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糖尿病的藥物治療 1 2型糖尿病的發(fā)展過(guò)程 2 胰島素抵抗與胰島細(xì)胞功能紊亂 3 糖尿病治療藥物作用靶點(diǎn) 4 糖尿病治療藥物分類(lèi) NEJM2007 356 436 439 糖尿病口服降糖藥的里程碑 朱禧星 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 上海 復(fù)旦大學(xué)出版社 2000 1 2 磺脲類(lèi)相繼問(wèn)世一代 二代磺脲類(lèi)雙胍類(lèi) 糖苷酶抑制劑餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈噻唑烷二酮類(lèi)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑那格列奈GLP 1類(lèi)似物DPP 抑制劑 1957年 1990年 1997年 2000年 2006年 2007年 6 雙胍類(lèi)藥物 7 GalegaOfficinalis山羊豆 JeanSterne 8 二甲雙胍的作用機(jī)制 9 雙胍類(lèi)藥物 藥理作用 主要是通過(guò)減少肝臟葡萄糖的輸出而降低血糖 增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性 加強(qiáng)外周組織 肌肉 對(duì)葡萄糖的攝取 可以使HbA1c下降1 2 有使體重下降的趨勢(shì)可以減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延緩糖耐量異常向糖尿病的進(jìn)展超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥有些指南還推薦為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥 10 雙胍類(lèi)藥物 副作用胃腸道不適低血糖 單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖 與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性罕見(jiàn)的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸酸中毒 11 雙胍類(lèi)藥物 使用注意事項(xiàng)腎功能不全 血肌酐水平男性 1 5mg dL 女性 1 4mg dL或腎小球?yàn)V過(guò)率 60ml min 1 73m2 急性 慢性酸中毒心 肝 肺疾病 伴缺氧 酸中毒傾向嚴(yán)重感染 嚴(yán)重缺氧或接受大手術(shù)的患者妊娠在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí) 應(yīng)暫時(shí)停用老年人使用時(shí)應(yīng)更注意適應(yīng)癥 禁忌癥 副作用 12 二甲雙胍用藥方法 13 磺脲類(lèi)藥物 14 故事從1942年開(kāi)始 Joslin糖尿病學(xué) 第14版 15 1956 第一代磺脲的發(fā)現(xiàn) CurrentDiabetesReports2005 5 329 332 2 CurrentScienceInc ISSN1534 4827 16 1966 第二代磺脲的改進(jìn) Joslin糖尿病學(xué) 第14版P715 17 缺陷 二代磺脲的特點(diǎn)與缺陷 不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加 國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期 Joslin糖尿病學(xué) 第14版 控釋片在數(shù)天后穩(wěn)定 控釋片無(wú)半衰期 療效 HbA1C 2 18 磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制 磺脲類(lèi)藥物與細(xì)胞膜磺脲類(lèi)受體結(jié)合 影響鉀離子通道 鉀離子外流受阻 細(xì)胞去極化 鈣離子內(nèi)流 鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜 并釋放胰島素 葡萄糖 ATP敏感的K 通道關(guān)閉 GLUT 2 胰島素 Ca2 通道開(kāi)放 胰島素 葡萄糖 6 磷酸葡萄糖 葡萄糖激酶 去極化 細(xì)胞排顆粒作用 顆粒轉(zhuǎn)位 K 通道關(guān)閉 糖酵解 K ATP 去極化 K 磺脲類(lèi)藥物 磺脲類(lèi)藥物的受體 19 磺脲類(lèi)藥物表 20 磺脲類(lèi)藥物副作用 副作用 低血糖 年老體弱 長(zhǎng)效制劑用量偏大 對(duì)成年人的一般劑量對(duì)老年人即可過(guò)量 可發(fā)生嚴(yán)重低血糖 甚至死亡誘發(fā)低血糖的因素 進(jìn)餐延遲 體力活動(dòng)加劇 尤其二者兼有 藥物劑量過(guò)大 尤其長(zhǎng)效制劑 如優(yōu)降糖 某些藥物增加低血糖的發(fā)生 阿斯匹林 貝特類(lèi)降血脂藥 丙磺舒 別嘌呤醇 酒精 H2阻滯劑 抗凝藥 體重增加有腎功能輕度不全的患者 宜選擇格列喹酮 21 磺脲類(lèi)藥物失效 楊文英等 中華內(nèi)分泌代謝雜志2004 20 4 附錄 22 磺脲類(lèi)藥物失效 楊文英等 中華內(nèi)分泌代謝雜志2004 20 4 附錄 23 格列奈類(lèi)藥物 24 1976 諾和龍 的研發(fā)傳奇 25 瑞格列奈與二代磺脲比較 InzucchiSE JAMA2002 287 360 72 26 去極化 K 關(guān)閉 ATP ADP 瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn) 磺脲類(lèi)降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 格列奈結(jié)合位點(diǎn) 磺脲類(lèi)降糖藥物 磺脲類(lèi)藥物與細(xì)胞膜磺脲類(lèi)受體結(jié)合 影響鉀離子通道 鉀離子外流受阻 細(xì)胞去極化 鈣離子內(nèi)流 鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜 并釋放胰島素 27 格列奈類(lèi)藥物 作用機(jī)理 非磺脲類(lèi)的胰島素促泌劑 通過(guò)刺激胰島素分泌降低餐后血糖吸收快 起效快和作用時(shí)間短的特點(diǎn)可降低HbA1c0 3 1 5 此類(lèi)藥物需在餐前即刻服用 可單獨(dú)使用或與其它降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用 磺脲類(lèi)除外 我國(guó)上市的有瑞格列奈 那格列奈和米格列奈副作用 可引發(fā)低血糖 單獨(dú)應(yīng)用時(shí) 低血糖發(fā)生較少 且多輕微 與二甲雙胍合用時(shí)則需注意避免較重低血糖 低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類(lèi)藥物輕 28 瑞格列奈和那格列奈 29 糖苷酶抑制劑 30 糖苷酶抑制劑作用機(jī)理 31 糖苷酶抑制劑 作用 抑制碳水化合物在小腸上部的吸收 降低餐后血糖 進(jìn)而改善空腹血糖可使HbAlc下降0 5 0 8 可防止或延緩IGT進(jìn)展為2型糖尿病 可能降低IGT者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn) 32 糖苷酶抑制劑 適應(yīng)癥 適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高者副作用 胃腸道反應(yīng)低血糖 單獨(dú)服用本類(lèi)藥物通常不會(huì)發(fā)生低血糖 如果出現(xiàn)低血糖 治療時(shí)需使用葡萄糖 33 糖苷酶抑制劑 禁忌癥 對(duì)此藥呈過(guò)敏反應(yīng) 腸道疾病 炎癥 潰瘍 消化不良 腎功能減退 血清肌酐 2 0mg dl 肝硬化 糖尿病伴急性并發(fā)癥 感染 創(chuàng)傷 手術(shù) 酮癥酸中毒 妊娠 哺乳 合用助消化藥 制酸藥 膽鹽等可削弱 糖苷酶抑制的效果 34 國(guó)內(nèi)上市的 糖苷酶抑制劑 35 噻唑烷二酮類(lèi) 36 胰島素分泌減少 減少肝糖輸出 肝臟 肌肉 脂肪 噻唑烷二酮類(lèi)作用機(jī)制 MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 37 噻唑烷二酮類(lèi)藥物 作用 主要通過(guò)促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)而改善胰島素敏感性降低空腹及餐后血糖 單獨(dú)應(yīng)用可降低HbA1c約1 1 5 與其他降血糖藥合用 HbA1c下降更多馬來(lái)酸羅格列酮可防止或延緩IGT進(jìn)展為糖尿目前在我國(guó)上市的主要有馬來(lái)酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮適應(yīng)癥 2型糖尿病 38 噻唑烷二酮類(lèi)藥物 副作用 體重增加和水腫 是常見(jiàn)副作用 與胰島素聯(lián)合使用時(shí)更加明顯低血糖 單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖 但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加近期研究提示此類(lèi)藥物可能增加女性患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)注意事項(xiàng)及禁忌癥 由于存在體液潴留的不良反應(yīng) 已經(jīng)有潛在心衰危險(xiǎn)的患者應(yīng)用該藥物可以導(dǎo)致心衰加重 有缺血性心臟病者慎用或禁用在有心衰 紐約心衰分級(jí)II以上 的患者 有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過(guò)正常上限2 5倍的患者 以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者中應(yīng)禁用本類(lèi)藥物 39 噻唑烷二酮類(lèi)藥物 因羅格列酮的安全性問(wèn)題尚存在爭(zhēng)議 其使用在我國(guó)受到了較嚴(yán)格的限制對(duì)于未使用過(guò)羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者 只能在無(wú)法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下 才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑對(duì)于使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者 應(yīng)評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn) 在權(quán)衡用藥利弊后 方可繼續(xù)用藥 40 馬來(lái)酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮 41 新的降糖藥在中國(guó)上市 GLP 1受體激動(dòng)劑 艾塞那肽DPP VI抑制劑 西格列汀長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 地特胰島素 42 GLP 1受體激動(dòng)劑 GLP 1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌 抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空 和通過(guò)中樞性的抑制食欲而減少進(jìn)食量目前國(guó)內(nèi)上市的GLP 1受體激動(dòng)劑為艾塞那肽 需皮下注射臨床試驗(yàn)顯示GLP 1受體激動(dòng)劑可以使HbA1c降低0 5 1 0 GLP 1受體激動(dòng)劑有顯著的體重降低作用 單獨(dú)使用無(wú)明顯導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)GLP 1受體激動(dòng)劑的常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng) 如惡心 程度多為輕到中度 主要見(jiàn)于剛開(kāi)始治療時(shí) 隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減少 43 二肽基肽酶 IV抑制劑 DPP IV抑制劑 DPP IV抑制劑通過(guò)抑制二肽基肽酶 IV而減少GLP 1在體內(nèi)的失活 增加GLP 1在體內(nèi)的水平 GLP 1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌 抑制胰高血糖素分泌目前國(guó)內(nèi)上市的DPP 4抑制劑為西格列汀臨床試驗(yàn)顯示DPP IV抑制劑可降低HbA1c0 5 1 0 DPP IV抑制劑單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) 不增加體重 44 胰島素 45 before after Banting Best1922 1型糖尿病 胰島素治療 IdealBasal BolusInsulinAbsorptionPattern 47 胰島素分類(lèi) 根據(jù)胰島素的來(lái)源不同 可分三類(lèi) 動(dòng)物胰島素人胰島素人胰島素類(lèi)似物 根據(jù)起效時(shí)間 峰值時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間 可將胰島素分為 超短效 如賴脯胰島 IA 短效 如普通胰島素 RI 中效 如中性低精蛋白鋅胰島素 NPH 長(zhǎng)效 如精蛋白鋅胰島素 PZI 和甘精胰島素預(yù)混胰島素 通常是中效胰島素和短效胰島素按不同比例預(yù)先混合也有中效胰島素和超短效胰島素按不同比例預(yù)先混合 48 不同類(lèi)型胰島素及其類(lèi)似物制劑的作用特點(diǎn) 49 胰島素起始治療注意事項(xiàng) 2010版中國(guó)2型糖尿病防治指南 50 1型糖尿病的胰島素替代治療 常用強(qiáng)化治療方案 基礎(chǔ)胰島素 餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)胰島素 中效或長(zhǎng)效胰島素制劑提供基礎(chǔ)胰島素 睡前和早晨注射中效胰島素或每日注射1 2次長(zhǎng)效胰島素 餐時(shí)胰島素 普通胰島素或超短效胰島素連續(xù)皮下胰島素輸注 胰島素泵 基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素需要量約為1 1預(yù)混胰島素一般不建議在1型糖尿病患者中使用 胰島素需要量 若無(wú)其他的伴隨疾病 每日約為0 3 1 0IU kg有其他的伴隨疾病時(shí) 如感染等 用量要相應(yīng)增加兒童在生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期需要量相對(duì)增加 51 1型糖尿病常用的胰島素替代治療方案 52 2型糖尿病的胰島素補(bǔ)充治療 在T2DM病程早期 高血糖的糖毒性可抑制 細(xì)胞的胰島素分泌 可采用短期的胰島素強(qiáng)化治療隨著病程的進(jìn)展 大多數(shù)T2DM患者需要補(bǔ)充胰島素來(lái)使血糖得到良好的控制口服降糖藥與中效或長(zhǎng)效胰島素或預(yù)混胰島素聯(lián)合治療每日多次胰島素注射治療或連續(xù)皮下胰島素輸注治療 胰島素泵治療 嚴(yán)重胰島素抵抗時(shí)需要使用較大量的胰島素為加強(qiáng)對(duì)血糖的控制或避免體重明顯增加 可酌情聯(lián)合應(yīng)用增加胰島素敏感性的藥物或 糖苷酶抑制劑 53 老年糖尿病高血糖治療的注意事項(xiàng) 原則與一般成人糖尿病相似控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)個(gè)體化 避免低血糖 老年人對(duì)低血糖耐受差 后果嚴(yán)重 治療中重點(diǎn)是避免低血糖發(fā)生 而非強(qiáng)化治療控制血糖 血糖控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)遵循個(gè)體化原則 可略寬于一般人 選擇口服降糖藥時(shí) 應(yīng)注意以下事項(xiàng) 老年人隨年齡增長(zhǎng)多器官功能減退 注意了解器官功能 伴腎 心 肝功能不良者 忌用二甲雙胍 有心功不全者避免使用噻唑烷二酮類(lèi)藥物 避免首選作用強(qiáng)且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的磺脲類(lèi)降糖藥如格列本脲等 以避免低血糖 可選擇 糖酐酶抑制劑 或小劑量作用溫和或半衰期短的胰島素促分泌劑 根據(jù)血糖變化逐漸加量 54 高血糖的治療建議 開(kāi)始口服藥治療時(shí) 患者是否肥胖是主要的考慮因素 超重和肥胖者首選二甲雙胍治療 診斷時(shí)HbA1c 9 者 可以開(kāi)始口服藥聯(lián)合治療或使用胰島素 多數(shù)使用胰島素治療者 待高血糖控制后 可轉(zhuǎn)為口服藥治療 應(yīng)積極根據(jù)血糖和HbA1c水平及時(shí)調(diào)整藥物的劑量和種類(lèi) 以期在診斷后的六個(gè)月內(nèi)達(dá)到HbA1c的目標(biāo)當(dāng)血糖控制不佳 HbA1c在9 10 或更高的水平 應(yīng)主要加強(qiáng)對(duì)FPG的控制并根據(jù)FPG調(diào)整用藥 當(dāng)FPG改善 HbA1c 7 時(shí) 如FPG控制滿意 應(yīng)加強(qiáng)餐后血糖監(jiān)測(cè)和加強(qiáng)餐后血糖控制的措施 調(diào)整藥物治療方案前 應(yīng)充分考慮以下因素 患者是否可能?chē)?yán)格控制飲食及進(jìn)行運(yùn)動(dòng)治療 患者對(duì)當(dāng)前藥物治療的順應(yīng)性如何 是否存在感染 應(yīng)激等情況 55 高血糖的治療建議 當(dāng)經(jīng)過(guò)精細(xì)調(diào)整 多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c仍 7 0mmol l時(shí) 應(yīng)開(kāi)始胰島素治療 口服藥物失效后 可開(kāi)始口服和胰島素的聯(lián)合治療 可保留口服藥物 常用的起始胰島素治療方案是睡前加上基礎(chǔ)胰島素 中效或長(zhǎng)效胰島素 根據(jù)FPG的監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整胰島素的用量 也可以采用預(yù)混胰島素在早餐前和晚餐前注射 根據(jù)空腹和晚餐前血糖調(diào)整胰島素用量 如基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素和口服藥的聯(lián)合治療方案不能使血糖得到滿意控制 應(yīng)建議患者到綜合醫(yī)院內(nèi)分泌科進(jìn)行胰島素的強(qiáng)化治療 基礎(chǔ)胰島素 餐前胰島素治療方案 56 注釋 2型糖尿病患者的代謝管理方案 每次就診時(shí)強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)和每3個(gè)月檢測(cè)A1C水平 直到A1c 7 然后至少每6個(gè)月檢測(cè)一次 A1C 7 時(shí)干預(yù)方式應(yīng)該改變 a 除了格列本脲 優(yōu)降糖 和氯磺丙脲以外的磺脲類(lèi)藥物 b 關(guān)于安全性方面缺乏足夠的臨床資料 1 DiabetesCare2009 32 1 193 203 2009EASD ADA共識(shí)及ADA指南 57 中國(guó)糖尿病防治指南2010版 2型糖尿病治療程序圖 58 謝謝 60