《制藥工程》PPT電子課件,制藥工程,制藥,工程,PPT,電子,課件 新藥研發(fā)及應(yīng)用新藥研發(fā)及應(yīng)用 袁其朋教授袁其朋教授北京化工大學北京化工大學 生命科學與技術(shù)學院生命科學與技術(shù)學院一、新藥研發(fā)的一、新藥研發(fā)的現(xiàn)狀現(xiàn)狀二、二、新藥研發(fā)的定義新藥研發(fā)的定義三、新藥研發(fā)的特點三、新藥研發(fā)的特點四、新藥設(shè)計通常需要考慮的因素四、新藥設(shè)計通常需要考慮的因素五、萊菔素研究情況五、萊菔素研究情況六、六、重點及創(chuàng)造性思維重點及創(chuàng)造性思維新藥研發(fā)及應(yīng)用新藥研發(fā)及應(yīng)用全球：世世界界范范圍圍內(nèi)內(nèi)，新新藥藥研研發(fā)發(fā)費費用用正正逐逐年年增增加加，上上市市新藥數(shù)量卻不斷減少，新藥研發(fā)效率正逐年降低。新藥數(shù)量卻不斷減少，新藥研發(fā)效率正逐年降低。中國：（1）創(chuàng)創(chuàng)新新藥藥在在新新藥藥總總數(shù)數(shù)中中所所占占的的比比例例很很低低，只只占占新新藥藥申請總數(shù)的申請總數(shù)的1%-2%。而且實際數(shù)量上沒有明顯增加；。而且實際數(shù)量上沒有明顯增加；（2）目目前前已已申申報報及及上上市市的的產(chǎn)產(chǎn)品品當當中中，具具有有中中國國原原創(chuàng)創(chuàng)意意義義的的，很很多多是是從從中中藥藥有有效效成成分分提提取取或或根根據(jù)據(jù)有有效效成成分分結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)優(yōu)優(yōu)化化合合成成的的思思路路研研發(fā)發(fā)出出來來的的新新藥藥，還還有有部部分分則則是是屬屬于于模模仿藥物（仿藥物（“me-too”藥物）。藥物）。一、新藥研發(fā)的現(xiàn)狀一、新藥研發(fā)的現(xiàn)狀二、新藥研發(fā)的定義二、新藥研發(fā)的定義新藥研發(fā)：從從新新化化合合物物的的發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)到到新新藥藥成成功功上上市市的的過過程通常被稱為新藥研發(fā)程通常被稱為新藥研發(fā)新藥研發(fā)的三個階段：“藥藥物物發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)”、“藥藥物物臨床前研究臨床前研究”及及“藥物臨床研究藥物臨床研究”靶標的發(fā)現(xiàn)靶標的發(fā)現(xiàn)靶標的驗證靶標的驗證生生化化或或細細胞胞測試篩選測試篩選候選藥候選藥選擇和優(yōu)選擇和優(yōu)化先導物化先導物新藥發(fā)現(xiàn)（新藥發(fā)現(xiàn)（35年）年）臨床前研究臨床前研究臨床研究臨床研究先導物先導物GMP：生產(chǎn)和分離方法、穩(wěn)定性、制劑前和制劑研究GLP：藥物代謝、藥學研究：藥動、藥毒、藥效IND臨床試驗：臨床試驗：期期NDA新藥開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化（新藥開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化（510年）年）新藥開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化過程新藥開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化過程先導物選擇和優(yōu)化先導物選擇和優(yōu)化l潛能、特異性潛能、特異性l藥學指標（藥動、藥效、藥毒）藥學指標（藥動、藥效、藥毒）l給藥途徑給藥途徑l作用機制作用機制l可制藥性（穩(wěn)定性、可生產(chǎn)性）可制藥性（穩(wěn)定性、可生產(chǎn)性）候選藥物候選藥物細胞學或生化表型細胞學或生化表型先導物先導物動物體內(nèi)藥學活性動物體內(nèi)藥學活性從候選藥物到先導物的開發(fā)過程從候選藥物到先導物的開發(fā)過程三、新藥研發(fā)的特點三、新藥研發(fā)的特點涉及學科領(lǐng)域廣泛：新藥研發(fā)牽涉到分子生物學、微生物學、生物化學、有機化學、藥代動力學、藥物制劑等十幾門學科甚至更多。某些研究環(huán)節(jié)需要特殊資質(zhì)：諸如藥代動力學研究、體內(nèi)藥效研究、安全性評價等研究工作，承擔這些研究的單位必須持有試驗動物許可證。存在不確定性新藥研發(fā)工作普遍由新藥研發(fā)企業(yè)與科研院所承擔 四、新藥設(shè)計通常需考慮的因素四、新藥設(shè)計通常需考慮的因素考慮的因素考慮的因素可能的形式（例子）可能的形式（例子）給藥途徑注射、灌流、口服、經(jīng)皮給藥劑量mg/kg(以體重計)藥品的形式液體、固體、膠丸、藥片、注射液等給藥時間每日、每兩日等疾病范圍如胰腺癌、2型糖尿病病人群體婦女、兒童、成人、老人等顏色、味道最好是白色或淺色，最好無味市場范圍、病人多少國家、地區(qū)等成本最好低銷售價格能保障利潤的價格包裝防光、防潮等五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀十十字字花花科科植植物物富富含含多多種種硫硫代代葡葡萄萄糖糖苷苷，經(jīng)經(jīng)黑黑芥芥子子酶酶水水解解，生生成成異異硫硫氰氰酸酸酯酯。近近年年來來研研究究發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，有有超超過過20種種天天然然及及合合成的異硫氰酸酯具有防癌抗癌活性。成的異硫氰酸酯具有防癌抗癌活性。五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀萊萊菔菔子子：俗俗名名蘿蘿卜卜子子。味味辛辛、甘甘、平平，無無毒毒，歸歸肺肺、胃胃經(jīng)經(jīng)，消消食食導導滯滯，降降氣氣化化痰痰，主主治治食食積積氣氣滯滯，脘脘腹腹脹脹滿滿，腹腹瀉瀉，下下痢痢后后重重，咳咳嗽嗽多多痰痰，氣逆喘滿。氣逆喘滿。萊菔硫烷（萊菔硫烷（Sulforaphane，SFN）萊菔素（萊菔素（Sulforaphene，SFE）五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀萊菔素的萊菔素的有效性有效性：（：（1）抗癌譜廣）抗癌譜廣 SFE對對大大多多數(shù)數(shù)癌癌細細胞胞顯顯示示了了很很好好的的抑抑制制作作用用，包包括括肺肺癌癌、胰胰腺腺癌癌，肝肝癌癌、乳乳腺腺癌癌、宮宮頸頸癌癌和和惡惡性性黑黑色色素素瘤瘤等，極大地降低了研發(fā)失敗的風險。等，極大地降低了研發(fā)失敗的風險。肺腺癌肺腺癌肺鱗癌肺鱗癌五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀萊菔素的萊菔素的有效性有效性：（：（1）抗癌譜廣）抗癌譜廣胰腺癌乳腺癌肝癌宮頸癌五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀萊菔素的萊菔素的有效性有效性：（：（2）效果顯著）效果顯著SFE對大多數(shù)癌細胞的抑制作用除了略微弱于毒性極對大多數(shù)癌細胞的抑制作用除了略微弱于毒性極其明顯的順鉑外，顯著優(yōu)于目前臨床最常用的幾種一其明顯的順鉑外，顯著優(yōu)于目前臨床最常用的幾種一線化療或者靶向藥物，包括厄洛替尼、吉西他濱和紫線化療或者靶向藥物，包括厄洛替尼、吉西他濱和紫杉醇。杉醇。細胞系SFE厄洛替尼吉西他濱紫杉醇5-FUA54946.830.36.928.8-H46034.233.14.317.3-MCF-741.9NA40.189.615.8 10M SFE和對照化療藥物的抑癌率（和對照化療藥物的抑癌率（%）萊菔素的萊菔素的安全性安全性：來源于藥食同源的蘿卜籽（萊菔子），中藥入藥歷史悠久；在多種日常食物中具有一定的含量，例如西蘭花、紫甘藍和蘿卜等；在裸鼠連續(xù)7天灌胃100mg/kg.d；在裸鼠連續(xù)7天灌胃200mg/kg.d；在裸鼠連續(xù)10天灌胃300mg/kg.d；在裸鼠連續(xù)20天灌胃360mg/kg.d；均未發(fā)現(xiàn)任何毒性；在最佳藥效劑量下，其安全性顯著優(yōu)于順鉑、5-FU、紫杉醇和阿霉素；也優(yōu)于厄洛替尼。五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀萊菔素的萊菔素的作用機制研究：作用機制研究：萊萊菔菔素素具具有有多多重重的的抗抗癌癌機機制制，包包括括誘誘導導凋凋亡亡、細細胞胞周周期期阻阻滯滯、部部分分激激酶酶信信號號通通道道抑抑制制等等不不同同的的機機制制，能能夠夠克克服服常常見見的的單單靶靶點點或或者者單單一一作作用用機機制制藥藥物物容容易易耐耐藥藥、活性有限的潛在缺陷。活性有限的潛在缺陷。五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀空白空白對對照照萊菔素萊菔素懸懸浮浮萊菔素萊菔素貼貼壁壁活活細細胞胞-左下左下86.75%52.47%87.52%細細胞碎片胞碎片-左上左上5.74%9.1%10.80%早期凋亡早期凋亡-右上右上3.74%32.35%0.60%晚期凋亡晚期凋亡-右下右下3.77%6.09%1.08%（總總）凋亡）凋亡-7.51%38.44%1.68%五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀萊菔素懸浮細胞萊菔素懸浮細胞萊菔素貼壁細胞萊菔素貼壁細胞 空白對照組空白對照組萊菔素引起肝癌萊菔素引起肝癌HepG2細細胞凋亡胞凋亡早期凋亡早期凋亡晚期凋亡晚期凋亡細胞碎片細胞碎片活細胞活細胞萊菔素引起肝癌萊菔素引起肝癌HepG2細胞細胞G2/M期阻滯期阻滯SFE-漂浮細胞漂浮細胞SFE-貼壁細胞貼壁細胞空白對照空白對照G1期期S期期G2期期五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀萊菔素通過上調(diào)萊菔素通過上調(diào)PTEN蛋白的水平，顯著抑制蛋白的水平，顯著抑制AKT蛋蛋白的磷酸化，從而促進細胞發(fā)生凋亡白的磷酸化，從而促進細胞發(fā)生凋亡C 12h 24hSFEp-AKT p-AKT表達下調(diào)AKT AKT表達水平不變PTEN PTEN表達上調(diào)Actin actin為內(nèi)參蛋白AKT激酶三大作用激酶三大作用v抑制凋亡抑制凋亡v刺激刺激細細胞生胞生長長v刺激刺激細細胞增殖胞增殖五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀萊菔素的萊菔素的體內(nèi)活性研究體內(nèi)活性研究：SFE對對A549細胞移植瘤抑癌試驗細胞移植瘤抑癌試驗?zāi)[瘤大?。⒎胶撩祝r間（天）萊菔素的萊菔素的體內(nèi)活性研究體內(nèi)活性研究：五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀1234350370390410430450470490510530CONTROLSFE時間（天）腫瘤大?。⒎胶撩祝┤R菔素萊菔素對對MB-453細細胞移植瘤抑癌胞移植瘤抑癌試驗試驗，萊菔素萊菔素對對MB-453的的GI超超過過80%。萊菔素的萊菔素的體內(nèi)活性研究體內(nèi)活性研究：萊菔素體內(nèi)抗肺癌活性研究，萊菔素能夠顯著抑制肺萊菔素體內(nèi)抗肺癌活性研究，萊菔素能夠顯著抑制肺癌的增殖。癌的增殖。萊菔素的萊菔素的藥代情況藥代情況已已經(jīng)經(jīng)開開展展的的PK研研究究表表明明，SFE的的口口服服生生物物利利用用度度極極佳佳，超超過過80%，其其以以后后可可供供選選擇擇的的給給藥藥途途徑徑較較多多，既既可可以以選選擇擇口口服服制制劑劑，并并可可以以同同時時針針對對特特定定患患者者開開發(fā)發(fā)注注射射劑劑，全全方方位位覆覆蓋蓋各各類類患患者者，也也加加快快了了制制劑劑的的研研發(fā)發(fā)上上市市進進程程，進進一步降低開發(fā)風險。一步降低開發(fā)風險。五、萊菔素研究現(xiàn)狀五、萊菔素研究現(xiàn)狀六、重點及創(chuàng)造性思維六、重點及創(chuàng)造性思維重點掌握重點掌握新藥研發(fā)具體分為哪幾個階段新藥研發(fā)具體分為哪幾個階段新藥研發(fā)的特點新藥研發(fā)的特點新藥設(shè)計中需要考慮的因素新藥設(shè)計中需要考慮的因素創(chuàng)造性思維創(chuàng)造性思維若將萊菔素制成新藥，還需完善哪些方面的工作？若將萊菔素制成新藥，還需完善哪些方面的工作？