1 糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物治療 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 施畢旻施畢旻 2 血糖異常分型 3 ADAAACEIDFChina A1C Fasting/preprandial plasma glucose Postprandial plasmaglucose 1212歲以上青少年糖尿病歲以上青少年糖尿病 江蘇省糖尿病教育系列幻燈江蘇省糖尿病教育系列幻燈 12 二甲雙胍作用機(jī)理二甲雙胍作用機(jī)理 $ $ 抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出 $ $ 加強(qiáng)外周組織加強(qiáng)外周組織( (肌肌) )對(duì)葡萄糖的攝取對(duì)葡萄糖的攝取 $ $ 減少腸道葡萄糖吸收，改善血脂代謝減少腸道葡萄糖吸收，改善血脂代謝 $ $ 不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖 $ $ 增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性 13 用糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 不用糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 十十 二二 指指 腸腸 空 空 腸腸回回 腸腸 抑制小腸抑制小腸-糖苷酶活性糖苷酶活性 延緩葡萄糖吸收延緩葡萄糖吸收 降低餐后血糖降低餐后血糖 -糖苷酶抑制劑作用機(jī)理糖苷酶抑制劑作用機(jī)理 血糖曲線血糖曲線 14 胰島素增敏劑降血糖作用機(jī)理降血糖作用機(jī)理 ( (羅格列酮、吡格列酮）羅格列酮、吡格列酮） n n 增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性 減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗 促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取 15 聯(lián)合療法的原則 $ $ 單一藥物不能滿意控制血糖者，可聯(lián)合用藥單一藥物不能滿意控制血糖者，可聯(lián)合用藥 $ $ 不同作用機(jī)理的藥物聯(lián)合不同作用機(jī)理的藥物聯(lián)合 $ $ 一般聯(lián)合應(yīng)用一般聯(lián)合應(yīng)用2 2種藥物，必要時(shí)可用種藥物，必要時(shí)可用3 3種藥物種藥物 $ $ 考慮費(fèi)用考慮費(fèi)用效果因素效果因素 16 口服降糖藥護(hù)理 口服降糖藥分類口服降糖藥分類 n n 促胰島素分泌劑促胰島素分泌劑 磺脲類磺脲類 格列奈類格列奈類 n n 非促胰島素分泌劑非促胰島素分泌劑 雙胍類雙胍類 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 17 中國(guó)防治指南使用胰島素治療的流程 非超重患者 超重BMI 24kg/m2，肥胖BMI 28kg/m2 飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重以下藥物中的 一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、 磺脲類或格列奈類（兩者之一）、 -糖苷酶抑制劑 3個(gè)月后 HbA1c6.5 加用胰島素 超重、肥胖患者 3個(gè)月后 HbA1c6.5 飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重 二甲雙胍 3個(gè)月后 HbA1c6.5 加用胰島素 加用以下藥物中的一種或多種： 噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類 （兩者之一）、-糖苷酶抑制劑 一定時(shí)間內(nèi)口服藥治療不達(dá)標(biāo)即可以啟動(dòng)胰島素治療 18 n不達(dá)標(biāo)的重要原因是(治療理念的陳舊) n傳統(tǒng)的階梯式治療過(guò)程中,單藥治療向聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換 延遲 n胰島素使用時(shí)機(jī)延遲 導(dǎo)致患者在胰島素治療前累HbA1c7%的時(shí)間有很 長(zhǎng) , 從而增加了各種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 19 在降糖治療時(shí)我們需要考慮 何時(shí)開(kāi)始胰島素治療 如何合理 規(guī)范地使用胰島素(類似物) 20 正常胰島素分泌與血糖的關(guān)系正常胰島素分泌與血糖的關(guān)系 200 100 0 789101112123456789 Insulin Glucose a.m. p.m. 75 50 25 0 Basal insulin Insulin (U/mL) Glucose (mg/dL) Time of Day 21 起始治療優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 速效胰島素 基礎(chǔ)胰島素 預(yù)混人胰島素 預(yù)混胰島素類似物 Basal-bolus或 泵治療 快速吸收，良好的餐后血糖 控制 可以控制餐前及夜間血糖， 低血糖發(fā)生率低 滿足基礎(chǔ)及進(jìn)餐時(shí)胰島素需 要，大多數(shù)時(shí)間血糖較好 符合基礎(chǔ)及進(jìn)餐需要，血糖 控制好，餐時(shí)胰島素吸收快, 低血糖發(fā)生率低 效果好，24小時(shí)穩(wěn)定控制血 糖 空腹血糖水平高，需要每 天注射三次 沒(méi)有短效成份，餐后血糖 控制不佳 可溶性成份吸收慢，餐后 血糖不理想，常有低血糖 發(fā)生 午餐血糖沒(méi)有基礎(chǔ)-餐時(shí) 治療方案控制得好 依從性差，價(jià)格 目前沒(méi)有統(tǒng)一的起始治療方案 2型糖尿病: 起始治療 22 胰島素及其類似物作用時(shí)間胰島素及其類似物作用時(shí)間 basal insulin analogue 23 理論證據(jù):與人胰島素相比，諾和銳30 速效成分作用更快，基礎(chǔ)成分作用相當(dāng) Weyer C, et al. Diabetes Care 1997;10:16121614 葡萄糖輸注率 (mg/kg/min) 12 8 6 4 2 0 10 024048072096012001400 預(yù)混人胰島素 諾和銳 30 劑量 = 0.3 U/kg n = 24 健康志愿者 時(shí)間 (min) 快速吸收 快速起效 更大的葡萄糖輸注率表明類似物具有 更強(qiáng)的胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處置能力 24 何時(shí)開(kāi)始胰島素治療（一 ） IDF 2型糖尿病全球治療指南（2007） l當(dāng)口服藥物和生活方式干預(yù)不能使血糖達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng) 盡早開(kāi)始胰島素治療 l當(dāng)初發(fā)病人HbA1c 9.0%時(shí)，盡快使用胰島素治療 l當(dāng)口服藥物已使用至最大劑量仍HbA1c 7.0%，應(yīng) 開(kāi)始胰島素治療 l起始方案可以采用聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素 25 l當(dāng)使用基礎(chǔ)胰島素時(shí)不必停用胰島素促泌 劑（起始劑量為0.單位公斤體重) l如白天血糖不達(dá)標(biāo)，可改為每天多次注射 l在飲食、運(yùn)動(dòng)和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上 HbA1c較高的型糖尿病患者，可直接使用 予混胰島素為胰島素的起始治療，胰島素 促泌劑應(yīng)停用。 26 何時(shí)開(kāi)始胰島素治療（二 ） 對(duì)新診斷的與1型糖尿病鑒別困難的 消瘦的糖尿病患者，應(yīng)把胰島素作 為一線治療藥物。 27 nADA和EASD的共識(shí) nOAD失效，加基礎(chǔ)胰島素，如HbAc1仍大 于7%，加餐時(shí)胰島素 n共識(shí)強(qiáng)調(diào)，更多保留B-cell功能的情況下 ，盡早啟動(dòng)胰島素治療 nFBG13.9 nHbAc110% n尿酮體+，酸中毒 n三多一少癥狀典型 n隨機(jī)血糖16.5 表明是1型糖尿病 或胰島素嚴(yán)重缺乏的2型糖尿病 宜盡早啟動(dòng)胰島素治療 28 胰島細(xì)胞在高血糖和各種有害因素的作用 下并不是像我們?cè)J(rèn)為的已經(jīng)死亡，而是休眠. 盡早胰島素強(qiáng)化治療并將這種強(qiáng)化治療維持一段 時(shí)間，有可能喚醒被抑制的B細(xì)胞功能，而這種逆轉(zhuǎn) 存在于2型糖尿病的早期，但階梯式治療方式錯(cuò)過(guò)了 逆轉(zhuǎn)B細(xì)胞功能不全的機(jī)會(huì)。 29 胰島素(類似物)治療方案 n口服降糖藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素(類似物) n預(yù)混胰島素(類似物) n速效胰島素(類似物)多次注射聯(lián)合基礎(chǔ)胰島 素治療 n速效胰島素(類似物)在泵中應(yīng)用 30 口服降糖藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素(類似物) 適應(yīng)癥 n適用于內(nèi)生胰島功能缺乏不嚴(yán)重的患者 n聯(lián)合口服藥物尚可控制餐后血糖者 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單，對(duì)部分患者有效，依從性較好 方案 n在原口服降糖藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素(類似物 ) n起步劑量：0.2U/kg/d或10U/d或FPG的mmol/L,根據(jù) FPG調(diào)整胰島素劑量，每2天調(diào)整一次 n目標(biāo)FPG5.06mmol/L楊文英 國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志2006 年5 月第26 卷第3 期195-197 31 與2型糖尿病患者相比，對(duì)照組24小時(shí)血糖譜 (P7.0% n聯(lián)合使用基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)胰島素類似物血糖控 制不好者 n需要簡(jiǎn)單、便利、良好控制整體血糖者 Arturo R. Rolla, et al.clinical therapeutics .vol27,No8,2005,1113-1125 IDF global guideline for type 2 diabetes 36 預(yù)混胰島素(類似物)的優(yōu)勢(shì) n簡(jiǎn)便 n起效快 n更好的餐后血糖(類似物) n更少的下餐前的低血糖(類似物) n大多數(shù)2型糖尿病患者兩次注射已經(jīng)足夠 n餐前即刻給藥依從性好(類似物) Arturo R. Rolla, et al.clinical therapeutics .vol27,No8,2005,1113-1125 37 兩次預(yù)混胰島素(類似物)臨床應(yīng)用 一 空腹血糖11.1mmol/L初發(fā)的2型糖尿病患者 n起始每日總劑量：0.20.6U/Kg/日左右 n每日分2次注射 n按早晚餐前劑量平分（1：1）起始 要點(diǎn)：密切監(jiān)測(cè)血糖、增減胰島素劑量，盡快使 血糖達(dá)標(biāo)并維持 優(yōu)點(diǎn)：相當(dāng)一部分患者在停用胰島素治療后僅用很 少的口服降糖藥或僅單純飲食控制即可使血糖達(dá) 標(biāo) 卜石 楊文英 中國(guó)處方藥 2006.6.No.51，12-14 38 兩次預(yù)混胰島素(類似物)的臨床應(yīng)用 根據(jù)餐前血糖測(cè)定 進(jìn)行劑量調(diào)整 調(diào)整的劑量 調(diào)整劑量所依據(jù)的血糖水平 30R/諾和銳 30/優(yōu)泌 樂(lè)25 一天兩次注射 諾和銳 30/優(yōu)泌樂(lè)25 一天三次注射 早餐前注射晚餐前血糖午餐前血糖 午餐前注射晚餐前血糖 晚餐前注射早餐前血糖早餐前血糖 根據(jù)前根據(jù)前3 3天的血糖狀況調(diào)整劑量天的血糖狀況調(diào)整劑量 每次全天調(diào)整量：每次全天調(diào)整量： 11.1mmol/l 6U/早晚餐前 或按0.2U/Kg/日 開(kāi)始后 11.1mmol/l 64 Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-265 40 兩次預(yù)混胰島素(類似物)的臨床應(yīng)用 二 口服藥物使用至最大劑量HbA1c 7.0%者 n停用磺脲類促泌劑，可繼續(xù)使用二甲雙胍、噻唑 烷二酮等 n起始每日總劑量：0.20.5U/Kg/日 n每日分兩次注射 早晚餐前劑量平分（1：1）起始 n最終劑量：2型糖尿病可能達(dá)到 1.01.2U/Kg/日 1型糖尿病胰島素用量 0.8單位/公斤/日 41 兩次預(yù)混胰島素(類似物)的臨床應(yīng)用 三 口服藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素控制不佳的患者 n停用促泌劑及基礎(chǔ)胰島素 n起始劑量：基礎(chǔ)部分胰島素總量保持不變 舉例：30R (/銳30/樂(lè)25)基礎(chǔ)胰島素成分占70%-75% ， 故起始劑量為原基礎(chǔ)胰島素量/0.7或/0.75 n早晚餐前劑量1：1起始 n監(jiān)測(cè)并根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量，方法同“劑量 調(diào)整” 42 兩次預(yù)混胰島素(類似物)的臨床應(yīng)用 四 基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案者 部分患者因某些特殊情況采取強(qiáng)化治療，病情穩(wěn)定后 可以改用每日兩次預(yù)混胰島素(類似物) 使用方法： n全天胰島素總量不變 n按1：1進(jìn)行早晚餐前劑量分配或根據(jù)強(qiáng)化治療時(shí)實(shí)際臨床體 會(huì)進(jìn)行分配 n根據(jù)血糖進(jìn)行劑量調(diào)整，方法同“劑量調(diào)整” 兩次預(yù)混胰島素(類似物) 是強(qiáng)化治療和良好依從性之間的平衡 43 兩次預(yù)混胰島素(類似物)的臨床應(yīng)用 六 胰島素泵使用者 使用方案 n白天基礎(chǔ)量+ 早、中餐前量 =早餐前30R/銳30/樂(lè)25劑量 n夜間基礎(chǔ)量+晚餐前劑量 =晚餐前30R /銳30/樂(lè)25劑量 n劑量調(diào)整方法仍同“劑量調(diào)整” 44 兩次預(yù)混胰島素（類似物）的不足之處 n午飯后血糖不好控制 解決辦法： 1.午餐時(shí)加用格列奈類、-糖苷酶抑制劑或二甲雙 胍 3.午餐前注射速效胰島素類似物或預(yù)混胰島素類似 物 n晚餐前中效成份 過(guò)量-前半夜低血糖，不足-次日 空腹血糖不滿意 解決辦法： 監(jiān)測(cè)睡前血糖，將血糖控制在56mmol/L 1. 楊文英 國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2005 年5 月第25 卷第3 190-192 45 胰島素(類似物)的多次注射 nBasal-bolus: bolus: 三餐前速效胰島素(類似物)， basal:基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)胰島素 (類似物) n預(yù)混胰島素類似物三餐前注射 46 胰島素(類似物)的多次注射 一 Basal-bolus方案 適用人群 1型糖尿病 2型糖尿?。喝煲葝u素劑量已用至生理量 ，兩次預(yù)混胰島素(類似物)無(wú)法控制血糖 糖尿病患者的特殊情況 嚴(yán)重感染、生糖激素增加，創(chuàng)傷、心梗等均需要盡快控制血糖者 47 胰島素(類似物)的多次注射 Basal-bolus方案 使用方法 n停用促泌劑，可保留胰島素增敏劑、雙胍和-糖苷 酶抑制劑 n三餐前速效胰島素(類似物)+每日12次NPH或每 日1次長(zhǎng)效胰島素(類似物) n每日總劑量：原劑量或從0.2-0.5U/kg/日起始 基礎(chǔ)量：日劑量的50%左右，餐前量：早晚午 1型糖尿?。鹤罱K全天總量0.5-1.0 u/kg/d左右 2型糖尿病：最終全天總量1.0 u/kg/d左右 48 胰島素類似物的多次注射 二 預(yù)混胰島素類似物每日三次注射 優(yōu)勢(shì)： n降低午餐后血糖漂移 ，減少午餐前及睡前低血 糖 治療方案： n胰島素日劑量：原劑量或從0.2-0.5U/kg/日起始 n分配（供選）：中午從4U起始 或按早中晚餐前分配比例1：X：1 n根據(jù)餐前血糖進(jìn)行劑量調(diào)整，參見(jiàn)“劑量調(diào)整” 卜石 楊文英 中國(guó)處方藥 2006.6.No.51，12-14 強(qiáng)化的治療方案，適用于胰島功能較差的患者 49 胰島素(類似物)的臨床應(yīng)用 個(gè)性化并富有藝術(shù)個(gè)性化并富有藝術(shù) n個(gè)性化：需要具體情況具體分析，提 供給患者最有利且可接受的方案 n富有藝術(shù)：全面掌握各種胰島素特點(diǎn) 并靈活運(yùn)用使臨床應(yīng)用成為藝術(shù) 50 糖尿病患者的明天會(huì)更好 51 52 53 胰島素類似物用于初始胰島素患者 n用于口服藥控制不佳的患者 n用于初發(fā)的2型糖尿病患者 54 病例1： 患者A：男性，45歲，2型糖尿病 n病程6年，DM家族史 n體重60kg ，BMI: 21kg/m2 ， HbA1c8.2%， 無(wú)并發(fā)癥 n目前治療方案：瑞易寧10mgQD，二甲雙胍 500mgTID， 拜唐蘋(píng)50mgTID n血糖控制情況如下 55 治療經(jīng)過(guò) n停用瑞易寧和二甲雙胍 n諾和銳30早晚各8U開(kāi)始，根據(jù)患者自我血糖監(jiān)測(cè)數(shù)值 每周調(diào)整一次劑量，每次2-4個(gè)單位 一個(gè)月后諾和銳30劑量為早16U,晚14U血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果如下 56 患者A選擇用預(yù)混胰島素類似物治療的理由 n該患者病史較長(zhǎng)，多種口服降糖藥聯(lián)合治療，血糖控制差（包括 空腹，餐后和總體）說(shuō)明口服降糖藥失效，自身胰島素分泌功能 差，需要基礎(chǔ)和餐時(shí)血糖均得到良好的控制 n目前比較積極的治療觀念主張?jiān)诙喾N口服藥半量聯(lián)合治療血糖控 制仍不好時(shí)應(yīng)盡早開(kāi)始胰島素治療 n對(duì)有糖尿病家族史，起病年齡較小，診斷時(shí)血糖較高，口服降糖 藥效果不佳，體型偏瘦的2型糖尿病患者，應(yīng)盡早應(yīng)用胰島素治 療 n本例以餐后血糖升高為主，HbA1c8.2%,對(duì)于A1C在8.4以下的患者 或病程早期的患者更應(yīng)關(guān)注餐后血糖，理由如下 57 餐后血糖 基礎(chǔ)血糖 678910HbA1c（%） 基礎(chǔ)和餐后血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)(影響) 餐后血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)(影響)最多達(dá)70%，最少約45% Monnier et al. Diabetes Care 2003; 26, 881-885 50% 58 良好的PPG是HbA1c達(dá)標(biāo)的必要條件 PPG水平是全面血糖控制的主要組成部分，良好的PPG是HbA1c達(dá)標(biāo)的必要條件 甚至HbA1c處于較高水平（10.2%）,PPG對(duì)高血糖的影響仍超過(guò)25% 隨著HbA1c下降，PPG對(duì)高血糖的影響增加（對(duì)HbA1c 水平7.3%的患者影響超 過(guò)70%），表示PPG水平是獲得中等到良好血糖控制的重要組成部分 Monnier L et al, 2003 59 n患者2：初發(fā)糖尿病，血糖過(guò) 高 n男，47歲，初發(fā)，無(wú)合并癥，以“乏力， 三多一少”就診 n身高178體重：80kg nFPG 13.7mmol/l P2PG 21.3mmol/l HbA1c:10.6% n胰島功能 符合型糖尿病 60 治療經(jīng)過(guò) n優(yōu)泌樂(lè)25早晚 9-0-8 U開(kāi)始，根據(jù)患者血 糖監(jiān)測(cè)數(shù)值,每3-7天調(diào)整一次劑量，每次 個(gè)單位 n格華止500mgTID 61 n1月后優(yōu)泌樂(lè)25劑量為早17U,晚15U, 血糖 監(jiān)測(cè)結(jié)果如下 nFPG 5.4mol/l P2PG 6.9mmol/l 中餐后 小時(shí)血糖7.3mmol/l n. 62 n月后HbA1c 6.2 %，復(fù)查胰島功能有一 定恢復(fù) nFPG 4.3mol/l P2PG5.8mmol/l 中餐后小 時(shí)血糖6-7.2mmol/l,胰島素減量為 12-0- 10 63 n在糖尿病早期B細(xì)胞功能損害是可逆的，因 此，要保護(hù)B細(xì)胞功能，延緩其衰竭，必須 盡早、盡快嚴(yán)格控制血糖 n對(duì)初發(fā)血糖較高的2型糖尿病患者，早期胰 島素治療，盡快穩(wěn)定和控制血糖，減少葡 萄糖毒性作用，有助于B細(xì)胞的修復(fù) 64 患者三 n48歲，男性,糖尿病史年，BMI 23.5kg/m2 ,建筑 設(shè)計(jì)師。長(zhǎng)期口服藥治療，現(xiàn)瑞易寧10mg qd，拜 糖平50mg tid，近半年血糖控制不佳胰島功能檢 測(cè)示,胰島素分泌低下,2相分泌延遲,且低平. nFBG 9.5mmol/l nP2BG 12.6mmol/l nHbA1c 7.8 % n在原用藥的基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)胰島素10u起時(shí)，每周 根據(jù)空腹血糖調(diào)整劑量，約一月半，來(lái)得時(shí)加至 15u目前空腹、餐后以及糖化血紅蛋白均達(dá)標(biāo) 65 n臨床選擇降糖藥物要考慮的因素 n控制空腹和餐后高血糖的效果 n低血糖的風(fēng)險(xiǎn) n患者的依從性 n藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué) 66 糖尿病患者的明天會(huì)更好 67 68 69