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惡性黑色素瘤 1 概述 好發(fā)于白色人種 我國的發(fā)病率并不高59 580的新發(fā)病例 7770死于該病 2005 發(fā)病率上升 男性上升最快 女性僅次于肺癌發(fā)病中位年齡 45 55歲 2 發(fā)病因素 紫外線照射先前存在的黑色素病變 如結(jié)構(gòu)不良痣 遺傳因素外傷內(nèi)分泌化學(xué)致癌物質(zhì)免疫缺陷 3 臨床表現(xiàn) 雀斑型占10 15 多見于60 70歲 女性較多好發(fā)于頭 頸 手背等暴露部位為4型中惡性程度最低的一種較大的 平的棕黃色或棕色病灶表淺蔓延型最多見 約占70 好發(fā)于50歲左右 無性別差異女性多發(fā)于肢體 男性多發(fā)于軀干其惡性程度介于雀斑型和結(jié)節(jié)型之間略隆起的色素性損害 邊界不規(guī)則 色素不均勻 呈混雜顏色 4 臨床表現(xiàn) 結(jié)節(jié)型占12 左右平均發(fā)病年齡50歲左右 男女比例為2 1好發(fā)于背部 垂直生長為其唯一生長方式4型中最惡性的一型灰色帶有桃紅色彩的結(jié)節(jié) 當(dāng)病灶繼續(xù)生長時其顏色變成藍(lán)黑色 并較早發(fā)生潰瘍和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肢端色斑樣黑色素瘤主要發(fā)生于手掌 腳底及甲下有輻射生長期和垂直生長期兩個過程輻射生長期的病灶鑲嵌棕黃 棕褐或黑色 并不高出皮面輻射生長期持續(xù)1年左右 如不及時處理 病灶呈結(jié)節(jié)狀隆起 提示進(jìn)入垂直生長期 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加 預(yù)后差 5 鏡下腫瘤浸潤深度 6 Clark I 腫瘤局限于表皮的基底膜內(nèi) 原位黑色素瘤 II 腫瘤已穿透基底膜 但僅浸潤至真皮乳頭層III 腫瘤沿真皮乳頭層和網(wǎng)狀層積聚IV 腫瘤已浸潤真皮網(wǎng)狀層V 腫瘤浸潤至皮下組織 帶有主觀性 如真皮乳頭層和網(wǎng)狀層無明確界限 III IV缺乏衡量標(biāo)準(zhǔn) 7 Breslow 目鏡測微器直接測量腫瘤厚度估計預(yù)后 0 75mm0 76 1 5mm1 51 4 00mm 4 00mm亦有其他分檔 8 AJCCStaging AmericanJointCommitteeonCancer 9 TNM分期 該領(lǐng)域主要的進(jìn)展AJCC的新的分期系統(tǒng)前哨淋巴結(jié)活檢的應(yīng)用I期至III期的局限性惡黑分期中主要的進(jìn)展有Breslow腫瘤厚度和有否潰瘍應(yīng)用于T分期Clark分期僅應(yīng)用于腫瘤厚度 1 0mm的分期受累的淋巴結(jié)數(shù)目和是否臨床可捫及應(yīng)用于N分期衛(wèi)星灶或腫瘤與淋巴結(jié)中途轉(zhuǎn)移病灶包括于N分期 10 11 12 13 生存曲線 BalchCM etal JClinOncol2001 19 3635 14 預(yù)后因素 原發(fā)病灶腫瘤厚度潰瘍浸潤水平淋巴侵犯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移血LDH水平 15 淋巴結(jié)陽性數(shù)目 BalchCM etal JClinOncol2001 19 3622 16 轉(zhuǎn)移部位 BalchCM etal JClinOncol2001 19 3622 17 輔助治療 化療無益處生物治療和化療聯(lián)合等待SWOG0008 HD IFN CVD 免疫治療 18 輔助免疫治療 高劑量IFN 低劑量IFN IL 2TretinoinGM CSF腫瘤疫苗 19 輔助免疫治療 高劑量IFN 低劑量IFN IL 2TretinoinGM CSF腫瘤疫苗 20 PatientswithStage B Melanoma N 280 Observation n 137 High doseIFN n 143 ECOG1684 KirkwoodJM etal JClinOncol1996 14 71 Regimen 20MU m2IV5days week 4weeks10MU m2SCTIW 48weeks 21 療效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival KirkwoodJM etal JClinOncol1996 14 71 22 毒性 治療延遲 中斷 50 度毒性 76 危及生命毒性 9 2例患者因肝功能衰竭死亡 KirkwoodJM etal JClinOncol1996 14 71 23 ECOG1690 Observation n 212 Low doseIFN n 215 High doseIFN n 215 PatientswithStage B Melanoma N 642 Regimen Low doseIFN 3MU dSCTIW 2years KirkwoodJM etal JClinOncol2000 18 2444 24 療效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival KirkwoodJM etal JClinOncol2000 18 2444 25 毒性 KirkwoodJM etal JClinOncol2000 18 2444 26 PatientswithStage B Melanoma N 880 GMKvaccine n 440 High doseIFN n 440 ECOG1694 KirkwoodJM etal JClinOncol2001 19 2370 Regimen 20MU m2IV5days week 4weeks10MU m2SCTIW 48weeks 27 療效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival KirkwoodJM etal JClinOncol2001 19 2370 28 EORTC18952 Observation n 279 Intermediate doseIFN n 553 High doseIFN n 556 PatientswithStage B Melanoma N 1388 Regimen IFN 10MU m2IV5days week 4weeks10MU dSCTIW 1yearsor5MU dSCTIW 2years Eggermont AM etal Lancet2005 366 1189 29 療效 DMFI distantmetastasisfreeintervalOS Overallsurvival Eggermont AM etal Lancet2005 366 1189 30 毒性 Eggermont AM etal Lancet2005 366 1189 31 比較 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival 32 輔助免疫治療 高劑量IFN 低劑量IFN IL 2TretinoinGM CSF腫瘤疫苗 33 PatientswithNode positiveMelanoma N 444 Observation n 219 Low doseIFN n 225 WHO16 CascinelliN etal Lancet2001 358 866 Regimen 3MU m2SCTIW 3years CascinelliN etal Lancet1994 343 913 34 療效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival CascinelliN etal Lancet1994 343 913 CascinelliN etal Lancet2001 358 866 35 PatientswithStage B Melanoma N 674 Observation n 336 Low doseIFN n 338 UKCCR HancockBW etal JClinOncol2004 22 53 Regimen 3MU m2SCTIW 2years 36 療效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival HancockBW etal JClinOncol2004 22 53 37 輔助免疫治療 High doseIFN Low doseIFN IL 2TretinoinGM CSFTumorvaccine 38 PatientswithT3 4N0M0Melanoma N 223 Observation n 110 Low doseIFN IL 2 n 113 德國一項研究 HauschildA etal JClinOncol2003 21 2883 39 方案 IFN IL 2 IFN 3MU m2SCdays1 5week1IL 29MU m2SCdays1 4week2IFN 3MU m2SCTIWweeks3 6Repeatedfor8cycles HauschildA etal JClinOncol2003 21 2883 40 療效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival HauschildA etal JClinOncol2003 21 2883 41 輔助免疫治療 高劑量IFN 低劑量IFN IL 2TretinoinGM CSF腫瘤疫苗 42 PatientswithStage A BMelanoma N 407 Low doseIFN Placebo n 201 Low doseIFN Isotretinoin n 206 德國研究 RichtigE etal JClinOncol2005 23 8655 43 方案 IFN Isotrenoin IFN 3MU m2SCTIW 2yearsIsotrenitoin20mg 30mgQD 2years 20mgforpts 73kg 30mgforpts 73kg RichtigE etal JClinOncol2005 23 8655 44 療效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival RichtigE etal JClinOncol2005 23 8655 45 輔助免疫治療 高劑量IFN 低劑量IFN IL 2TretinoinGM CSF腫瘤疫苗 46 GM CSF腫瘤疫苗 促樹突細(xì)胞的增殖 成熟和遷移誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答等待ECOG4697 GM CSFvs觀察 無生存益處購買不到等待與其他藥物聯(lián)合的研究 47 轉(zhuǎn)移后的治療 48 單藥有效細(xì)胞毒藥物 49 常用方案 單藥DacarbazineTemozolomide聯(lián)合化療CDB DDP DTIC BCNU CDBT DDP DTIC BCNU TAM CVD DDP VLB DTIC 50 TAM 51 PatientswithAdvancedMelanoma N 184 DDP DTIC BCNU n 92 DDP DTIC BCNU TAM n 92 NCIStudy CreaganET etal JClinOncol1999 17 1884 52 方案 CDB DDP DTIC BCNUDDP25mg m2days1 3DTIC220mg m2days1 3BCNU150mg m2day1everyotherdayDDP DTIC BCNU TAMTAM20mgQDRepeatedevery3wks CreaganET etal JClinOncol1999 17 1884 53 療效 ORR overallresponserateTTP timetoprogressionOS overallsurvival CreaganET etal JClinOncol1999 17 1884 54 單藥vs聯(lián)合化療 55 PatientswithAdvancedMelanoma N 240 DTIC n 121 DDP DTIC BCNU TAM n 119 研究設(shè)計 ChapmanPB etal JClinOncol1999 17 2745 56 方案 DTICaloneDTIC1000mg m2day1CDBT DDP DTIC BCNU TAMDDP25mg m2days1 3DTIC220mg m2days1 3BCNU150mg m2day1everyothercycleTAM20mgQDRepeatedevery3wks ChapmanPB etal JClinOncol1999 17 2745 57 療效 ORR overallresponserateOS overallresponse ChapmanPB etal JClinOncol1999 17 2745 58 毒性 度 ChapmanPB etal JClinOncol1999 17 2745 59 DTICvsTemozolomide 60 PatientswithAdvancedMelanoma N 305 DTIC250mg m2days1 5Q3wks n 149 Temozolomide200mg m2days1 5Q4wks n 156 研究設(shè)計 MiddletonMR etal JClinOncol2000 18 158 61 療效 ORR overallresponseratePFS progressionfreesurvivalOS overallresponse MiddletonMR etal JClinOncol2000 18 158 62 毒性和生活質(zhì)量 QOL qualityoflife MiddletonMR etal JClinOncol2000 18 158 KiebertGM etal CancerInvest2003 21 821 63 化療vs化療聯(lián)合生物治療 64 PatientswithAdvancedMelanoma N 282 Temozolomide n 139 Temozolomide IFN n 143 DeCOGStudy KaufmannR etal JClinOncol2005 23 9001 65 方案 Temozolomide單藥200mg m2days1 5Q4wksTemozolomide IFN Temozolomide 200mg m2days1 5Q4wksIFN 5MU m2TIW KaufmannR etal JClinOncol2005 23 9001 66 療效 ORR overallresponseratePFS progression freesurvivalOS overallresponse KaufmannR etal JClinOncol2005 23 9001 67 毒性 度 KaufmannR etal JClinOncol2005 23 9001 68 聯(lián)合IFN IL 2 69 PatientswithAdvancedMelanoma N 183 CVD n 92 CVD IFN IL 2 n 91 MDACCStudy EtonO etal JClinOncol2002 20 2045 70 方案 CVDDDP20mg m2d1 4 22 25VLB2mg m2d1 4 22 25DTIC800mg m2d1 22Repeatedevery6wks CVD IFN IL 2DDP20mg m2d1 4 22 25VLB1 5mg m2d1 4 22 25DTIC800mg m2d1 22IFN 5MU m2d5 9 17 21 26 30IL 29MU m2d5 8 17 20 26 29Repeatedevery6wks 71 療效 ORR overallresponserateTTP timetoprogressionOS overallresponse EtonO etal JClinOncol2002 20 2045 72 血液學(xué)毒性 EtonO etal JClinOncol2002 20 2045 73 非血液學(xué)毒性 EtonO etal JClinOncol2002 20 2045 74 PatientswithAdvancedMelanoma N 405 CVD n 201 CVD IFN IL 2 n 204 ECOG3695 AtkinsMB etal ASCO2003 22 2847a 75 方案 CVDDDP20mg m2d1 4VLB1 2mg m2d1 4DTIC800mg m2d1Repeatedevery3wks CVD IFN IL 2DDP20mg m2d1 4VLB1 2mg m2d1 4DTIC800mg m2d1IFN 5MU m2d1 5 8 10 12IL 29MU m2CIV96hoursRepeatedevery3wks AtkinsMB etal ASCO2003 22 2847a 76 療效 ORR overallresponseratePFS progression freesurvivalOS overallresponse AtkinsMB etal ASCO2003 22 2847a 77 PatientswithAdvancedMelanoma N 144 CVD n 72 CVD IFN IL 2 n 72 意大利研究 BajettaE etal AnnOncol2006 17 571 78 方案 CVDDDP30mg m2d1 3VDS2 5mg m2d1DTIC250mg m2d1 3Repeatedevery3wks CVD IFN IL 2DDP30mg m2d1 3VDS2 5mg m2d1DTIC250mg m2d1 3IFN 5MU m2d1 5IL 29MUd1 5 8 15Repeatedevery3wks BajettaE etal AnnOncol2006 17 571 79 療效 ORR overallresponserateTTP timetoprogressionOS overallresponse BajettaE etal AnnOncol2006 17 571 80 毒性 度 BajettaE etal AnnOncol2006 17 571 81 解救化療 82 Paclitaxel CBP 31例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤94 先前DTIC TMZ治療失敗方案 Paclitaxel100mg m2days1 8 15CBPAUC2days1 8 15每4周重復(fù) RaoRD etal Cancer2006 106 375 83 療效 ORR overallresponserateSD stablediseasePFS progression freesurvivalOS overallresponse RaoRD etal Cancer2006 106 375 84 靶向治療 85 Sorafenib Raf激酶小分子抑制劑80 的惡性黑色素瘤存在B raf突變單藥治療結(jié)果令人失望劑量 400mgBIDpo 86 聯(lián)合藥物治療 AmaravadiRK etal ASCO2006 24 8900a LoriganP etal ASCO2006 24 8012a FlahertyKT etal ASCO2004 22 7507a 87 THANKS 88