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肝損害1例 1 病例 患者李某 女 41歲 2015年4月6日因 右脅部疼痛伴乏力 納差2天 收治我科 患者入院前2天無明顯誘因出現(xiàn)右脅部疼痛 伴乏力 納差 小便黃至我院門診查肝功能 ALT AST2137 975U L TB19 8mmol L 為求進(jìn)一步診治收治我科 2 既往史 2015年2月因 感冒 口服2片 對乙酰氨基酚 否認(rèn) 肝炎 結(jié)核 傷寒 病史 無飲酒 吸煙史 否認(rèn)外傷 手術(shù)及輸血史 否認(rèn)食物及藥物過敏史 家族史 父親因 食道癌 去世 母親因 直腸癌 去世 無其他家族遺傳病史 查體未見明顯陽性體征 入院診斷 肝損傷原因待查藥物性肝炎 病毒性肝炎 自身免疫性肝炎 3 入院后查傳染八項(xiàng) HBsAb TPAb HCVAb HIV HAVAb HEV IgM 自身免疫性肝病譜 ANA定量52 81U ml 腫瘤指標(biāo)陰性 肝膽胰脾彩超 膽囊壁毛糙 肝脾未見明顯異常 4 住院期間肝功能變化 5 2015年9月行 宮頸息肉手術(shù) 術(shù)后口服 阿莫西林 近1周 2016年2月口服 慶大霉素 治療腹瀉 具體不詳 6 出院后復(fù)查2次肝功能均正常 2016年3月23日再次因肝功能異常入院 入院10天前因 感冒 使用 布洛芬 7 診斷 肝損傷藥物性 自身免疫性 為明確病因 2016年4月11日至解放軍302醫(yī)院進(jìn)一步診治 8 入院后查HBSAb 575 90IU L 甲功 甲狀腺球蛋白抗體195 40IU ml 余陰性 貧血三項(xiàng)陰性 免疫球蛋白 IgA0 64g L IgG14 36g L 余陰性 蛋白電泳 2 球蛋白2 7 余陰性 銅藍(lán)蛋白陰性 補(bǔ)體陰性 抗核抗體譜 抗核抗體 核顆粒性 1 100 余陰性 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性 自身免疫性肝病譜陰性 9 肝活檢 光鏡所見 肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性 散在點(diǎn)灶狀壞死 凋亡小體易見 肝竇內(nèi)可見混合性炎細(xì)胞浸潤及吞噬色素顆粒的Kupffer細(xì)胞 匯管區(qū)擴(kuò)大 纖維組織增生 少量炎細(xì)胞浸潤 嗜酸性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞可見 個(gè)別界板肝細(xì)胞壞死 10 病理診斷 結(jié)合臨床考慮慢性藥物性肝損傷 并有發(fā)展為自身免疫性肝炎之趨勢 病變程度相當(dāng)于G1 2S1 免疫組化 HBsAg HBcAg Hepa CD34 血管 mum 1 少數(shù) CD3 灶 CD10 散 CD20 少數(shù) CD68 散 CK7 CK19 膽管未見明顯異常 特殊染色 銅染色 PAS 未見異常糖原沉積 鐵染色 11 2017年8月21日 2017年11月1日因 感冒 使用 解熱鎮(zhèn)痛藥 吲哚美辛栓 后轉(zhuǎn)氨酶升高 肝損害原因 2017年11月7日再次至解放軍302醫(yī)院就診 12 實(shí)驗(yàn)室檢查 IgG14 36g L CMV DNA EBV DNA陰性 ANA定量陰性 余自身免疫性指標(biāo)均陰性 13 肝活檢 光鏡所見 肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性 散在點(diǎn)灶狀壞死 肝竇內(nèi)以中性粒細(xì)胞浸潤為主 易見吞噬色素顆粒的Kupffer細(xì)胞 匯管區(qū)擴(kuò)大 纖維組織增生 少量炎細(xì)胞浸潤 個(gè)別界板肝細(xì)胞壞死 14 病理診斷 考慮藥物性慢性肝損傷 病變程度相當(dāng)于G1 2S1 免疫組化 HBsAg HBcAg Hepa CD34 血管 mum 1 少數(shù) CD3 少數(shù) CD10 CD20 個(gè)別 CD68 散 CK7 CK19 膽管陽性 特殊染色 銅染色 PAS 未見異常糖原沉積 鐵染色 15 藥物性肝損傷 16 血清ALT ALP及Tbil等指標(biāo)升高 和 或 腹水 靜脈曲張等門靜脈高壓表現(xiàn) 性別 年齡用藥史 種類 劑量 療程 起止日期 以往肝毒性信息 再用藥反應(yīng)既往病史 飲酒史 疫區(qū)旅游史癥狀特點(diǎn) 體檢所見實(shí)驗(yàn)室檢查 B超 CT及MRI等輔助檢查結(jié)果 病毒性肝病 HAV HEV HBV HCV CMV EBV感染等酒精性肝病 飲酒量 頻率 年數(shù) AST ALT比值 GGT等非酒精性脂肪性肝病 BMI 腹部B超 血脂測定等自身免疫性肝病 ANA AMA SMA 球蛋白 IgG4等膽汁淤積性疾病 腹部超聲 CT MRI MRCP ERCP等遺傳代謝性肝病 血漿銅藍(lán)蛋白 1 抗胰蛋白酶等 感染 肝臟局部感染 全身性感染 膿毒癥 等 血流動力學(xué)異常 心功能不全 低血壓 休克 血管閉塞性疾病 各種非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎 腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等 藥物性肝損傷 RUCAM評分 必要時(shí)肝活檢 詳細(xì)采集 鑒別診斷 藥物性肝損傷的診斷流程 17 藥物性肝損傷 計(jì)算R值 肝血管損傷型 SOS VOD PH BCS IPH NRH BCS 巴德 基亞里綜合征 IPH 特發(fā)性門靜脈高壓癥 NRH 結(jié)節(jié)性再生性增生 PH 紫癜性肝病 SOS VOD 肝竇阻塞綜合征 肝小靜脈閉塞病 R ALT實(shí)測值 ULN ALP實(shí)測值 ULN 18 RUCAM因果關(guān)系評估量表 一 19 RUCAM因果關(guān)系評估量表 二 20 RUCAM因果關(guān)系評估量表 三 結(jié)果判定 0或8分 高度可能 highprobable 21 RUCAM因果關(guān)系評估量表總分 8分 22 AIH綜合診斷積分系統(tǒng) 1999年 23 AIH綜合診斷積分 1999年 10分 24 IAIHG自身免疫性肝炎簡化診斷標(biāo)準(zhǔn) 25 IAIHG自身免疫性肝炎簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)積分 6分 26 藥物性肝損傷 27 藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎 DIAIH 是由藥物觸發(fā)自身免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的肝損傷 約占藥物性肝損傷的6 22 目前 藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明 亦無特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn) 藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎 28 DIAIH危險(xiǎn)因素 1 性別因素2 年齡因素3 藥物劑量4 遺傳多態(tài)性5 藥物6 其他危險(xiǎn)因素 如吸煙 乙醇攝入 營養(yǎng)狀況 肝臟基礎(chǔ)疾病 乙型肝炎或丙型肝炎 既往DILI病史等 29 DIAIH的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確 主要有三種假說 1 半抗原學(xué)說首先藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成藥物 蛋白質(zhì)復(fù)合體 在某些具有遺傳傾向的人群中 由于 免疫耐受 機(jī)制相對缺乏或消失 這些藥物 蛋白復(fù)合體在免疫系統(tǒng)中作為新的抗原 經(jīng)抗原提呈細(xì)胞 APC 吞噬 分解后生成新的肽段并通過主要組織相溶性復(fù)合體 MHC 表達(dá)于APC表面 此時(shí)被CD4 T細(xì)胞識別 并刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因子如TNF IL 6等介導(dǎo)局部作用 進(jìn)而激活效應(yīng)細(xì)胞的CD8 T細(xì)胞 產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng) 通過Fas或穿孔素介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡 30 2 危險(xiǎn)示意學(xué)說 藥物 蛋白復(fù)合物被APC呈遞給T細(xì)胞 信號1 這一結(jié)合可同時(shí)上調(diào)T細(xì)胞和APC上的一些共刺激分子 如T細(xì)胞上CD28與APC細(xì)胞上B7的表達(dá) 信號2 只有在細(xì)胞受損 如在藥物代謝過程中肝細(xì)胞受損后釋放危險(xiǎn)或示警信號 信號3 時(shí) APC受到刺激并上調(diào)共刺激分子的表達(dá) 方可觸發(fā)免疫反應(yīng)的發(fā)生 此假說可認(rèn)為是半抗原假說的完善與補(bǔ)充 31 3 藥理相互作用的學(xué)說 部分患者發(fā)病過程中并沒有發(fā)現(xiàn)藥物代謝產(chǎn)物和體內(nèi)蛋白的共價(jià)結(jié)合 卻出現(xiàn)了免疫反應(yīng) 藥物直接與MHC分子連接形成藥物 MHC復(fù)合物 再與 T細(xì)胞抗原受體 TCR可逆結(jié)合 TCR與MHC之間的藥理學(xué)作用刺激TCR的激活并發(fā)生免疫反應(yīng) 由于這種反應(yīng)方式與藥理學(xué)其他受體的活化類似 因而稱藥理相互作用學(xué)說 32 此外 機(jī)體的遺傳易感性 CYP450酶基因的遺傳多態(tài)性最終會反映在藥物代謝的多態(tài)性上 這在一定程度上闡明了為何在服用常規(guī)劑量藥物時(shí) 只有部分人群出現(xiàn)肝毒性 且這些人群中肝損害的程度也不同 33 臨床表現(xiàn)及病理特征 DIAIH臨床特征與AIH相似 DIAIH發(fā)病率低 80 90 為女性 平均潛伏期3 4個(gè)月 有乏力 納差 皮膚瘙癢 腹部不適及肝脾大等非特異性肝病表現(xiàn) 血生化檢查多提示ALT AST升高 肝損傷類型通常為肝細(xì)胞型 也可見血清IgG升高 當(dāng)總球蛋白 3 0g dl 血清IgG 1 8g dl時(shí)對DIAIH診斷比較敏感 幾乎所有DIAIH患者均表現(xiàn)為自身抗體陽性 其中抗核抗體 ANA 陽性最常見 34 DIAIH病理表現(xiàn)與經(jīng)典的AIH基本一致 表現(xiàn)為界面性肝炎 淋巴漿細(xì)胞浸潤 肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變 淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象和小葉中央壞死等 嚴(yán)重病例的病理改變可表現(xiàn)為重度橋狀壞死 明顯膽汁瘀積 淋巴細(xì)胞浸潤 35 藥物性的肝損傷電鏡下改變 肝細(xì)胞常出現(xiàn)不同程度的膽汁淤積 毛細(xì)膽管擴(kuò)張 膽栓形成 同時(shí)有巨大畸形的線粒體 含結(jié)晶包涵體及基質(zhì)顆粒增多 部分細(xì)胞內(nèi)還可見到糖原小體形成和脂性溶酶體等 此外常見血竇內(nèi)Kupffer細(xì)胞 淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 嗜酸粒細(xì)胞聚集等 這種表現(xiàn)的組合可能有利于DIAIH的診斷 36 1 早期識別 快速停用可疑藥物 小劑量激素治療和停用激素后密切隨訪是成功治療DIAIH的基礎(chǔ) 2 將組織學(xué)緩解作為治療終點(diǎn) 可減少病情復(fù)發(fā) 3 DIAIH對激素治療反應(yīng)與AIH相似 但停用免疫抑制劑治療后DIAIH復(fù)發(fā)率低 經(jīng)典AIH有65 復(fù)發(fā) DIAIH預(yù)后良好 不需要長期免疫抑制治療 治療及預(yù)后 37 38 米諾環(huán)素和呋喃妥因是最常見引起DIAIH的藥物 39 Thankyou 40