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糖尿病的藥物治療 1 2型糖尿病的發(fā)展過程 2 胰島素抵抗與胰島細胞功能紊亂 3 糖尿病治療藥物作用靶點 4 糖尿病治療藥物分類 NEJM2007 356 436 439 糖尿病口服降糖藥的里程碑 朱禧星 現(xiàn)代糖尿病學 上海 復旦大學出版社 2000 1 2 磺脲類相繼問世一代 二代磺脲類雙胍類 糖苷酶抑制劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈噻唑烷二酮類餐時血糖調(diào)節(jié)劑那格列奈GLP 1類似物DPP 抑制劑 1957年 1990年 1997年 2000年 2006年 2007年 6 雙胍類藥物 7 GalegaOfficinalis山羊豆 JeanSterne 8 二甲雙胍的作用機制 9 雙胍類藥物 藥理作用 主要是通過減少肝臟葡萄糖的輸出而降低血糖 增強機體對胰島素的敏感性 加強外周組織 肌肉 對葡萄糖的攝取 可以使HbA1c下降1 2 有使體重下降的趨勢可以減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延緩糖耐量異常向糖尿病的進展超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥有些指南還推薦為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥 10 雙胍類藥物 副作用胃腸道不適低血糖 單獨使用不導致低血糖 與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生的危險性罕見的嚴重副作用是誘發(fā)乳酸酸中毒 11 雙胍類藥物 使用注意事項腎功能不全 血肌酐水平男性 1 5mg dL 女性 1 4mg dL或腎小球濾過率 60ml min 1 73m2 急性 慢性酸中毒心 肝 肺疾病 伴缺氧 酸中毒傾向嚴重感染 嚴重缺氧或接受大手術(shù)的患者妊娠在作造影檢查使用碘化造影劑時 應暫時停用老年人使用時應更注意適應癥 禁忌癥 副作用 12 二甲雙胍用藥方法 13 磺脲類藥物 14 故事從1942年開始 Joslin糖尿病學 第14版 15 1956 第一代磺脲的發(fā)現(xiàn) CurrentDiabetesReports2005 5 329 332 2 CurrentScienceInc ISSN1534 4827 16 1966 第二代磺脲的改進 Joslin糖尿病學 第14版P715 17 缺陷 二代磺脲的特點與缺陷 不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加 國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊2004年7月第24卷第4期 Joslin糖尿病學 第14版 控釋片在數(shù)天后穩(wěn)定 控釋片無半衰期 療效 HbA1C 2 18 磺脲類藥物的作用機制 磺脲類藥物與細胞膜磺脲類受體結(jié)合 影響鉀離子通道 鉀離子外流受阻 細胞去極化 鈣離子內(nèi)流 鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細胞膜 并釋放胰島素 葡萄糖 ATP敏感的K 通道關(guān)閉 GLUT 2 胰島素 Ca2 通道開放 胰島素 葡萄糖 6 磷酸葡萄糖 葡萄糖激酶 去極化 細胞排顆粒作用 顆粒轉(zhuǎn)位 K 通道關(guān)閉 糖酵解 K ATP 去極化 K 磺脲類藥物 磺脲類藥物的受體 19 磺脲類藥物表 20 磺脲類藥物副作用 副作用 低血糖 年老體弱 長效制劑用量偏大 對成年人的一般劑量對老年人即可過量 可發(fā)生嚴重低血糖 甚至死亡誘發(fā)低血糖的因素 進餐延遲 體力活動加劇 尤其二者兼有 藥物劑量過大 尤其長效制劑 如優(yōu)降糖 某些藥物增加低血糖的發(fā)生 阿斯匹林 貝特類降血脂藥 丙磺舒 別嘌呤醇 酒精 H2阻滯劑 抗凝藥 體重增加有腎功能輕度不全的患者 宜選擇格列喹酮 21 磺脲類藥物失效 楊文英等 中華內(nèi)分泌代謝雜志2004 20 4 附錄 22 磺脲類藥物失效 楊文英等 中華內(nèi)分泌代謝雜志2004 20 4 附錄 23 格列奈類藥物 24 1976 諾和龍 的研發(fā)傳奇 25 瑞格列奈與二代磺脲比較 InzucchiSE JAMA2002 287 360 72 26 去極化 K 關(guān)閉 ATP ADP 瑞格列奈結(jié)合位點 磺脲類降糖藥物結(jié)合位點 格列奈結(jié)合位點 磺脲類降糖藥物 磺脲類藥物與細胞膜磺脲類受體結(jié)合 影響鉀離子通道 鉀離子外流受阻 細胞去極化 鈣離子內(nèi)流 鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細胞膜 并釋放胰島素 27 格列奈類藥物 作用機理 非磺脲類的胰島素促泌劑 通過刺激胰島素分泌降低餐后血糖吸收快 起效快和作用時間短的特點可降低HbA1c0 3 1 5 此類藥物需在餐前即刻服用 可單獨使用或與其它降糖藥物聯(lián)合應用 磺脲類除外 我國上市的有瑞格列奈 那格列奈和米格列奈副作用 可引發(fā)低血糖 單獨應用時 低血糖發(fā)生較少 且多輕微 與二甲雙胍合用時則需注意避免較重低血糖 低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類藥物輕 28 瑞格列奈和那格列奈 29 糖苷酶抑制劑 30 糖苷酶抑制劑作用機理 31 糖苷酶抑制劑 作用 抑制碳水化合物在小腸上部的吸收 降低餐后血糖 進而改善空腹血糖可使HbAlc下降0 5 0 8 可防止或延緩IGT進展為2型糖尿病 可能降低IGT者發(fā)生心血管疾病的風險 32 糖苷酶抑制劑 適應癥 適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高者副作用 胃腸道反應低血糖 單獨服用本類藥物通常不會發(fā)生低血糖 如果出現(xiàn)低血糖 治療時需使用葡萄糖 33 糖苷酶抑制劑 禁忌癥 對此藥呈過敏反應 腸道疾病 炎癥 潰瘍 消化不良 腎功能減退 血清肌酐 2 0mg dl 肝硬化 糖尿病伴急性并發(fā)癥 感染 創(chuàng)傷 手術(shù) 酮癥酸中毒 妊娠 哺乳 合用助消化藥 制酸藥 膽鹽等可削弱 糖苷酶抑制的效果 34 國內(nèi)上市的 糖苷酶抑制劑 35 噻唑烷二酮類 36 胰島素分泌減少 減少肝糖輸出 肝臟 肌肉 脂肪 噻唑烷二酮類作用機制 MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 37 噻唑烷二酮類藥物 作用 主要通過促進靶細胞對胰島素的反應而改善胰島素敏感性降低空腹及餐后血糖 單獨應用可降低HbA1c約1 1 5 與其他降血糖藥合用 HbA1c下降更多馬來酸羅格列酮可防止或延緩IGT進展為糖尿目前在我國上市的主要有馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮適應癥 2型糖尿病 38 噻唑烷二酮類藥物 副作用 體重增加和水腫 是常見副作用 與胰島素聯(lián)合使用時更加明顯低血糖 單獨使用時不導致低血糖 但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時風險增加近期研究提示此類藥物可能增加女性患者骨折的風險注意事項及禁忌癥 由于存在體液潴留的不良反應 已經(jīng)有潛在心衰危險的患者應用該藥物可以導致心衰加重 有缺血性心臟病者慎用或禁用在有心衰 紐約心衰分級II以上 的患者 有活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2 5倍的患者 以及有嚴重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者中應禁用本類藥物 39 噻唑烷二酮類藥物 因羅格列酮的安全性問題尚存在爭議 其使用在我國受到了較嚴格的限制對于未使用過羅格列酮及其復方制劑的糖尿病患者 只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下 才可考慮使用羅格列酮及其復方制劑對于使用羅格列酮及其復方制劑的患者 應評估心血管疾病風險 在權(quán)衡用藥利弊后 方可繼續(xù)用藥 40 馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮 41 新的降糖藥在中國上市 GLP 1受體激動劑 艾塞那肽DPP VI抑制劑 西格列汀長效胰島素類似物 地特胰島素 42 GLP 1受體激動劑 GLP 1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌 抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空 和通過中樞性的抑制食欲而減少進食量目前國內(nèi)上市的GLP 1受體激動劑為艾塞那肽 需皮下注射臨床試驗顯示GLP 1受體激動劑可以使HbA1c降低0 5 1 0 GLP 1受體激動劑有顯著的體重降低作用 單獨使用無明顯導致低血糖發(fā)生的風險GLP 1受體激動劑的常見胃腸道不良反應 如惡心 程度多為輕到中度 主要見于剛開始治療時 隨治療時間延長逐漸減少 43 二肽基肽酶 IV抑制劑 DPP IV抑制劑 DPP IV抑制劑通過抑制二肽基肽酶 IV而減少GLP 1在體內(nèi)的失活 增加GLP 1在體內(nèi)的水平 GLP 1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌 抑制胰高血糖素分泌目前國內(nèi)上市的DPP 4抑制劑為西格列汀臨床試驗顯示DPP IV抑制劑可降低HbA1c0 5 1 0 DPP IV抑制劑單獨使用不增加低血糖發(fā)生的風險 不增加體重 44 胰島素 45 before after Banting Best1922 1型糖尿病 胰島素治療 IdealBasal BolusInsulinAbsorptionPattern 47 胰島素分類 根據(jù)胰島素的來源不同 可分三類 動物胰島素人胰島素人胰島素類似物 根據(jù)起效時間 峰值時間和作用持續(xù)時間 可將胰島素分為 超短效 如賴脯胰島 IA 短效 如普通胰島素 RI 中效 如中性低精蛋白鋅胰島素 NPH 長效 如精蛋白鋅胰島素 PZI 和甘精胰島素預混胰島素 通常是中效胰島素和短效胰島素按不同比例預先混合也有中效胰島素和超短效胰島素按不同比例預先混合 48 不同類型胰島素及其類似物制劑的作用特點 49 胰島素起始治療注意事項 2010版中國2型糖尿病防治指南 50 1型糖尿病的胰島素替代治療 常用強化治療方案 基礎胰島素 餐時胰島素基礎胰島素 中效或長效胰島素制劑提供基礎胰島素 睡前和早晨注射中效胰島素或每日注射1 2次長效胰島素 餐時胰島素 普通胰島素或超短效胰島素連續(xù)皮下胰島素輸注 胰島素泵 基礎胰島素和餐時胰島素需要量約為1 1預混胰島素一般不建議在1型糖尿病患者中使用 胰島素需要量 若無其他的伴隨疾病 每日約為0 3 1 0IU kg有其他的伴隨疾病時 如感染等 用量要相應增加兒童在生長發(fā)育時期需要量相對增加 51 1型糖尿病常用的胰島素替代治療方案 52 2型糖尿病的胰島素補充治療 在T2DM病程早期 高血糖的糖毒性可抑制 細胞的胰島素分泌 可采用短期的胰島素強化治療隨著病程的進展 大多數(shù)T2DM患者需要補充胰島素來使血糖得到良好的控制口服降糖藥與中效或長效胰島素或預混胰島素聯(lián)合治療每日多次胰島素注射治療或連續(xù)皮下胰島素輸注治療 胰島素泵治療 嚴重胰島素抵抗時需要使用較大量的胰島素為加強對血糖的控制或避免體重明顯增加 可酌情聯(lián)合應用增加胰島素敏感性的藥物或 糖苷酶抑制劑 53 老年糖尿病高血糖治療的注意事項 原則與一般成人糖尿病相似控制標準應個體化 避免低血糖 老年人對低血糖耐受差 后果嚴重 治療中重點是避免低血糖發(fā)生 而非強化治療控制血糖 血糖控制標準應遵循個體化原則 可略寬于一般人 選擇口服降糖藥時 應注意以下事項 老年人隨年齡增長多器官功能減退 注意了解器官功能 伴腎 心 肝功能不良者 忌用二甲雙胍 有心功不全者避免使用噻唑烷二酮類藥物 避免首選作用強且作用持續(xù)時間長的磺脲類降糖藥如格列本脲等 以避免低血糖 可選擇 糖酐酶抑制劑 或小劑量作用溫和或半衰期短的胰島素促分泌劑 根據(jù)血糖變化逐漸加量 54 高血糖的治療建議 開始口服藥治療時 患者是否肥胖是主要的考慮因素 超重和肥胖者首選二甲雙胍治療 診斷時HbA1c 9 者 可以開始口服藥聯(lián)合治療或使用胰島素 多數(shù)使用胰島素治療者 待高血糖控制后 可轉(zhuǎn)為口服藥治療 應積極根據(jù)血糖和HbA1c水平及時調(diào)整藥物的劑量和種類 以期在診斷后的六個月內(nèi)達到HbA1c的目標當血糖控制不佳 HbA1c在9 10 或更高的水平 應主要加強對FPG的控制并根據(jù)FPG調(diào)整用藥 當FPG改善 HbA1c 7 時 如FPG控制滿意 應加強餐后血糖監(jiān)測和加強餐后血糖控制的措施 調(diào)整藥物治療方案前 應充分考慮以下因素 患者是否可能嚴格控制飲食及進行運動治療 患者對當前藥物治療的順應性如何 是否存在感染 應激等情況 55 高血糖的治療建議 當經(jīng)過精細調(diào)整 多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c仍 7 0mmol l時 應開始胰島素治療 口服藥物失效后 可開始口服和胰島素的聯(lián)合治療 可保留口服藥物 常用的起始胰島素治療方案是睡前加上基礎胰島素 中效或長效胰島素 根據(jù)FPG的監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素的用量 也可以采用預混胰島素在早餐前和晚餐前注射 根據(jù)空腹和晚餐前血糖調(diào)整胰島素用量 如基礎胰島素或預混胰島素和口服藥的聯(lián)合治療方案不能使血糖得到滿意控制 應建議患者到綜合醫(yī)院內(nèi)分泌科進行胰島素的強化治療 基礎胰島素 餐前胰島素治療方案 56 注釋 2型糖尿病患者的代謝管理方案 每次就診時強調(diào)生活方式干預和每3個月檢測A1C水平 直到A1c 7 然后至少每6個月檢測一次 A1C 7 時干預方式應該改變 a 除了格列本脲 優(yōu)降糖 和氯磺丙脲以外的磺脲類藥物 b 關(guān)于安全性方面缺乏足夠的臨床資料 1 DiabetesCare2009 32 1 193 203 2009EASD ADA共識及ADA指南 57 中國糖尿病防治指南2010版 2型糖尿病治療程序圖 58 謝謝 60