IDS)標準 。胰島自身抗體作為胰島β細胞自身免疫的標志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病; 而診斷糖尿病后一段時間內不依賴胰島素治療則可與經典1型糖尿病區(qū)別。但如下幾個問題需要進一步討論：,1.關于LADA診斷的最小年齡界限,由15歲至45歲不等，目前多數采用30歲。年輕者LADA患病比例較高; 而且在7～8歲的兒童亦存在緩慢進展的自身免疫性糖尿病, 被稱為青年人隱匿性自身免疫糖尿病( latent autoimmune diabetes in the young, LADY) 。依據目前國際通用的年齡劃分點，LADA China多中心研究發(fā)現在中國人群中，小于30歲的臨床初診2型糖尿病患者GADA陽性率高達11.4%；而大于30歲患者GADA陽性率為5.9%，大于30歲患者以10歲為年齡段劃分的各年齡亞組間無統(tǒng)計學差異 。考慮中國對于成人的定義為18周歲以上，并且我們已有相應年齡的患病數據，因此將年齡截點定為18歲。中國18歲以上初診2型糖尿病中LADA的患病率為6.1%。,2.關于LADA患者是否為酮癥起病,由于糖尿病存在隱匿性，很多患者發(fā)展至酮癥才來就診，這其中既包括了經典1型糖尿病也包含了一部分2型糖尿病患者。因此，酮癥起病不能作為LADA診斷的標準。酮癥起病的2型糖尿病，經胰島素治療而解除糖毒性后，可迅速不依賴胰島素治療，這個過程通常小于半年。而青少年起病的1型糖尿病患者通常終身依賴胰島素治療。雖然開始使用胰島素的時間能否作為LADA的診斷標準尚存爭議 ，但目前是否依賴胰島素治療是區(qū)分酮癥起病的經典1型糖尿病與LADA的唯一有效的臨床指標。,3.關于胰島自身抗體的陽性,胰島自身抗體，包括胰島細胞抗體（ICA）、GADA、IAA、IA-2A 及 ZnT8A是診斷LADA的重要免疫指標。ICA由于檢測方法難標準化, 目前臨床應用有限。LADA的篩查主要采用GADA。因GADA出現早且持續(xù)時間長，臨床預測價值已證實 ，加之檢測業(yè)已標準化，是迄今公認的診斷LADA 最敏感的免疫指標 。其余如IAA、IA-2A 及新近發(fā)現的ZnT8A 等陽性對LADA的診斷也有參考價值。雖然IAA、IA2A及ZnT8A在中國人群中陽性率低于高加索人群，但結合GADA檢測仍可提高LADA診斷的敏感性 。羧基肽酶 H自身抗體(CPH) 、SOX13抗體 等也被報道與自身免疫糖尿病相關，但因其與胰島功能無明顯關聯，尚未廣泛應用于臨床診斷。,綜上所述，我們推薦中國LADA的診斷標準為：糖尿病診斷成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病，并具備下述3項：(1)胰島自身抗體陽性 [ GADA為首先推薦檢測的抗體，聯合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高檢出率]；(2)年齡≥18歲[如年齡＜18歲并具有（1）和（3）者則診斷LADY ]；(3)診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。,八、治療策略,嚴格控制血糖、保護胰島β細胞功能、減少急慢性并發(fā)癥的發(fā)生是糖尿病治療的共同目標; 而干預自身免疫以阻止免疫性胰島β細胞破壞或促進胰島β細胞再生修復是LADA的病因性治療。鑒于LADA自身免疫反應相對較弱且其過程較長，其非胰島素依賴階段的“治療窗口”時間較經典1型糖尿病長，這為嘗試免疫干預措施提供了難得的契機。,八、治療策略,由于LADA是一類自身免疫性疾病，因此通過免疫調節(jié)措施保護殘存胰島β細胞功能或延緩其衰退速度，是臨床可行的特殊治療策略。最近一項薈萃分析系統(tǒng)回顧了目前LADA的臨床治療方法，共有10項研究、1019例受試者納入分析 。結論如下：,八、治療策略,1.小劑量胰島素療法的有效性被進一步證明, 其機制與誘導免疫耐受、促使β細胞休息、減少炎癥反應等有關。LADA 通常在新診斷時不需要胰島素，并且甚至早期可以通過改變生活方式而取得代謝控制。一旦通過生活方式和口服降糖藥物不能控制LADA患者的血糖水平，則應啟用胰島素治療。已有報道早期使用胰島素治療LADA較其他藥物獲益更大 。胰島素應該在LADA起病初期使用，或盡量在其他口服降糖藥前早期使用 。相比而言,磺脲類藥物格列本脲可增加胰島自身抗原表達, 維持ICA陽性, 使LADA患者胰島β細胞功能減退加快。因此, 目前多主張避免使用磺脲類藥物治療LADA。,八、治療策略,2.胰島特異性抗原GAD疫苗為LADA的免疫治療帶來希望一項GAD65臨床隨訪5年研究顯示，空腹及餐后C肽水平（20 μg組）在5年后仍得到改善 。 3.維生素D的早期使用呈現出胰島β細胞功能的保護作用。周智廣研究組使用維生素D與胰島素聯合治療隨訪1年，較單用胰島素組能更好地保護空腹C肽水平 。其機制為維生素D可調節(jié)LADA的單個核細胞TLR的反應性,八、治療策略,4.低劑量雷公藤甙試驗性免疫抑制治療LADA, 呈現可保護殘存胰島β細胞功能的趨勢 。 5.噻唑烷二酮類藥物治療LADA的潛在優(yōu)越性受到關注，該類藥物尚具有抗炎及免疫調節(jié)作用,并能降低1型糖尿病模型NOD小鼠的發(fā)病率及減輕胰島炎癥; 周智廣研究組3年隨訪研究顯示羅格列酮單用或與胰島素合用均可保護LADA患者胰島β細胞功能。但不應忽視羅格列酮的心血管不良反應的可能性。,八、治療策略,上述干預措施的機制涉及促進β細胞休息，誘導免疫耐受、免疫抑制及免疫調節(jié)等；試驗結果尚屬初步，亟待大樣本、多中心研究證實。對于新診斷的處于非胰島素依賴階段的LADA患者，現有口服降糖藥(二肽基肽酶-4抑制劑、格列酮類、雙胍類、糖苷酶抑制劑或非磺脲類胰島素促泌劑)中何類藥物較好? 何種胰島素給藥方案最佳? 聯合用藥是否更好? 其他免疫治療如CD 單抗、CD 單抗、IL-1β受體拮抗劑等是否在LADA中有效？均有待隨機對照研究結果回答。,綜合上述分析，我們建議：LADA患者應避免使用磺脲類藥物。LADA患者如代謝狀態(tài)（血糖、糖化血紅蛋白、胰島功能等）良好，可考慮使用除磺脲類外的其他口服降糖藥治療方案（雙胍類等），直至進展至胰島素依賴階段。胰島自身抗體高滴度且代謝狀況較差的LADA患者應早期使用胰島素治療。,