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自身免疫性肝炎 AIH 自身免疫性肝病的概念 自身免疫性肝病是一種慢性進展性肝臟疾病 女性多見 大多數患者都為40歲以上者 超過40 患者至少并發(fā)一種其他肝外自身免疫病 干燥綜合癥 系統性硬化等 早期有的患者沒有癥狀 病情較重時具有肝炎的癥狀及體征 化驗檢查特點是血中出現抗核抗體 ANA 抗線粒體抗體 AMA 抗平滑肌抗體 SMA 等自身抗體 肝功能異常 出現丙氨酸轉氨酶 ALT 及天門冬氨酸轉氨酶 AST 持續(xù)升高 丙種球蛋白 GLO 明顯增高 血清白蛋白正?；蚪档?膽紅素也可明顯增高 如果肝損害嚴重 白蛋白降低 凝血酶原時間延長 引起出血 自身免疫性肝病包括 自身免疫性肝炎 AutoimmuneHepatitisAIH 肝實質損害原發(fā)性膽汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosisPBC 膽管損害原發(fā)性硬化性膽管炎 PrimarySclerosingCholangitisPSC 膽管損害重疊綜合征 OverlapSyndromes 肝實質及膽管損害 是一種較少見的 進行性的 以匯管周圍性肝炎為主的肝臟疾病通常伴有高丙種球蛋白血癥和組織自身抗體陽性 大多數病例免疫抑制劑治療有效其病程慢性 波動 可自發(fā)地發(fā)展成肝硬化和肝功能衰竭 臨床上常缺乏特異性的癥狀和體征 診斷時需認真排除有類似臨床和實驗室征象的其他肝臟疾病AIH發(fā)病以女性多于男性 4 1 任何年齡均可發(fā)病 大多數病例發(fā)生于40歲以后 兒童少見 最小發(fā)病年齡為6個月 所以有關AIH資料大多取自成人研究結果 自身免疫性肝炎 該病最先由Amberg于1942年提出1950年 Leber將其概括為一種年輕女性高發(fā) 以血漿蛋白及 球蛋白增高為特點的慢性肝病 1951年 Kunkel等總結為高 球蛋白血癥性慢性肝炎 此后 該病有多種不同的命名 包括慢性活動性肝炎 慢性進展性肝炎 漿細胞性肝炎和自身免疫性慢性活動性肝炎 Cowling和Mackay發(fā)現該病與自身免疫綜合征和狼瘡細胞現象有相關性 將該病命名為類狼瘡性肝炎 AIH的研究背景 免疫介導的肝細胞損害病理特點為界面性肝炎和漿細胞浸潤 球蛋白增高自身抗體女性多見 4 1 激素治療有效 自身免疫性肝炎 AIH的分型 根據出現的抗體將其分為兩型 型ANA和 或SMA抗體陽性 也稱為經典型或狼瘡樣肝炎 成人中最常見類型 起病年齡較大 40 在兒童期確診 確診時多有肝硬化發(fā)生 型LKM 1或LC 1抗體陽性 兒童最常見類型 發(fā)病年齡小 80 在兒童期確診 起病急 常見爆發(fā)型 需長期免疫抑制劑治療無自身抗體檢查型 20 發(fā)病機制 發(fā)病機制 遺傳易感性 HLA在其發(fā)病機制中起重要作用 研究表明HLA DR3及HLA DR4與AIH密切相關誘發(fā)因素 各類噬肝病毒如HBV HCV 麻疹病毒 某些藥物如利尿藥替尼酸 麻醉藥氟烷 異煙肼等均可誘發(fā)AIHHCV 有報道HCV合并AIH 同時HCV在PEG IFN治療過程中發(fā)生AIH SaudiJGastroenterol 2011Sep Oct 17 5 348 52 HAV HEV 這兩種病毒感染后發(fā)生AIH已有多個報道 VoprVirusol 2011Jul Aug 56 4 27 9 免疫耐受的打破 導致機體免疫系統尤其是細胞免疫對自身抗原的攻擊 AIH的臨床表現 有尿色暗 納差 乏力 全身不適或不安 腹脹 全身奇癢 停經 并且慢性反復發(fā)作 伴有關節(jié)疼痛等 肝活檢顯示有慢性活動性肝炎特征 肝功能異常 血沉增高 丙種球蛋白 或免疫球蛋白 增高 該病的常見并發(fā)癥有肝硬化 肝功能衰竭和肝細胞癌 兒童AIH臨床表現與成人顯著不同 50 65 病例表現不典型 且有69 I型和38 II型在AIH發(fā)病初期即表現為肝硬化進程 根據Vergani夫婦報道 兒童AIH的臨床表現主要有以下三種 急性起病 50 的 型和65 的 型患兒與急性病毒性肝炎難以區(qū)別 出現乏力 惡心 嘔吐 腹痛 食欲下降 繼而出現黃疸 膽紅素尿 大便顏色變淺等征象 其中部分患兒 以 型多見 在起病2周 2個月內 平均1個月 出現暴發(fā)性肝功能衰竭和肝性腦病 此型診斷需10天 5個月 平均118個月 隱匿起病 38 型和25 的 型患兒起病隱匿 出現進行性疲勞 間歇性黃疸 年長兒述有頭痛 納差 消瘦 因癥狀不典型 不易診斷 常在起病6個月 2年 平均9個月后才能明確診斷 少數患兒無黃疸史 卻以出現門脈高壓的并發(fā)癥如咯血 慢性腹瀉 嘔吐 消瘦來就醫(yī)而診斷 兒童AIH的臨床表現 分型N性別年齡ALTAST GloANALKM1積分 F M U L U L 或SMA I型2119 240 5287 2206 142 695 2018 6II型55 012 5389 6319 826 1010019 1I型病人血漿球蛋白高于II型 而II型血清轉氨酶明顯高于I型 趙景民等 中華實驗與臨床病毒學雜志2002 16 27 30 我國AIH比較 臨床 生化 自身抗體及評分 AIH的診斷 診斷AIH的必備條件 1 組織學 肝匯管區(qū)和其周圍炎性細胞浸潤 主要是淋巴細胞和漿細胞 2 生物化學 轉氨酶增高 不伴血清堿性磷酸酶顯著增高 3 免疫學 血球蛋白或r 球蛋白或IgG濃度較正常增高1 5倍以上 抗核抗體伴或不伴平滑肌抗體陽性 AIH 型 或肝腎微粒體抗體陽性 AIH 型 尚須與以下疾病鑒別 1 甲 乙 丙型肝炎 2 Wilson病 3 A1 抗胰蛋白酶缺乏 4 硬化性膽管炎 兒童AIH的診斷注意事項 兒童AIH急性起病常見 約占50 10 表現為肝功能衰竭成人AIH診斷依靠自身抗體滴度等于或高于1 80 然而兒童只要出現陽性即為異常 因為正常兒童無自身抗體20 兒童AIH患者IgG正常40 LKM 1陽性兒童AIH患者有IgA缺陷IgG增高和ANA或SMA陽性也可出現在Wilson病 慢性乙型和丙型肝炎以及硬化性膽管炎患者LkM 1陽性可出現在5 10 的慢性乙型肝炎患者和5 的硬化性膽管炎患者兒童硬化性膽管炎與兒童AIH在血清學和組織學方面難以區(qū)別 只能通過膽管造影來加以診斷有學者認為 肝細胞質抗體1型 LC1 陽性是AIHII型的附加標志 AIH的診斷 診療指南 第一份AIH的診療指南是由IAIHG在1993年制定 并于1999年修訂2008年IAIHG又提出了一份簡化了的診療指南 這一指南敏感度增高 85 versus100 但特異性更高 99 versus93 主要用于診斷比較典型的AIH 而對非典型的AIH病例意義不大 因此容易漏診2010年AASLD又更新了AIH的診療指南 AIH的診斷 AIH的診斷 AIH的診斷 AIH的診斷 當同時出現臨床癥狀 體征 實驗室異常 血清學及組織學改變時 可診斷AIH 但應排除其它導致慢性肝炎的疾病 包括病毒性 遺傳性 代謝性 膽汁淤積和藥物性疾病 1類B級 有較少或非典型臨床 實驗室 血清學和組織學改變的疑診患者 應通過診斷性評分系統評估 a類B級 疑是AIH而常規(guī)自身抗體檢查陰性患者 應檢查其它血清學標記物 至少應包括抗SLA和非典型pANCA 類B級 合并多發(fā)性內分泌失調的AIH患者 必須檢查AIRE基因典型突變排除APECED綜合征 類C級 AIH的自身抗體 自身抗體抗核抗體 ANA 抗平滑肌抗體 SMA 抗肝腎微粒體I型抗體 抗LKM 1 抗肝特異性細胞質I型抗原抗體 抗LC 1 抗可溶性肝 胰抗原抗體 抗SLA LP 相關自身抗體核周抗中性粒細胞胞漿抗原抗體 pANCA 抗唾液酸糖蛋白受體抗體 抗ASGPR ANA ANA 是AIH最常見的自身抗體之一 約有75 的I型AIH患者 單獨陽性13 和SMA同時陽性54 迄今還沒有哪一種肝病特異性ANA被證實對I型AIH有明顯的特異性 此ANA亞型對I型AIH的診斷價值有限 SMA SMA在AIH陽性率為87 單獨陽性33 和ANA同時陽性54 在抗SMA是I型AlH患者血清中能檢測到的唯一抗體且滴度較低時 抗F一肌動蛋白抗體陽性對I型AIH有更大的診斷價值SMA靶抗原是肌動蛋白 抗F一肌動蛋白抗體陽性的I型AIH患者往往發(fā)病年齡小 治療效果差 抗肝腎微粒體抗體 抗LKM1 包括三種亞型 其中抗LKM一1 抗體被認為是 型AIH的特異性抗體陽性率為70 一95 抗LKM一1抗體陽性的AIH患者往往年齡較輕 臨床表現較重 并且IgA缺陷抗LKM一1抗體還可見于超過10 的HCV感染患者 有研究表明抗LKM l抗體高滴度陽性的HCV感染患者應用干擾素后病情惡化 抗肝腎微粒體抗體 抗LKM1 包括三種亞型 其中抗LKM一1 抗體被認為是 型AIH的特異性抗體陽性率為70 一95 抗LKM一1抗體陽性的AIH患者往往年齡較輕 臨床表現較重 并且IgA缺陷抗LKM一1抗體還可見于超過10 的HCV感染患者 有研究表明抗LKM l抗體高滴度陽性的HCV感染患者應用干擾素后病情惡化 抗肝特異性細胞質I型抗原抗體 LC 1抗體 是器官特異性而非種屬特異性抗體 在 型AIH患者中的陽性率約為30 抗LC一1抗體為 型AIH的特異性抗體在 型AIH患者的血清中可與抗LKM一1抗體同時存在 也可作為唯一的自身抗體出現該抗體的滴度與疾病的活動度有關 說明它可能參與了疾病的發(fā)病過 抗唾液酸糖蛋白受體抗體 ASGP R抗體 是I型AIH的又一特異性抗體 在I型AIH中的陽性率 8O ASGP R主要表達門靜脈周圍的肝細胞表面該抗體與疾病活動度密切相關 經免疫抑制治療后抗體滴度下降 疾病復發(fā)時又重新出現可作為判斷疾病活動度 監(jiān)測治療反應的指標 抗中性粒細胞核周抗體 pANCA pANCA在AIH約90 為陽性 在隱源性慢性肝炎中 檢測pANCA常常有助于AIH的診斷 但pANCA目前尚未作為AIH診斷的常規(guī)指標 其診斷AIH的特異性和對預后評價的意義尚不明確 Autoantibodiesinautoimmunehepatitis 界面炎 與門管區(qū)或纖維間隔相鄰的肝細胞的壞死 稱為界面性肝炎或碎屑樣壞死 界面性肝炎對于AIH的診斷具有特征性而非特異性 它同樣存在于其他慢性肝病 如病毒或藥物導致的慢性肝炎 甚至膽汁淤積性肝病PBC中也可見界面性肝炎 和淋巴細胞 漿細胞侵潤 局限于界板處的漿細胞聚集往往提示AIH而非病毒性肝炎 是其病理學特征 進展時發(fā)展成橋狀壞死 全小葉或多小葉壞死以及肝硬化SMA ANA陽性患者 69 肝硬化發(fā)生率較LKM 1陽性患者 38 為多兒童AIH 型中則可出現以小葉中央性壞死為突出表現免疫組化法顯示肝組織浸潤的細胞以CD4 T細胞為主 也有較多的CD8 T細胞和少數B細胞 漿細胞 巨噬細胞 NK細胞和K細胞 AIH的病理改變 AIH的治療 藥物治療肝移植 AIH的治療 藥物治療 強的松 強的松單一治療開始劑量為2mg kg d 最大60mg 治療2周 轉氨酶正常后 4 8周內逐漸減量至能維持轉氨酶正常的最小維持量5mg d 初期的6 8周內每周檢查肝功能巰唑嘌呤 單一強的松治療 肝功能不能維持正常 則需加用巰唑嘌呤 初始劑量0 5mg kg d 可增至最大劑量2mg kg d 轉氨酶正常后 強的松逐漸減至維持量 巰唑嘌呤劑量不變治療過程中肝功能持續(xù)正常1 2年 整個過程無復發(fā) 肝活檢無活動性炎癥可考慮停藥觀察 停藥后復發(fā)率約60 80 2型更易復發(fā) 復發(fā)后可重復原方案治療環(huán)孢菌素其它免疫抑制劑 布地奈德 他克莫司等 AIH的治療 肝移植 對免疫抑制劑治療無效或不能耐受的患者需要原位肝移植治療 移植后生存率理想 5年生存率可83 92 10年生存率可達75 2年內自身抗體轉陰 血高丙種球蛋白恢復正常 約有17 的患兒在肝移植后1年復發(fā) 尤其是免疫抑制治療不正確患者 復發(fā)患者很少發(fā)展成為肝硬化或肝功能衰竭 兒童患者肝移植治療經驗不多 且較成人容易伴發(fā)潰瘍性結腸炎 Andries等報道 可作為少數肝移植的術后并發(fā)癥之一 增大環(huán)孢菌素或他克莫司劑量治療無效 需類固醇和硫唑嘌呤治療 2010年美國AIH指南針對兒童AIH的方案起始劑量 單用潑尼松龍2mg kg d 最大劑量60mg d 或聯合硫唑嘌呤1 2mg kg d 療程2周 維持治療 6 8周內潑尼松龍減量至 0 1 0 2mg kg d或5mg d 治療終點 治療期間肝功能正常達 1 2年 整個治療期間無發(fā)作 病理學無炎癥反應 AIH的治療 該病是一種罕見病 平均發(fā)病率為1 100000 2 100000 目前患病率為11 100000 17 100000 盡管年輕女性發(fā)病率更高 男女比率為3 6 1 該病也可見于不同種族和不同年齡段的兒童和成人 少部分患者可出現急性肝衰竭 需要肝移植 對大多數患者來說 AIH的預后還是很好的 主要取決于其對激素治療的敏感性 與其它慢性肝臟病不同的事 AIH導致的肝纖維化甚至是肝硬化經免疫抑制劑治療后部分可逆轉 一般來說 遠期存活率及預期平均壽命都很高 甚至與正常人一樣 AIH的預后 AIH的總結 AIH診斷要點 女性多見臨床表現 乏力 消化道癥狀 黃疸 肝脾腫大生化檢查 轉氨酶 TBIL升高 球蛋白增加等自身抗體 ANA SMA 抗LKM1 抗SLA LP pANCA 抗ASGPR以及抗LC1肝活檢病理 界面性肝炎 匯管區(qū)漿細胞浸潤排出其他原因肝損害AIH治療 強的松單獨或聯合硫唑嘌呤治療