《制藥工程》PPT電子課件,制藥工程,制藥,工程,PPT,電子,課件 合成生物學(xué)合成生物學(xué)北京化工大學(xué)北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院主講人：袁其朋主講人：袁其朋 提綱提綱思考思考應(yīng)用研究應(yīng)用研究合成生物學(xué)簡(jiǎn)介合成生物學(xué)簡(jiǎn)介研究基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)合成生物學(xué)合成生物學(xué)Science,1911,33卷，卷，兩篇文章中出現(xiàn)兩篇文章中出現(xiàn)“Synthetic Biology”1980年，年，基因外科術(shù)：合成生物學(xué)的開始基因外科術(shù)：合成生物學(xué)的開始，出現(xiàn)在德，出現(xiàn)在德文雜志上。文雜志上。2000年后，合成生物學(xué)一詞開始大量被使用。年后，合成生物學(xué)一詞開始大量被使用。2004年，年，合成生物學(xué)技術(shù)合成生物學(xué)技術(shù)被美國(guó)被美國(guó)MIT出版的出版的Technology Review評(píng)為將評(píng)為將改變世界的改變世界的10大新技術(shù)之一。大新技術(shù)之一。合成生物學(xué)合成生物學(xué) 對(duì)現(xiàn)有的、天然存在的生物系統(tǒng)對(duì)現(xiàn)有的、天然存在的生物系統(tǒng)進(jìn)行重新設(shè)計(jì)和進(jìn)行重新設(shè)計(jì)和改造改造，修改修改已存在的生物系統(tǒng)，使該系統(tǒng)已存在的生物系統(tǒng)，使該系統(tǒng)增添新的功增添新的功能能。設(shè)計(jì)和構(gòu)建新的生物零件、組件和系統(tǒng)，。設(shè)計(jì)和構(gòu)建新的生物零件、組件和系統(tǒng)，創(chuàng)造自創(chuàng)造自然界中尚不存在的人工生命系統(tǒng)然界中尚不存在的人工生命系統(tǒng)。特點(diǎn)：特點(diǎn)：模塊化模塊化標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)化系統(tǒng)化特定的輸入，精確而特定的輸出特定的輸入，精確而特定的輸出合成生物學(xué)合成生物學(xué)組組 件（件（devices）元元 件（件（parts）系系 統(tǒng)統(tǒng)（systems)目標(biāo)：改造現(xiàn)有生物系統(tǒng)，增添新功能；創(chuàng)造人工生命系統(tǒng)目標(biāo)：改造現(xiàn)有生物系統(tǒng)，增添新功能；創(chuàng)造人工生命系統(tǒng)合成生物學(xué)合成生物學(xué)合成生物學(xué)合成生物學(xué)OECD預(yù)測(cè)：至預(yù)測(cè)：至2030年，將有年，將有35%的化學(xué)品和其它工業(yè)產(chǎn)品來(lái)的化學(xué)品和其它工業(yè)產(chǎn)品來(lái)自生物制造自生物制造工業(yè)工業(yè)39%農(nóng)業(yè)農(nóng)業(yè)36%醫(yī)藥醫(yī)藥25%2030年：生物技術(shù)的經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)與環(huán)境效益年：生物技術(shù)的經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)與環(huán)境效益生物制造已顯示出巨大潛力生物制造已顯示出巨大潛力生物制造已顯示出巨大潛力生物制造已顯示出巨大潛力合成生物學(xué)合成生物學(xué)BCC發(fā)布數(shù)據(jù)：發(fā)布數(shù)據(jù)：40個(gè)國(guó)家開始規(guī)劃合成生物學(xué)藍(lán)圖。個(gè)國(guó)家開始規(guī)劃合成生物學(xué)藍(lán)圖。在美國(guó)之后，英國(guó)、歐盟國(guó)家、加拿大、中國(guó)、日本、韓國(guó)等在美國(guó)之后，英國(guó)、歐盟國(guó)家、加拿大、中國(guó)、日本、韓國(guó)等國(guó)家開始大量投入對(duì)合成生物學(xué)的支持。國(guó)家開始大量投入對(duì)合成生物學(xué)的支持。合成生物學(xué)合成生物學(xué)美國(guó)美國(guó) 2012年年4 月，發(fā)布月，發(fā)布國(guó)家生物經(jīng)濟(jì)藍(lán)圖國(guó)家生物經(jīng)濟(jì)藍(lán)圖，指出未來(lái)的生物經(jīng)濟(jì)將依賴于指出未來(lái)的生物經(jīng)濟(jì)將依賴于合成生物學(xué)合成生物學(xué)、蛋白組學(xué)和生物信息學(xué)等前沿技術(shù)。提出五大戰(zhàn)略目標(biāo)蛋白組學(xué)和生物信息學(xué)等前沿技術(shù)。提出五大戰(zhàn)略目標(biāo) 歐盟歐盟 2010認(rèn)清認(rèn)清合成生物學(xué)合成生物學(xué)在歐洲發(fā)展的潛力：科學(xué)機(jī)遇和良好的管理在歐洲發(fā)展的潛力：科學(xué)機(jī)遇和良好的管理英國(guó)英國(guó) 2012年年7月發(fā)布了月發(fā)布了合成生物學(xué)路線圖合成生物學(xué)路線圖，指出了英國(guó)在發(fā)展世界領(lǐng)先的，指出了英國(guó)在發(fā)展世界領(lǐng)先的合成生物學(xué)研究的目標(biāo)和潛力。合成生物學(xué)研究的目標(biāo)和潛力。合成生物學(xué)：合成生物學(xué)：為為工業(yè)生物技術(shù)工業(yè)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)提供了新思路與新技術(shù)產(chǎn)業(yè)提供了新思路與新技術(shù) BCC的一項(xiàng)評(píng)估中指出，全球合成生物學(xué)的市場(chǎng)將從的一項(xiàng)評(píng)估中指出，全球合成生物學(xué)的市場(chǎng)將從2011年年的的16億美元增至億美元增至2016年的年的108億美元。億美元。合成生物學(xué)合成生物學(xué)生物能源生物能源生物能源生物能源生物基產(chǎn)品及材料生物基產(chǎn)品及材料生物基產(chǎn)品及材料生物基產(chǎn)品及材料天然藥物天然藥物天然藥物天然藥物環(huán)境保護(hù)環(huán)境保護(hù)環(huán)境保護(hù)環(huán)境保護(hù)乙醇、丁醇、丁二醇、異乙醇、丁醇、丁二醇、異丁醛、異戊二烯、脂肪酸丁醛、異戊二烯、脂肪酸烷烴、烯烴烷烴、烯烴青蒿素、紫杉醇、青蒿素、紫杉醇、4-羥基香豆素羥基香豆素蛛絲蛋白、生物塑料、蛛絲蛋白、生物塑料、鹵代甲烷鹵代甲烷除草劑檢測(cè)及降解、除草劑檢測(cè)及降解、石油降解石油降解應(yīng)用應(yīng)用領(lǐng)域領(lǐng)域合成生物學(xué)合成生物學(xué)James C LiaoUCLA，化學(xué)與生物分子工程學(xué)教授，化學(xué)與生物分子工程學(xué)教授研究領(lǐng)域：研究領(lǐng)域：能源及化學(xué)品的生物合成能源及化學(xué)品的生物合成代謝工程及系統(tǒng)生物學(xué)代謝工程及系統(tǒng)生物學(xué)轉(zhuǎn)錄及代謝網(wǎng)絡(luò)分析轉(zhuǎn)錄及代謝網(wǎng)絡(luò)分析脂肪酸生物合成脂肪酸生物合成多篇文章發(fā)表在多篇文章發(fā)表在Science、Nature、Nature子刊、子刊、PNAS、JACS、Metabolic Engineering等雜志上合成生物學(xué)合成生物學(xué) 基于合成生物學(xué)原理，基于合成生物學(xué)原理，Liao領(lǐng)導(dǎo)的課題組利用領(lǐng)導(dǎo)的課題組利用光光能、水和能、水和CO2、蛋白水解物、蛋白水解物等清潔能源或廢棄物，通等清潔能源或廢棄物，通過(guò)微生物作用，生產(chǎn)過(guò)微生物作用，生產(chǎn)丁醇、丙醇、脂肪酸丁醇、丙醇、脂肪酸等生物能源。等生物能源。合成生物學(xué)合成生物學(xué)Jay D KeaslingUC,Berkeley.化學(xué)工程系，教授化學(xué)工程系，教授研究領(lǐng)域：研究領(lǐng)域：天然產(chǎn)物的生物合成天然產(chǎn)物的生物合成代謝工程及系統(tǒng)生物學(xué)代謝工程及系統(tǒng)生物學(xué)生物燃料的生物合成生物燃料的生物合成微生物生理學(xué)微生物生理學(xué)多篇文章發(fā)表在多篇文章發(fā)表在Science、Nature、Nature子刊、子刊、PNAS、JACS、Metabolic Engineering等雜志上合成生物學(xué)合成生物學(xué) 由于在由于在生物合成抗瘧疾藥物生物合成抗瘧疾藥物的突出成就，被美國(guó)的突出成就，被美國(guó)“發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)”雜志評(píng)選為雜志評(píng)選為2006年度最有影響的科學(xué)家年度最有影響的科學(xué)家，該項(xiàng)目，該項(xiàng)目也獲得也獲得Gates基金會(huì)基金會(huì)4300萬(wàn)美元萬(wàn)美元的資助。的資助。目前青蒿酸產(chǎn)目前青蒿酸產(chǎn)量達(dá)到量達(dá)到25g/L，為工業(yè)微生物學(xué)奠定基礎(chǔ)。，為工業(yè)微生物學(xué)奠定基礎(chǔ)。合成生物學(xué)合成生物學(xué)Jaff HastyUC,San Diego.化學(xué)工程系，教授化學(xué)工程系，教授研究領(lǐng)域：研究領(lǐng)域：合成生物學(xué)合成生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)微流體設(shè)計(jì)微流體設(shè)計(jì)多篇文章發(fā)表在多篇文章發(fā)表在Science、Nature、Nature子刊、子刊、PNAS、ACS、Molecular Cell 等雜志上 基因鐘基因鐘、生物霓虹燈生物霓虹燈、代謝震蕩器代謝震蕩器三個(gè)突破性研究發(fā)現(xiàn)三個(gè)突破性研究發(fā)現(xiàn)為傳統(tǒng)的合成生物學(xué)研究注入了新的活力為傳統(tǒng)的合成生物學(xué)研究注入了新的活力為合成生物學(xué)的工業(yè)化大規(guī)模應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)為合成生物學(xué)的工業(yè)化大規(guī)模應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)合成生物學(xué)合成生物學(xué)合成生物學(xué)合成生物學(xué)Biobrick生物生物部件部件生物生物裝置裝置生物生物系統(tǒng)系統(tǒng)底盤底盤生物生物4.人工細(xì)胞人工細(xì)胞5.菌群、群落菌群、群落1.基本基因基本基因結(jié)構(gòu)單元結(jié)構(gòu)單元2.特定標(biāo)特定標(biāo)準(zhǔn)化模塊準(zhǔn)化模塊3.邏輯拓?fù)浣Y(jié)邏輯拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息轉(zhuǎn)化構(gòu)信息轉(zhuǎn)化合成生物學(xué)合成生物學(xué)基本零部件基本零部件合成生物學(xué)合成生物學(xué)項(xiàng)目編號(hào)項(xiàng)目名稱首席科學(xué)家承擔(dān)單位2011CBA00800人工合成細(xì)胞工廠馬延和中國(guó)科學(xué)院微生物研究所2012CB721000微生物藥物創(chuàng)新與優(yōu)產(chǎn)的人工合成體系馮 雁上海交通大學(xué)2012CB721100新功能人造生物器件的構(gòu)建與集成趙國(guó)屏中科院上海生科院2012CB725200用合成生物學(xué)方法構(gòu)建生物基材料的合成新途徑陳國(guó)強(qiáng)清華大學(xué)2013CB734000合成微生物體系的適配性研究張立新中國(guó)科學(xué)院微生物研究所2013CB733900抗逆元器件的構(gòu)建和機(jī)理研究林章凜清華大學(xué)2014CB745100微生物多細(xì)胞體系的設(shè)計(jì)與合成元英進(jìn)天津大學(xué)新途徑、新模塊構(gòu)建新途徑、新模塊構(gòu)建競(jìng)爭(zhēng)性、非必要支路敲除競(jìng)爭(zhēng)性、非必要支路敲除基因水平基因水平拷貝數(shù)（高低）拷貝數(shù)（高低）轉(zhuǎn)錄水平轉(zhuǎn)錄水平啟動(dòng)子（強(qiáng)弱型，敏感型）啟動(dòng)子（強(qiáng)弱型，敏感型）翻譯水平翻譯水平核糖體結(jié)合位點(diǎn)（強(qiáng)弱）核糖體結(jié)合位點(diǎn)（強(qiáng)弱）融合蛋白融合蛋白支架蛋白支架蛋白模塊構(gòu)建、最小化基因組模塊構(gòu)建、最小化基因組模塊適配性研究模塊適配性研究表達(dá)系統(tǒng)改造表達(dá)系統(tǒng)改造研究策略研究策略模塊構(gòu)建模塊構(gòu)建-胡蘿卜素異源合成途徑涉及胡蘿卜素異源合成途徑涉及MEP模塊、模塊、-胡蘿卜素合成模塊、胡蘿卜素合成模塊、PPP模塊、模塊、TCA循環(huán)循環(huán)模塊及模塊及ATP合成合成模塊模塊。大腸桿菌中產(chǎn)。大腸桿菌中產(chǎn)量高達(dá)量高達(dá)2.1g/L研究策略研究策略Jing Zhao,Xueli Zhang,et al.Metabolic Engineering,2013(17):4250.競(jìng)爭(zhēng)性支路敲除競(jìng)爭(zhēng)性支路敲除研究策略研究策略醋酸合成途徑的敲除，使目標(biāo)產(chǎn)物醋酸合成途徑的敲除，使目標(biāo)產(chǎn)物2,3-2,3-丁二醇產(chǎn)量由丁二醇產(chǎn)量由3g/L3g/L提高至提高至10g/L10g/L。減少不必要的基因，達(dá)到最小化基因組的目的減少不必要的基因，達(dá)到最小化基因組的目的XiaolinShen,Qipeng Yuan,et al.Journal of Industrial Microbiology&Biotechnology.2012,39(11),1725-1729.研究策略研究策略基因水平適配性的研究基因水平適配性的研究不同拷貝數(shù)的模塊相互組合不同拷貝數(shù)的模塊相互組合達(dá)到最佳生產(chǎn)模式。達(dá)到最佳生產(chǎn)模式。Peng Xu,Mattheos A.G.Koffas,et al.Nature Communications.DOI:10.1038/ncomms2425轉(zhuǎn)錄水平適配性的研究轉(zhuǎn)錄水平適配性的研究使用甲硫氨酸阻抑型啟動(dòng)子，抑制使用甲硫氨酸阻抑型啟動(dòng)子，抑制ERG9表表達(dá)。紫穗槐產(chǎn)量：達(dá)。紫穗槐產(chǎn)量：4.4mg/L到到153mg/L壓力響應(yīng)型啟動(dòng)子壓力響應(yīng)型啟動(dòng)子實(shí)現(xiàn)基因時(shí)序性表達(dá)實(shí)現(xiàn)基因時(shí)序性表達(dá)研究策略研究策略Dae-Kyun Ro,Jay D Keasling,et al.Nature,2006(4):940-943.Robert H Dahl,Jay D Keasling,et al.Nature biotechnology,2013:1039-1048.翻譯水平適配性的研究翻譯水平適配性的研究選擇不同的選擇不同的RBS序列，脂肪酸產(chǎn)量提高了序列，脂肪酸產(chǎn)量提高了46%研究策略研究策略Peng Xu,Mattheos A.G.Koffas,et al.Nature Communications.DOI:10.1038/ncomms2425融合蛋白融合蛋白1 1、一些分子數(shù)小的多肽基因常采用融合的方法與某一基因相、一些分子數(shù)小的多肽基因常采用融合的方法與某一基因相連，以連，以增加增加在體內(nèi)表達(dá)后產(chǎn)物的在體內(nèi)表達(dá)后產(chǎn)物的穩(wěn)定性穩(wěn)定性。2 2、兩個(gè)分子串連融合以、兩個(gè)分子串連融合以提高效率提高效率。3 3、與分泌性蛋白的信號(hào)肽基因組成融合基因，以使表達(dá)產(chǎn)物、與分泌性蛋白的信號(hào)肽基因組成融合基因，以使表達(dá)產(chǎn)物分泌到膜外或胞外分泌到膜外或胞外。研究策略研究策略各種融合蛋白的組合各種融合蛋白的組合初始產(chǎn)量為初始產(chǎn)量為0最終達(dá)到最終達(dá)到365mg/LYongjin J.Zongbao Zhao,et al.Journal of the American Chemical Society,2012(1):32343241.支架蛋白支架蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)存在一種本身信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)存在一種本身不具備酶活性的蛋白質(zhì)不具備酶活性的蛋白質(zhì)支架蛋支架蛋白，其作用類似分子膠水，將白，其作用類似分子膠水，將功能相關(guān)功能相關(guān)的蛋白粘合在一起，的蛋白粘合在一起，從而保證了從而保證了信號(hào)傳遞的特異性和高效性信號(hào)傳遞的特異性和高效性。研究策略研究策略甲羥戊酸產(chǎn)量提高甲羥戊酸產(chǎn)量提高77倍倍John E Dueber,Jay D Keasling,et al.Nature Biotechnology,2009(8):753-761.雙質(zhì)粒共轉(zhuǎn)化釀酒酵母雙質(zhì)粒共轉(zhuǎn)化釀酒酵母（EBY100EBY100）25252525個(gè)基因個(gè)基因個(gè)基因個(gè)基因纖維素乙醇的生物合成纖維素乙醇的生物合成纖維素利用纖維素利用 降解為單糖？降解為單糖？直接利用生產(chǎn)乙醇？直接利用生產(chǎn)乙醇？化工大學(xué)基礎(chǔ)化工大學(xué)基礎(chǔ)磷酸膨脹纖維素磷酸膨脹纖維素磷酸膨脹纖維素磷酸膨脹纖維素磷酸膨脹纖維素磷酸膨脹纖維素磷酸膨脹纖維素磷酸膨脹纖維素重組重組重組重組EBY100EBY100原始原始原始原始EBY100EBY100第一次第一次實(shí)現(xiàn)釀酒酵母的實(shí)現(xiàn)釀酒酵母的雙支架表面展示雙支架表面展示技術(shù)技術(shù)首次首次實(shí)現(xiàn)重組釀酒酵母對(duì)實(shí)現(xiàn)重組釀酒酵母對(duì)結(jié)晶纖維素結(jié)晶纖維素的降解的降解Lihai Fan,Tianwei Tan,et al.PNAS2012,109(33):13260-132652012,109(33):13260-13265纖維素乙醇的生物合成纖維素乙醇的生物合成酵母生產(chǎn)乙醇達(dá)酵母生產(chǎn)乙醇達(dá)1412mg/L化工大學(xué)基礎(chǔ)化工大學(xué)基礎(chǔ)4-4-羥基香豆素的生物合成羥基香豆素的生物合成香豆素（香豆素（coumarin）強(qiáng)大的強(qiáng)大的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，F(xiàn)DA已已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入三期臨床經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入三期臨床，4-羥基香豆素羥基香豆素是重要的抗凝血藥物前是重要的抗凝血藥物前體。體。10個(gè)外源基因，個(gè)外源基因，首次首次成功成功人工合成人工合成4-羥基香豆素羥基香豆素首次利用首次利用功能學(xué)的生物勘探技功能學(xué)的生物勘探技術(shù)術(shù)得到得到FabH型喹啉銅合成酶型喹啉銅合成酶，消除生物合成的瓶頸。消除生物合成的瓶頸?；ご髮W(xué)基礎(chǔ)化工大學(xué)基礎(chǔ)4-4-羥基香豆素的生物合成羥基香豆素的生物合成改造外源基因、調(diào)節(jié)上下游模塊表達(dá)、敲除競(jìng)爭(zhēng)代謝支路改造外源基因、調(diào)節(jié)上下游模塊表達(dá)、敲除競(jìng)爭(zhēng)代謝支路4-羥基香豆素的搖瓶產(chǎn)量達(dá)到羥基香豆素的搖瓶產(chǎn)量達(dá)到480mg/L。Yunheng Lin Qipeng Yuan,et al.Nature Communications2013,DOI:10.1038/ncomms3603.化工大學(xué)基礎(chǔ)化工大學(xué)基礎(chǔ)粘糠酸的生物合成粘糠酸的生物合成Xinxiao Sun,Qipeng Yuan.AEM2013,79(13):4024-4030設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)2條條全新的粘糠酸全新的粘糠酸生物合成途徑生物合成途徑粘糠酸搖瓶產(chǎn)量為粘糠酸搖瓶產(chǎn)量為389 mg/L對(duì)關(guān)鍵酶的大量同工外源酶進(jìn)行了篩選對(duì)關(guān)鍵酶的大量同工外源酶進(jìn)行了篩選獲得活性最高的兩個(gè)酶獲得活性最高的兩個(gè)酶-paantABC 和和ppcatA化工大學(xué)基礎(chǔ)化工大學(xué)基礎(chǔ)粘糠酸的生物合成粘糠酸的生物合成通過(guò)弱化冗余基因的手段，通過(guò)弱化冗余基因的手段，將一株苯丙氨酸高產(chǎn)菌改造將一株苯丙氨酸高產(chǎn)菌改造成水楊酸高產(chǎn)菌。成水楊酸高產(chǎn)菌。水楊酸搖水楊酸搖瓶產(chǎn)量可達(dá)瓶產(chǎn)量可達(dá)1179.92 mg/L,超超過(guò)了其最小抑菌濃度過(guò)了其最小抑菌濃度化工大學(xué)基礎(chǔ)化工大學(xué)基礎(chǔ)粘糠酸的生物合成粘糠酸的生物合成將代謝途徑分成將代謝途徑分成3個(gè)模塊個(gè)模塊，優(yōu)化了粘糠酸的生產(chǎn)，最高產(chǎn)量可達(dá)，優(yōu)化了粘糠酸的生產(chǎn)，最高產(chǎn)量可達(dá)1.5g/L。Xinxiao Sun,Qipeng Yuan.Metabolic engineering2014,23:62-69 化工大學(xué)基礎(chǔ)化工大學(xué)基礎(chǔ)未來(lái)工作未來(lái)工作C 大宗化學(xué)品的生物合成途大宗化學(xué)品的生物合成途徑，包括待設(shè)計(jì)的未知途徑，徑，包括待設(shè)計(jì)的未知途徑，可用于構(gòu)建目標(biāo)產(chǎn)物的合成可用于構(gòu)建目標(biāo)產(chǎn)物的合成模塊。模塊。ABCB大宗化學(xué)品的生物大宗化學(xué)品的生物合成途徑合成途徑A精細(xì)化學(xué)品的生物合成途徑精細(xì)化學(xué)品的生物合成途徑 合成生物學(xué)合成生物學(xué)人類人類=造物主？造物主？道德倫理、生物環(huán)境道德倫理、生物環(huán)境生物武器、專利與壟斷生物武器、專利與壟斷重點(diǎn)掌握：重點(diǎn)掌握：合成生物學(xué)的研究?jī)?nèi)容及特點(diǎn)合成生物學(xué)的研究?jī)?nèi)容及特點(diǎn)合成生物學(xué)的研究思路及方法合成生物學(xué)的研究思路及方法思考：思考：合成生物學(xué)的研究方向合成生物學(xué)的研究方向人類與合成生物學(xué)的關(guān)系人類與合成生物學(xué)的關(guān)系